Акушерские аспекты антифосфолипидного синдрома.
Много попыток было посвящено пониманию патофизиологии акушерских осложнений АФС. Невынашивание плода – достаточно частое осложнение в общей популяции. Однако, сложной задачей для врачей и исследователей оказались пациентки с осложнениями беременности и диагнозом АФС (существовашем ранее или вновь диагностированном).
Как указывалось выше, существуют специфические критерии АФС при беременности, включающие потерю плода, преэклампсию, эклампсию и т.д. Потеря плода является наиболее ранним клиничесмким проявлением АФС и, хотя патогенез невынашивания, обусловленного АФС, недостаточно ясен, однако очевидным является нарушение плацентации. Более ранние работы демонстрировали наличие тромбозов, инфарктов и некрозов в плацентах прервавшихся беременностей и участие тромбофилии в патогенезе акушерских осложнений рассматривалось только с точки зрения процессов микротромбирования сосудов плацентарного ложа и, соответственно, нарушение маточно-плацентарного кровотока за счеттолько этой составляющей [36, 116].
Рис 16. Клинические проявления АФС в различные сроки беременности.
В последние годы стали рассматриваться и изучаться нетромботические эффекты тромбофилии еще на этапе имплантации плодного яйца и в раннюю эмбрионическую фазу. Выработанное всеобщими усилиями мнение сводится к плацентарной дисфункции вследствие аномалий в маточно-плацентарной циркуляции (рис.16). Во многом успех беременности зависит от адекватной имплантации, трансформации спиральных артерий (в результате инвазии трофобласта) и плацентации с установлением полноценного кровотока в системе мать-плацента-плод [116, 202].
И ранние самопроизвольные прерывания беременности и потери на поздних сроках являются своего рода “визитной карточкой” АФС. В зависимости от срока прерывание беременности принято разделять на преэмбриональные, эмбриональные и потери плода (более 10 недель беременности).
То есть, потеря плода может наступать в любые сроки беременности, но более значимым в качестве диагностического критерия для постановки диагноза АФС является прерывание беременности после 10недель, когда практически нивелируется влияние возможных исходных нарушений в генетической программе развития, а также гормональных нарушений в репродуктивной системе женщины, и патогенетическая роль АФА становится очевидной [54].
При обследовании женщин с синдромом потери плода в анамнезе циркуляция волчаночного антикоагулянта была выявлена у 36 (25,3,%) пациенток. У 24 (16,4%) женщин обнаружились повышенные антитела IgG/IgM к кардиолипину, при чем у 8 из этих пациенток был положительный ВА. У 46 (31,5%) пациенток – выявлен средний и высокий титр антифосфолипидных антител. При чем у 20 женщин с АФА была обнаружена циркуляция ВА. Кроме того, при дальнейшем исследовании у 8 (5,5%) пациенток с ВА были обнаружены антитела к β2-гликопротеину I IgG/IgM. Обращает на себя внимание высокий титр антител к аннексину V IgG/IgM - 32 (14%). Антитела к протромбину IgG/IgM были выявлены у 2 пациенток (9,5%) (рис.17).
17.
Рис
Частота ВА, АФА, антител к b2-GPI, аннексину V и протромбину у женщин с синдромом потери плода в анамнезе.
Обращает на себя внимание тот факт, что наихудший прогноз (то есть больше 3 прерываний беременности в анамнезе на сроках 10 недель и более) был характерен для тех пациентов, у которых наблюдалось сочетание
циркуляции ВА с антифосфолипидными/антикардиолипиновыми антителами и антителами к b2GP-I и аннексину V. Оказалось, что в анамнезе пациентов, у которых наблюдалась микст-циркуляция одновременно и антител к кардиолипину и подгруппе фосфолипидов, антител к b2GP-I и аннексину V (12,1) было более 3 прерываний беременности на сроках 10 недель и более, неразвивающаяся беременность до 12 недель чаще в 2 раза и антенатальная гибель плода наблюдалась почти в 3 раза чаще, чем среди женщин с изолированным повышением одного вида АФА (рис.18).
Самопроизв. выкидыш на ранних сроках (3 и более)
Неразвивающаяся беременность до 12 недель
Антенатальная гибель плода
ВА+аКЛ+ат к b2GP-I+ат к ANX-V
ВА+аКЛ+ат к b2GP-I ВА+ат к b2GP-I ВА+аКЛ
0 10 20 30 40 50 60 70
Рис 18. Взаимосвязь потерь плода и различных групп антифосфолипидных антител.
Несмотря на признание роли материнской тромбофилии, одним из неизученных вопросов является роль фетальной тромбофилии в развитии синдрома потери плода. Другим из немаловажных из неизученных вопросов является вопрос перехода антифосфолипидных антител от матери к плоду. Опосредованное влияние через маточно-плацентарный кровоток не вызывает сомнений. Но какова роль АФС и генетической тромбофилии в случаях нарушения плодового кровотока при СЗРП неизвестна. Не всегда акушерские
проблемы обусловлены только материнской тромбофилией. Тромбофилия, унаследованная от отца, в сочетании с материнскими факторами может предопределять “тромбофилический статус плода”. То есть, в тех случаях, когда плод сам по себе является носителем генетической тромбофилии и, следовательно, повышенного риска тромбозов, беременность протекает с высоким риском развития плацентарных инфарктов, приводя к ВЗРП или антенатальной гибели плода, по сравнению с новорожденными, родившихся от неосложненных беременностей [103, 128, 203]. Материнская тромбофилия может быть ответственной за развитие венозных тромбоэмболический осложнений, преэклампсии/эклампсии, HELLP-синдрома, в то время как плодовая тромбофилия плода может объяснить ВЗРП или мертворождений, которые порой наблюдаются у нетромбофилических беременных. И материнская, и плодовая тромбофилия усугубляют друг друга, приводя к более тяжелой клинической картине. Эти гипотезы представляют огромный интерес, и требуют дальнейшего изучения с целью профилактики повторных потерь беременности и решения вопроса о тактике ведения беременности и назначении НМГ и аспирина в случаях наличия материнской/отцовской/плодовой тромбофилии [187].
К сожалению, попытки изучения роли фетальной тромбофилии представляются очень сложными и на сегодняшний день весьма дорогим процессом ввиду исключительности исследования на некропсийном материале.Антифосфолипидные антитела, как указывалось выше, оказывают многогранное влияние на систему гемостаза, повреждая все его защитные звенья: эндотелиальный барьер, функцию естественных антикоагулянтов, эндогенный фибринолиз, активируя тромбоцитарное звено гемостаза и ассоциируются со множеством акушерских осложнением и бесплодием [69]. И при проведении нашей работы возник еще один немаловажный вопрос. Какова частота циркуляции АФА у женщин с неудачами ЭКО и связаны ли АФА с
худшим репродуктивным исходом? Основными факторами, которые влияют на исход ЭКО и ИКСИ являются возраст, количество полученных ооцитов, качество эмбрионов, количество подсаженных эмбрионов, успешная подсадка и качество рецепторного аппарата эндометрия. Поэтому, в данное время наибольший акцент сделан на экспериментальные методы, направленные на улучшение качества ооцитов и эмбрионов с подбором оптимального количества эмбрионов для подсадки, успешный перенос с адекватной имплантацией и благополучное завершение беременности с рождением живого доношенного плода [138, 190]. В качестве одной из немаловажных причин бесплодия у женщин рассматривается неадекватная перфузия матки. Нарушение маточного кровообращения может снижать рецептивность эндометрия, приводя к неудачам имплантации эмбриона [52]. Низкие дозы аспирина могут увеличивать кровоток в маточных и яичниковых сосудах и, как следствие, тканевую перфузию органов путем снижения агрегации тромбоцитов и подавления вазоконстрикции. Возможно, этот эффект, благодаря повышению эндометриальной рецептивности и успешной имплантации бластоцисты, мог бы улучшить исходы ЭКО и ИКСИ [28, 139]. Тем не менее, пока нет убедительных данных в поддержку эффективности низких доз аспирина у женщин, состоящих в протоколе ЭКО. С целью максимально увеличить количество хороших эмбрионов для переноса и криоконсервации, женщины в процессе протокола ЭКО или ИКСИ подвергаются воздействию высоких доз экзогенных гонадотропинов, агонистов или антагонистов Гн-Рг, что вызывает выброс сверхфизиологических уровней эстрадиола, ассоциированный с прокоагулянтными изменениями в системе гемостаза и сопровождается повышенным тромботическим риском.
Изменения в процессах коагуляции и фибринолиза, наблюдаемые во время стимуляции овуляции подобны тем, которые наблюдаются во время беременности с характерным резким повышением уровня эстрадиола. В течение 2-х недель его концентрацияповышается более чем в 100 раз. Уровень эстрадиола коррелирует с уровнем фибриногена, Д-димера и активированного протеина С (АРС-резистентность). Стимуляция овуляции сопровождается повышением некоторых циркулирующих коагуляционных факторов: фактора V, фибриногена, фактора фон Виллебранда, маркёров тромбофилии, фрагментов протромбина 1+2 и Д-димера, повреждением функции эндогенных антикоагулянтов; снижением уровней естественных антикоагулянтов - антитромбина III и протеина S [129]. Фактически параллельно индуцируется процесс хронического внутрисосудистого свертывания крови [12, 197]. Присутствие рецепторов для половых гормонов на сосудистых перицитах свидетельствует, что половые стероиды могут прямо действовать на сосудистую стенку. Половые гормоны вызывают дилатацию периферических вен и снижение скорости кровотока, что согласно триаде Вирхова - один из факторов, способствующих тромбозу. Недавно было показано, что и периферические артериолы также могут расширяться в процессе стимуляции яичников. Однако, только сниженный кровоток – редко является единственной причиной активации внутрисосудистого свертывания крови, тем не менее, если тромботический процесс стимулирован, то он усиливается в условиях замедления кровотока или стаза. У женщин с избыточной ответной реакцией на экзогенно вводимые гонадотропины может развиться синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), который ассоциируется с более глубокими изменениями в системе гемостаза и выраженной гемоконцентрцией [130, 198]. Четкая взаимосвязь между высоким уровнем Д-димера и неудачами ЭКО, несмотря на хороший яичниковый резерв (традиционно прогностически благоприятный фактор), позволяет предположить, что гемостазиологические механизмы играют важную роль в процессах имплантации. У женщин с гиперстимуляцией яичников и наступлением беременности, гиперкоагуляция наблюдается еще в течение 3 недель после начала СГЯ, а уровень протеина S остается низким.
Несмотря наявную взаимосвязь повышенного содержания эндогенных эстрогенов с протромботическим статусом, тромбоэмболические осложнения редко развиваются до введения человеческого хорионического гонадотропина (ХГЧ) с целью финального созревания ооцита.
Эта взаимосвязь поставила под вопрос патологическую роль повышенного содержания эндогенных эстрогенов на систему гемостаза, т.е. основной риск тромбозов ассоциирован с ХГЧ. У женщин при стимуляции овуляции, которая происходит в случае ВРТ, наблюдается активация коагуляционного каскада наряду в повреждением системы фибринолиза и эти изменения еще более выражены в случае развития синдрома гиперстимуляции яичников [4, 13]. Нормализация параметров гемостаза у таких пациенток происходит с задержкой в несколько недель и сохраняется в период имплантации эмбриона. Но, несмотря на такие колоссальные повреждения в системе гемостаза тромбоэмболические осложнения, ассоциированные непосредственно со стимуляцией яичников достаточно редки и составляют по данным разных авторов от 0,08 до 0,11%. Это отражает “мультихитовую” природу венозных тромбоэмболических состояний, когда необходимо сосуществование нескольких факторов риска одновременно, чтобы произошел эпизод тромбоза. То есть, как и в случае применения оральных контрацептивов и препаратов заместительной гормональной терапии, в результате воздействия экзогенных эстрогенов формируется состояние гиперкоагуляции. Однако для реализации гиперкоагуляции в форме тромбозов и/или тромбоэмболий, как правило, необходимо наличие других факторов. В первую очередь, к таким факторам следует отнести предсуществующую генетическую и/или приобретенную предрасположенность к тромбозам (скрытые тромбофилические состояния), а также наличие таких факторов риска как курение, ожирение, сахарный диабет, атеросклероз и пр [11, 16]. По данным литературы, важным фактором, влияющим на результаты ЭКО, является АФС, диагностированный у каждой
третьей пациентки с ЭКО (экстракорпоральным оплодотворением), не завершившимся развитием беременности. Антифосфолипидные антитела (АФА) задерживают дифференцировку цитотрофобласта в синцитиотрофобласт, и их присутствие в сыворотке крови женщин связано с неблагоприятным исходом беременности [52]. Молекулы фосфолипидов выполняют адгезивную функцию при формировании синцитиотрофобласта. Иммуногенное состояние возникает при экспозиции поверхностных фосфолипидов (особенно фосфатидилсерина и фосфатидилэтаноламина в форме гексагональной фазы II). Антитела к этим фосфолипидам вмешиваются в процесс образования синцитиотрофобласта из цитотрофобласта, что и ведет к задержке синцитиолизации цитотрофобласта [164]. АФА повышают экспрессию ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1) и тканевого фактора (TF), что усиливает протромботические механизмы и снижает активность фибринолиза, что также ведёт к дефектам имплантации и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта. При АФА имеет место циркуляция в крови антител, иммуноглобулинов класса М, G, А к фосфолипидным детерминантам клеточных мембран. Эти антитела самостоятельно или при образовании комплексов с другими белками плазмы (так называемыми кофакторами – β2-гликопротеин 1 (β2-GP1), аннексин V, протромбин и др.) способны повреждать мембраны эндотелия, нарушая баланс в звене естественных антикоагулянтов и ингибиторов свертывания, и провоцировать тромбофилическую ситуацию. Всё вышеизложенное и определило цель нашего исследования, посвященное изучению взаимосвязи неудач ЭКО с циркуляцией АФА. При обследовании 267 женщин, находившихся в программе ЭКО, из которых 178 женщин были с неудачами ЭКО (одна и более неудачных попыток ЭКО, число попыток составило от 1 до 9) (I группа) и 89 женщин с наступившей после программы ЭКО беременностью (II группа).
Повышенный уровень АФА в группе женщин с неудачами ЭКО в
анамнезе был диагностирован у 42,1% пациенток. При этом циркуляция антител к кардиолипину была выявлена лишь у 8,9% женщин с неудачами ЭКО и у 1 женщины в группе с наступившей после ЭКО беременностью. Из 75 женщин с АФА и неудачами ЭКО у 59 антитела к кардиолипину отсутствовали, но при этом у этих женщин были выявлены антитела к другим фосфолипидам и их кофакторам (рис.19). То есть, определение антител к кардиолипину не всегда можно считать информативным.
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
АФА Ат к КЛ ВА Ат к anx-V Ат к b2-GPI Ат к Pt
I группа женщин с неудачами ЭКО
II группа женщин с наступившей после ЭКО беременностью
Р
ис 19. Содер жание АФА у
женщи н с
неудача ми ЭКО.
Если
проводить определение только антикардиолипиновых антител, то можно пропустить почти 90% АФА-позитивных женщин с неудачами ЭКО. Обращает на себя внимание высокий процент антител к β2-GPI - 31,4% (56/178 женщин) и к аннексину V – 24,7% (44/178). В то же время в группе женщин с наступившей после ЭКО беременностью также были выявлены антитела к фосфолипидам (19,1%), к кардиолипину (4,5%), циркуляция ВА (4,5%), антител к β2-GPI - почти 15,0% и к аннексину V – 10,1%. При этом наблюдались более низкие титры АФА по сравнению с I группой. В то же время в группе женщин с наступившей после ЭКО беременностью также были выявлены антитела к фосфолипидам (19,1%), к кардиолипину (4,5%), циркуляция ВА (4,5%), антител к β2-GPI - почти 15,0% и к аннексину V – 10,1%. При этом наблюдались более
низкие титры АФА по сравнению с I группой.
Результаты нашего свидетельствуют о патогенетической роли циркуляции АФА в патогенезе неудач ЭКО. Женщины с циркуляцией АФА демонстрируют большую частоту неудач ЭКО (42,1%) и худший репродуктивный исход по сравнению с женщинами без циркуляции АФА. В то же время целенаправленная противотромботическая профилактика способствовала повышению эффективности повторных ЭКО.
Однако, при проведении ВРТ остаётся множество вопросов. Является ли наличие АФС и циркуляция АФА во всех случаях противопоказанием к проведению протокола ЭКО? Как проводить профилактику тромбозов у пациентов с высоким риска развития тромбоэмболических осложнений? Когда следует начинать терапию и как долго? Должны ли быть женщины, планирующие наступление беременности с помощью ВРТ, рутинно обследованы на наличие тромбофилии?
Учитывая высокий процент циркуляции АФА при неудачах ЭКО, мы считаем, что высокие титры АФА являются временным противопоказанием к проведению ЭКО. Крайне важно индивидуально оценить ситуацию. Не следует начинать гормональный протокол при заведомо известном высоком титре антифосфолипидных антител или, особенно, сочетании циркуляции ВА, антител к b2-GPI, аннексину V, протромбину (при двух и более сочетаниях). Пациенты с циркуляцией АФА в анамнезе обязаны получать антикоагулянтную терапию с первых дней гормонального протокола. Препаратом первого выбора является НМГ. Перед проведением ЭКО мы рекомендуем провести обследование системы гемостаза. Обследование на наличие АФА и генетической тромбофилии должно показано всем пациентов с акушерскими осложнениями (неудачи ЭКО, синдром потери плода, ПОНРП, тяжелая преэклампсия и др), отягощенным личным и семейным тромботическим анамнезом, бесплодием. У пациентов с высоким риском тромбозов антикоагулянтная терапия должна проводиться до
начала гормональной стимуляции под строгим контролем маркеров системы гемостаза и коррекцией дозы в зависимости от анти-Ха активности, Д-димера, уровня АТ III, фибриногена и др. тромбофилических параметров. У женщин с СГЯ в анамнезе целесообразно проводить скрининг на наличие генетических форм тромбофилии и АФС, а также профилактическое применение НМГ.
Только индивидуализация с возможной идентификацией причин неудач ЭКО и избирательной терапей может приводить к значительному улучшению исходов программы ЭКО и давать пациентам надежду на благополучное наступление и завершение беременности.
Кроме синдрома потери плода и неудач ЭКО, при ведении беременных с АФС можно столкнуться и с другими акушерскими проблемами, а именно преждевременными родами и недоношенностью, ВЗРП, а также гипертензивными нарушениями в виде преэклампсии. Основным условием нормального прогрессирования беременности является полноценное формирование, развитие и рост плаценты, при которых адекватный маточно- плацентарный кровоток позволяет обеспечить всеми необходимыми веществами растущий эмбрион. Плацентарная дисфункция – центральный механизм развития преэклампсии [175].
Преэклампсия – синдром, который почти более полувека имеет фенотипическое определение, принятое на основании того или иного консенсуса, а не на основе понимания патогенеза. Традиционно, понятие преэклампсии включает наличие нескольких клинических и лабораторных проявлений. Выбор артериального давления и протеинурии является чисто историческим и не отражает патофизиологии происходящих процессов. Разделение АД>140/90 мм.рт.ст. также носит условный характер [126]. Попытки связать патогенез ПЭ только c нарушением ремоделирования спиральных сосудов с уменьшенной доставкой питательных веществ и кислорода также сомнительны, хотя, безусловно, в патогенезе преэклампсии этот этап
нарушений имеет место. Но при СЗВРП без ПЭ также снижен «приток» питательных веществ к плоду. Клинические подвиды ПЭ с ранним и поздним началом, связанные со ЗВУР и не связанные с ЗВУР ставят вопрос: это различные по своей природе и происхождению заболевания или одно и то же заболевание с количественным отличием нарушений? На сегодняшний день большую популярность получила концепция, согласно которой преэклампсия с поздним началом является материнским заболеванием, а с ранним началом – плацентарным заболеванием. Уже не вызывает сомнений и существенная роль генетических нарушений в развитии ПЭ, однако не существует одного- единственного гена, ответственного за развитие этого осложнения беременности.
С давних времен известно, что «источником» ПЭ является плацента [10, 175]. Её наличие является необходимым и достаточным фактором для развития ПЭ. Стимулом к развитию данной концепции явилось наблюдение, известное с древнейших времен: после родов симптомы ПЭ безвозвратно исчезают. Так, клинические проявления ПЭ нарастают в III триместре беременности, когда плацента достигает максимальных размеров. Возможно, при увеличении размеров плаценты усиливается продукция различных плацентарных факторов.
На сегодняшний день, в развитии преэклампсии выделяют две стадии. Первая стадия - снижение плацентарной перфузия, вторая связана с материнской реакцией в ответ на это снижение и представляет собой активацию эндотелиальных клеток материнского организма в целом. В основе механизма, обеспечивающего постоянство маточно-плацентарного кровотока при прогрессировании беременности, лежит снижение пре-плацентарного сопротивления току крови. Это достигается в ходе процесса инвазии трофобласта в спиральные артерии, в результате чего происходит замещение мышечной и эластической оболочек фибриноидом и просвет спиральных артерий расширяется. Аналогичные процессы наблюдаются и в миометрии под
базальной оболочкой, но слой фибриноида там менее выражен. Описанные изменения являются неотъемлемым признаком нормальной беременности и получили название «фибриноидный некроз стенки». В результате этого сложного процесса оболочка спиральных артерий оказывается полностью лишенной гладкомышечных элементов и становится нечувствительной к действию различных эндогенных прессорных агентов и, как следствие, происходит увеличение кровотока к плоду. При преэклампсии данный сосудистый фенотип не реализуется и инвазия цитотрофобласта является более поверхностной, не затрагивающей миометрий спиральных артерий. Происходит неполноценная морфофункциональная перестройка спиральных артерий матки с сохранением способности к сокращениям в ответ на соответствующие адренергические нервные сигналы и повышением уровня вазоконстрикторов эндотелиального происхождения (эндотелин-1) [30]. Такие неполноценные децидуальные сосуды могут впоследствии подвергаться атерозу, тромбозу, усугубляя уже существующую гипоперфузию плаценты и приводя к состоянию гипоксии. Помимо эндотелина-1, существует еще множество различных субстанций, продуцируемых плацентой, вызывающих нарушение маточно- плацентарного кровотока, повышение давления, эндотелиальной активации всего материнского организма. Эти факторы включают оксидативный стресс, цитокины, такие как фактор некроза опухоли-α (ТNF-α), интерлейкин 6 (Il-6), инсулиноподобные факторы роста, оксид азота (NO), гепарин-связывающий эндотелиальный фактор роста-подобный фактор роста, арахидоновая кислота и ее метаболиты, антитела к рецепторам ангиотензина II первого типа (АТ1-АА) и ангиогенные факторы [77, 82].
В последние годы преэклампсия рассматривается с позиций дисбаланса между проангиогенными (сосудистый фактор роста, VEGF) и антиангиогенными факторами роста, такими как растворимая Fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1) и растворимый эндоглин (sEng). Sflt-1 – эндогенный
ингибитор и VEGF, и плацентарного фактора роста (PGF), регулирует ангиогенез плаценты путем предотвращения взаимосвязей между циркулирующими VEGF и PGF с их проангиогенными рецепторами [188]. Уровень Sflt-1повышен в крови у женщин с преэклампсией по сравнению с нормально протекающими беременностями. Маточно-плацентарная ишемия вызывает повышение плазменного и плацентарного уровня Sflt-1 и снижение VEGF и PIGF. Эндоглин представляет собой компонент комплекса рецепторов трансформирующего фактора роста бета (ТФР-бета) и гипоксией- индуцируемый протеин [162]. Эндоглин активно экспрессируется на эндотелиальных клетках сосудов, хондроцитах и синтиотрофобластах плаценты. Эндоглин также обнаружен на моноцитах, эритроидных предшественниках и субпопуляции гемопоэтических стволовых клеток. Хотя функции эндоглина остаются мало изученными, показано повышение уровней растворимой формы эндоглина у больных с атеросклерозом и определенными злокачественными новообразованиями: раком груди, прямой кишки и миелоидным лейкозом. Растворимый sEng действует как анти-ангиогенный фактор путем ингибирования связи ТФР-бета с его рецепторами [64].
Рис 20. Современная концепция патогенеза преэклампсии (Eleftheria Lefkou and Beverly Hunt, 2010).
Эндотелиальная дисфункция, наблюдаемая при развитии преэклампсии, является частью системного провоспалительного ответа и плацентарная гипоперфузия не всегда является единственным первичным триггером (рис.20). Сама по себе беременность в норме вызывает воспалительный ответ [13]. Доказательством этому служат изменения в гранулоцитах и моноцитах, приводящие к увеличению внутриклеточной продукции реактивных форм кислорода, высвобождению L-селектина, который также активирует гранулоциты. Для преэклампсии также характерна активация тромбоцитов, нейтрофилов, моноцитов, а также высвобождение микрочастиц по сравнению с нормальной беременностью. Возможно, эти воспалительные изменения –
своего рода ответ на присутствие в крови плодовых (или отцовских) антигенов. Если так, то нарушения нормального иммуномодулирующего процесса, наблюдаемые в маточно-плацентарном кровотоке, могут служить триггером развития преэклампсии [117].
Внутриутробная задержка роста плода (ВЗРП) также является визитной карточкой АФС беременных с преэклампсией. Почти у 30% беременных наблюдалась ВЗРП [113]. Преэклампсия и ВЗРП представляют собой различные клинические проявления нарушения одного процесса – аномального функционирования плаценты [18, 20]. У женщин без диагностированного ранее АФС наличие ВЗРП в сочетании с ПЭ повышает вероятность выявления АФА у этих пациентов. Несколько исследований было посвящено именно этому аспекту ВЗРП и АФА [123]. Почти в 25% случаев у женщин с ВЗРП тесты на АФА были положительными, а АФА циркуляция ассоциировалась с ВЗРП у беременных с ПЭ.
Изменения в плаценте, характерные для ВЗРП, аналогичны тем, что происходят при ранней преэклампсии, но не идентичны (рис.21). Для ВЗРП характерны и плацентарное воспаление, и апоптоз. При преэклампсии эти изменения также имеют место, но они выражены в более тяжелой форме и сопровождаются некрозом, который не характерен для ВЗРП. Оксидативный стресс, сопровождаемый увеличением реактивных форм кислорода (ROS) и снижением антиоксидантов, распространаяется по периферии плаценты, где материнский кровоток снижен по сравнению с центральной частью плаценты и в норме, и в патологических условиях.
Однако, степень оксидативного стресса выше при ВЗРП, а в условиях преэклампсии выражена еще больше. Гипоксия и ответная реакция на гипоксию при ВЗРП менее выражена, чем при преэклампсии. В ответ на апоптоз, повышение давления и некроз, фрагменты синцитиотрофобласта высвобождаются в материнский кровоток, при этом некротические
микрочастицы попадают в общий кровоток при преэклампсии в большем количестве.
Рис 21. Схематическое изображение нарушенной плацентации при ВЗРП и преэклампсии.
Установлено, что несомненным фактором риска ПЭ является характер питания. Так, в эндемичных областях, в которых обнаруживается дефицит тех или иных микроэлементов и витаминов, отмечается большая частота гестозов. Важную роль в развитии ПЭ играет кальций. При пониженном содержании ионов кальция в сыворотке наблюдается снижение продукции NO - эндотелиального релаксирующего фактора, обеспечивающего вазодилатацию и обладающего антиагрегантными и противовоспалительными свойствами. Нарушение синтеза NO может стать причиной развития патологических
процессов, характерных для ПЭ [123].
Таким образом, причин, которые могут вести к нарушению про- и антиангиогенного баланса может быть множество: помимо гипоксии и оксидативного стресса, которые непосредственно могут вызывать дисфункцию эндотелия, большое значение имеют коагуляционные факторы, которые, как через тромбообразование и, следовательно, через гипоксию, так и через не связанные с внутрисосудистым тромбообразованием механизмы, могут влиять на про- и антиангиогенный баланс, провоспалительный статус и дисфункцию эндотелия. С этой точки зрения, тяжёлые формы гестоза рассматриваются как проявления тромботической микроангиопатии. Ключевая роль в развитии тромботической микроангиопатии принадлежит формированию эндотелиальной дисфункции [134]. При этом происходит нарушение физиологической тромборезистентности эндотелия, активация адгезии лейкоцитов и системы комплемента, нарушение регуляции метаболизма фактора фон Виллебранда (vWF), изменение скорости кровотока в микрососудистом русле. В развитии вазоконстрикции и активации агрегации тромбоцитов важную роль играет нарушение продукции простациклина, процессов фибринолиза и увеличение экспрессии vWF. Прогрессирующая активация процессов системного воспаления и коагуляции приводит к дальнейшему повреждению эндотелия, что замыкает порочный круг патологических процессов и, в конечном итоге, проявляется развитием тромбозов. Тромбирование маточно-плацентарных сосудов вплоть до полного блока микроциркуляции, когда возможны и ПОНРП, и АГП, а на более ранних этапах блокада микроциркуляции при ПЭ, может носить поистине катастрофический характер и сопровождаться такими клиническими явлениями, как HELLP-синдром, эклампсия, острая почечная недостаточность вплоть до развития полиорганной недостаточности. HELLP-синдром это, как уже указывалось выше, это целая плеяда симптомов (гемолиз, повышенный
уровень ферментов печени, тромбоцитопения). Однако, у многих пациентов с преэклампсией также можно увидеть и тромбоцитопению, и повышение печеночных ферментов, и гемолиз, как отдельные проявления, так и различные их комбинации. Поэтому принято считать HELLP-синдром тяжелым вариантом преэклампсии [114]. Эклампсия характеризуется возникновением у пациенток с преэклампсией судорог, не обусловленных другими причинами. То есть, спектр нарушений при преэклампсии достаточно разнообразен и обусловлен аномальной плацентацией, сильным вазоспазмом с последующей гипертензией и нарушением тканевой перфузии (включая маточно-плацентарный кровоток). Данные изменения обратимы и проходят с завершением беременности.
С нашей точки зрения, особенностью преэклампсии как патологического состояния является развитие порочного круга изменений, которые, раз появившись, способствуют возникновению ряда новых патологических изменений, которые, в свою очередь, поддерживают и аггравируют предшествующие изменения. С этой точки зрения, если принять тромбофилию как постоянно персистирующий фактор у женщин с генетической тромбофилией или АФС, первые её эффекты представляются нам как дефекты имплантации плодного яйца, недостаточная глубина инвазии трофобласта; неполноценная плацентация и, как следствие, эндотелиопатия. Все эти процессы, в свою очередь, являются дальнейшей причиной снижения перфузии плаценты.
Первые упоминания о взаимосвязи АФА с преэклампсией были сделаны еще в начале 80-х годов, когда впервые было отмечено развитие ПЭ именно у беременных с АФС. Частота ПЭ у этих пациенток, основную массу которых составляли женщины с диагностированным СКВ и тромбозами в анамнезе, составляла от 20 до 50%, несмотря на проводимую терапию АФС. У половины этих женщин наблюдались тяжелые формы ПЭ и в большинстве случаев требовалось преждевременное родоразрешение.
После тех исследований 80-х годов было еще несколько попыток связать циркуляцию АФА с развитием преэклампсии. К сожалению, результаты исследований оказались весьма противоречивыми. К примеру, Dreyfus M. при обследовании 180 женщин с ПЭ и 360 здоровых женщин с доношенной беременностью обнаружил примерно одинаково повышенный уровень анктикардиолипиновых антител в обеих группах женщин, сделав при этом вывод об отсутствии взаимосвязи между АФА и развитием преэклампсии [114]. Взаимосвязь циркуляции антифосфолипидных антител в отсутствие клинических проявлений синдрома с развитием преэклампсии остается малоизученной и пока нет доказательств прямой ассоциации между ними [194].
В нашей работе мы обнаружили циркуляцию АФА у 20,8% женщин с легкой формой гестоза и у 31,5% женщин с тяжелой формой преэклампсии (рис). Среди женщин с тяжелой формой преэклампсии (19) у 6 был обнаружен различный спектр антифосфолипидных антител, том числе циркуляция волчаночного антикоагулянта была выявлена у 3 (15,7%) пациенток. У 4 (21%) женщин был повышен уровень АФА-скрин IgG/IgM, при чем у 3 из этих пациенток был положительный ВА. У всех 4 женщин циркуляция АФА сочеталась с повышенным уровнем антител к β2-гликопротеину I. Антитела к β2-гликопротеину I IgG/IgM были выявлены у 6 (31,6%) женщин. У 2 пациенток с повышенным титром антител к β2-GPI одновременно наблюдалась циркуляция ВА, и еще у 1-й – циркуляция антител к аннексину V. Антитела к аннексину V IgG/IgM были выявлены у 1 (5,2%) и антитела к протромбину IgG/IgM – также у 1 (5,2%) пациенток (рис.22).
35
30
25
20,8
20
15
31,5
21
15,7
286
21
31,6
I группа - женщины с гестозом легкой и
умеренной степени
II группа - женщины с
Р
ис 22. Содер жание АФА у
10
7,2
5
0
5,6
8 8
3,2
5,2
тяжелым гестозом
пацие
нток с преэкл ампси
АФА (всего) Ат к КЛ ВА Ат к anx-V Ат к b2-GPI Ат к Pt
ей.
Известно, что АФС ассоциируется с высокой частотой развития таких патологий беременности, как СЗРП, внутриутробная гибель плода, преждевременные роды, гестозы. Кроме того, рядом исследователей описаны случаи возникновения HELLP-синдрома у женщин с АФС, что лишний раз подтверждает роль патологии гемостаза как предрасполагающего фактора к возникновению HELLP-синдрома. Koenig и соавт. (2005) описали женщину с АФС, у которой беременность осложнилась развитием HELLP-синдрома, а после оперативного родоразрешения развилась клиническая картина КАФС с инфарктами печени, ЖКТ и костного мозга вследствие прогрессирующей микроангиопатии. Следует также учитывать, что HELLP-синдром может быть первым проявлением АФС. Более того, появились интересные данные о том, что антитела к ADAMTS-13 могут формироваться в условиях антифосфолипидного синдрома, что может являться важнейшим фактором развития тромботичеcких и акушерских осложнений. Важно понимать и принимать во внимание возможность развития катастрофической формы АФС у пациентов с тяжелой формой преэклампсии или первыми признаками HELLP- синдрома во время беременности или послеродового периода у женщин с циркуляцией антифосфолипидных антител.
В нашей работе отличительной особенностью является тот факт, что худшая клиническая картина наблюдалась у женщин с сочетанием различных
антифосфолипидных антител, особенно при сочетании ВА с циркуляцией антител к â2-гликопротеину I и аннексину V(12,1%). У таких женщин наблюдалось раннее начало преэклампсии (до 34 недель беременности), более высокие цифры протеинурии, повышение АД выше 150/110 мм рт.ст., чаще наблюдались нарушения маточно-плацентарного кровотока и развитие ВЗРП.
Предметом будущих исследований, на наш взгляд, является определение содержания ангиогенных факторов PIGF и VEGF у пациентов с циркуляцией АФА. Возможно, антифосфолипидные антитела являются причиной снижения этих факторов, что и наблюдается в условиях преэклампсии.
Важно понимать, что беременные АФС-пациентки имеют риск не только акушерских проблем, но и высокий риск инсультов, транзиторных ишемических атак, тромбозов и др. Следовательно, всем пациенткам с АФС до наступления беременности рекомендуется консультирование и планирование беременности. Если у беременных имеет место СКВ, они должны понимать, что СКВ может обостряться во время беременности. Анемия и тромбоцитопения должны быть минимизированы так как, они также могут явиться осложнениями АФС. Пациентка должны наблюдаться у акушера, который знаком с АФС, ревматолога и гематолога.
Венозные тромбозы – это наиболее распространенное проявление синдрома, в основном наблюдается тромбоз глубоких вен (ТГВ) вплоть до развития легочной эмболии [156]. Тромбозы других локализаций, включая подмышечных, центральных ретинальных, гломерулярных и надпочечниковых вен также встречаются при АФС. Кроме того, АФС представляет собой наиболее частую причину синдрома Бадда-Киари, связанного с тромбозом печеночных вен [66, 67]. В артериальном русле вовлечение интракраниальных артерий, манифестирующее как церебральный инфаркт и транзиторные ишемические атаки, являются характерными для АФС и являются наиболее опасными и важными факторами риска развития ишемических инсультов [6, 78,
114]. Другие проявления артериальной окклюзии включают ишемическую болезнь сердца, периферальную артериальную окклюзию, острый живот, ишемический колит вследствие мезентериальных тромбозов.
Легкая и умеренная преэклампсия
ВА+аКЛ+ат к b2GP-I+ат к ANX-V
ВА+аКЛ+ат к b2GP-I ВА+ат к b2GP-I ВА+аКЛ
Тяжелая преэклампсия
0 10 20 30 40 50 60
Рис 23. Сочетание различных групп антифосфолипидных антител.
40
35
30
25
20
15
10
5
0
АФА Ат к КЛ ВА Ат к anx-V Ат к b2-GPI Ат к Pt
Группа с венозными тромбозами
Группа с артериальными тромбозами
Р
ис 24. Циркул яция ВА, АФА у
пациен тов с венозн ыми и артери альным
и тромбозами.
Тромбозы при АФС могут вовлекать как венозные, так и артериальные сосуды с рецидивами в том же сосудистом русле [178, 189]. Однако, рецидивы
артериальных и венозных тромбозов могут ассоциироваться с различными факторами риска, приводя к различному прогнозу и терапеветическиму подходу [5, 7,103,128].
Развитие тромбозов у пациентов с АФС зависит от комбинации различных клинических и иммунологических факторов: 1) профиль АФА (подтип АФА, уровень, персистенция антител); 2) сосуществование предрасполагающих к тромбозу факторов риска; 3) взаимосвязь с другими аутоиммунными заболеваниями, в основном, системной красной волчанкой.
Среди различных типов АФА, волчаночный антикоагулянт (ВА) – единственный самый тромбогенный предиктор тромбозов у пациентов с АФС. Кроме того, сочетание у одного и того же пациента одновременно ВА, антикардиолипиновых антител и анти-b2-GP-I антител представляет собой также высочайший риск как артериальных, так и венозных тромбозов. Пациенты с вторичным АФС (к примеру, СКВ) персистенция в течение длительного времени изолированных антикардиолипиновых антител в средних или высоких титрах также повышает риск развития тромбозов [38, 92]. И, напротив, пациенты с транзиторным повышением уровня АФА в низких титрах без клинических проявлений АФС имеют риск развития тромбозов такой же, как и АФА-негативные пациенты.
Как видно из исследования, ВА сам по себе является самым мощным фактором риска развития как артериальных, так и венозных тромбозов и акушерских осложнений. Наличие только антикардиолипиновых или анти-2b- GPI антител представляет собой определенный риск тромбозов и осложнений беременности, но только в высоких титрах. Лишь ВА-зависимые антитела (будь то антикардиолипиновые, анти-b2-GPI или антипротромбиновые) ассоциируются с артериальными и венозными тромбозами [174]. Наличие циркуляции нескольких антител одновременно (так называемая “triple positivity”) строго ассоциируется с развитием тромбозов и акушерских проблем
по сравнению с присутствием лишь одного или двух видов антифосфолипидных антител (рис.25) [152, 153].
10
9
8
7 Нормальная
популяция 6
5 Single aPL
4
3 Triple aPl - Тромбоз
2 (впервые)
Triple aPl - АФС на оральных антикоагулянтах
Triple aPL - АФС без приема оральных антикоагулянтов
1
0
Тромбозы % пациенты/год
Рис 25. Частота тромбозов в общей популяции людей и при циркуляции АФА. (Galli M, 2012).
Видимо, присутствие одновременно трех видов антител (ВА, антикардиолипиновых антител и антител к b2-GPI - так называемая triple positivity) означает наличие антител, направленных именно против Gly40-Arg43 эпитопа на первом домене b2-GPI, который, как известно, и ответственен за ВА активность.
В нашем исследовании также более тяжелое течение и худший прогноз наблюдался при сочетании не только антикардиолипиновых, ВА и анти-b2-GPI антител, но и циркуляции при этом антител к протромбину и аннексину V.
Клиническая манифестация АФС в виде тромбозов чаще всего происходит при наличии предсуществующих у данного пациента других факторов риска. Абсолютное число венозных тромбозов во время беременности встречается не ранее, чем в конце II-начале III триместров. Возможно, фоном является физиологическая гиперкоагуляция, наблюдаемая при беременности. Беременность, длительная иммобилизация, хирургическое вмешательство,
генетическая тромбофилия чаще являются факторов риска развития венозных тромбозов [147].
Наличие таких традиционных сосудистых факторов риска как артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, курение, прием оральных контрацептивов, больше ответственно за развитие артериальных тромбозов у АФА-позитивных пациентов [51, 77].
Неизвестно, какие факторы предопределяют какая же часть артериального и/или венозного русла будет вовлеченной в тромбоз. Тем не менее, наличие АФА является серьёзным фактором риска тромбозов как обычной, так и необычной, менее распространенной локализации.
Еще по теме Акушерские аспекты антифосфолипидного синдрома.:
- Этиология и патогенез
- СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Тромбофилии и нарушения системы гемостаза во время беременности
- Глава 4. Обсуждение полученных результатов исследования
- ВВЕДЕНИЕ
- Акушерские аспекты антифосфолипидного синдрома.
- Лечение АФС
- СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- ВВЕДЕНИЕ