<<
>>

Акушерские аспекты антифосфолипидного синдрома.

Много попыток было посвящено пониманию патофизиологии акушерских осложнений АФС. Невынашивание плода – достаточно частое осложнение в общей популяции. Однако, сложной задачей для врачей и исследователей оказались пациентки с осложнениями беременности и диагнозом АФС (существовашем ранее или вновь диагностированном).

Как указывалось выше, существуют специфические критерии АФС при беременности, включающие потерю плода, преэклампсию, эклампсию и т.д. Потеря плода является наиболее ранним клиничесмким проявлением АФС и, хотя патогенез невынашивания, обусловленного АФС, недостаточно ясен, однако очевидным является нарушение плацентации. Более ранние работы демонстрировали наличие тромбозов, инфарктов и некрозов в плацентах прервавшихся беременностей и участие тромбофилии в патогенезе акушерских осложнений рассматривалось только с точки зрения процессов микротромбирования сосудов плацентарного ложа и, соответственно, нарушение маточно-плацентарного кровотока за счет

только этой составляющей [36, 116].

Рис 16. Клинические проявления АФС в различные сроки беременности.

В последние годы стали рассматриваться и изучаться нетромботические эффекты тромбофилии еще на этапе имплантации плодного яйца и в раннюю эмбрионическую фазу. Выработанное всеобщими усилиями мнение сводится к плацентарной дисфункции вследствие аномалий в маточно-плацентарной циркуляции (рис.16). Во многом успех беременности зависит от адекватной имплантации, трансформации спиральных артерий (в результате инвазии трофобласта) и плацентации с установлением полноценного кровотока в системе мать-плацента-плод [116, 202].

И ранние самопроизвольные прерывания беременности и потери на поздних сроках являются своего рода “визитной карточкой” АФС. В зависимости от срока прерывание беременности принято разделять на преэмбриональные, эмбриональные и потери плода (более 10 недель беременности).

То есть, потеря плода может наступать в любые сроки беременности, но более значимым в качестве диагностического критерия для постановки диагноза АФС является прерывание беременности после 10

недель, когда практически нивелируется влияние возможных исходных нарушений в генетической программе развития, а также гормональных нарушений в репродуктивной системе женщины, и патогенетическая роль АФА становится очевидной [54].

При обследовании женщин с синдромом потери плода в анамнезе циркуляция волчаночного антикоагулянта была выявлена у 36 (25,3,%) пациенток. У 24 (16,4%) женщин обнаружились повышенные антитела IgG/IgM к кардиолипину, при чем у 8 из этих пациенток был положительный ВА. У 46 (31,5%) пациенток – выявлен средний и высокий титр антифосфолипидных антител. При чем у 20 женщин с АФА была обнаружена циркуляция ВА. Кроме того, при дальнейшем исследовании у 8 (5,5%) пациенток с ВА были обнаружены антитела к β2-гликопротеину I IgG/IgM. Обращает на себя внимание высокий титр антител к аннексину V IgG/IgM - 32 (14%). Антитела к протромбину IgG/IgM были выявлены у 2 пациенток (9,5%) (рис.17).

17.

Рис

Частота ВА, АФА, антител к b2-GPI, аннексину V и протромбину у женщин с синдромом потери плода в анамнезе.

Обращает на себя внимание тот факт, что наихудший прогноз (то есть больше 3 прерываний беременности в анамнезе на сроках 10 недель и более) был характерен для тех пациентов, у которых наблюдалось сочетание

циркуляции ВА с антифосфолипидными/антикардиолипиновыми антителами и антителами к b2GP-I и аннексину V. Оказалось, что в анамнезе пациентов, у которых наблюдалась микст-циркуляция одновременно и антител к кардиолипину и подгруппе фосфолипидов, антител к b2GP-I и аннексину V (12,1) было более 3 прерываний беременности на сроках 10 недель и более, неразвивающаяся беременность до 12 недель чаще в 2 раза и антенатальная гибель плода наблюдалась почти в 3 раза чаще, чем среди женщин с изолированным повышением одного вида АФА (рис.18).

Самопроизв. выкидыш на ранних сроках (3 и более)

Неразвивающаяся беременность до 12 недель

Антенатальная гибель плода

ВА+аКЛ+ат к b2GP-I+ат к ANX-V

ВА+аКЛ+ат к b2GP-I ВА+ат к b2GP-I ВА+аКЛ

0 10 20 30 40 50 60 70

Рис 18. Взаимосвязь потерь плода и различных групп антифосфолипидных антител.

Несмотря на признание роли материнской тромбофилии, одним из неизученных вопросов является роль фетальной тромбофилии в развитии синдрома потери плода. Другим из немаловажных из неизученных вопросов является вопрос перехода антифосфолипидных антител от матери к плоду. Опосредованное влияние через маточно-плацентарный кровоток не вызывает сомнений. Но какова роль АФС и генетической тромбофилии в случаях нарушения плодового кровотока при СЗРП неизвестна. Не всегда акушерские

проблемы обусловлены только материнской тромбофилией. Тромбофилия, унаследованная от отца, в сочетании с материнскими факторами может предопределять “тромбофилический статус плода”. То есть, в тех случаях, когда плод сам по себе является носителем генетической тромбофилии и, следовательно, повышенного риска тромбозов, беременность протекает с высоким риском развития плацентарных инфарктов, приводя к ВЗРП или антенатальной гибели плода, по сравнению с новорожденными, родившихся от неосложненных беременностей [103, 128, 203]. Материнская тромбофилия может быть ответственной за развитие венозных тромбоэмболический осложнений, преэклампсии/эклампсии, HELLP-синдрома, в то время как плодовая тромбофилия плода может объяснить ВЗРП или мертворождений, которые порой наблюдаются у нетромбофилических беременных. И материнская, и плодовая тромбофилия усугубляют друг друга, приводя к более тяжелой клинической картине. Эти гипотезы представляют огромный интерес, и требуют дальнейшего изучения с целью профилактики повторных потерь беременности и решения вопроса о тактике ведения беременности и назначении НМГ и аспирина в случаях наличия материнской/отцовской/плодовой тромбофилии [187].

К сожалению, попытки изучения роли фетальной тромбофилии представляются очень сложными и на сегодняшний день весьма дорогим процессом ввиду исключительности исследования на некропсийном материале.

Антифосфолипидные антитела, как указывалось выше, оказывают многогранное влияние на систему гемостаза, повреждая все его защитные звенья: эндотелиальный барьер, функцию естественных антикоагулянтов, эндогенный фибринолиз, активируя тромбоцитарное звено гемостаза и ассоциируются со множеством акушерских осложнением и бесплодием [69]. И при проведении нашей работы возник еще один немаловажный вопрос. Какова частота циркуляции АФА у женщин с неудачами ЭКО и связаны ли АФА с

худшим репродуктивным исходом? Основными факторами, которые влияют на исход ЭКО и ИКСИ являются возраст, количество полученных ооцитов, качество эмбрионов, количество подсаженных эмбрионов, успешная подсадка и качество рецепторного аппарата эндометрия. Поэтому, в данное время наибольший акцент сделан на экспериментальные методы, направленные на улучшение качества ооцитов и эмбрионов с подбором оптимального количества эмбрионов для подсадки, успешный перенос с адекватной имплантацией и благополучное завершение беременности с рождением живого доношенного плода [138, 190]. В качестве одной из немаловажных причин бесплодия у женщин рассматривается неадекватная перфузия матки. Нарушение маточного кровообращения может снижать рецептивность эндометрия, приводя к неудачам имплантации эмбриона [52]. Низкие дозы аспирина могут увеличивать кровоток в маточных и яичниковых сосудах и, как следствие, тканевую перфузию органов путем снижения агрегации тромбоцитов и подавления вазоконстрикции. Возможно, этот эффект, благодаря повышению эндометриальной рецептивности и успешной имплантации бластоцисты, мог бы улучшить исходы ЭКО и ИКСИ [28, 139]. Тем не менее, пока нет убедительных данных в поддержку эффективности низких доз аспирина у женщин, состоящих в протоколе ЭКО. С целью максимально увеличить количество хороших эмбрионов для переноса и криоконсервации, женщины в процессе протокола ЭКО или ИКСИ подвергаются воздействию высоких доз экзогенных гонадотропинов, агонистов или антагонистов Гн-Рг, что вызывает выброс сверхфизиологических уровней эстрадиола, ассоциированный с прокоагулянтными изменениями в системе гемостаза и сопровождается повышенным тромботическим риском.

Изменения в процессах коагуляции и фибринолиза, наблюдаемые во время стимуляции овуляции подобны тем, которые наблюдаются во время беременности с характерным резким повышением уровня эстрадиола. В течение 2-х недель его концентрация

повышается более чем в 100 раз. Уровень эстрадиола коррелирует с уровнем фибриногена, Д-димера и активированного протеина С (АРС-резистентность). Стимуляция овуляции сопровождается повышением некоторых циркулирующих коагуляционных факторов: фактора V, фибриногена, фактора фон Виллебранда, маркёров тромбофилии, фрагментов протромбина 1+2 и Д-димера, повреждением функции эндогенных антикоагулянтов; снижением уровней естественных антикоагулянтов - антитромбина III и протеина S [129]. Фактически параллельно индуцируется процесс хронического внутрисосудистого свертывания крови [12, 197]. Присутствие рецепторов для половых гормонов на сосудистых перицитах свидетельствует, что половые стероиды могут прямо действовать на сосудистую стенку. Половые гормоны вызывают дилатацию периферических вен и снижение скорости кровотока, что согласно триаде Вирхова - один из факторов, способствующих тромбозу. Недавно было показано, что и периферические артериолы также могут расширяться в процессе стимуляции яичников. Однако, только сниженный кровоток – редко является единственной причиной активации внутрисосудистого свертывания крови, тем не менее, если тромботический процесс стимулирован, то он усиливается в условиях замедления кровотока или стаза. У женщин с избыточной ответной реакцией на экзогенно вводимые гонадотропины может развиться синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), который ассоциируется с более глубокими изменениями в системе гемостаза и выраженной гемоконцентрцией [130, 198]. Четкая взаимосвязь между высоким уровнем Д-димера и неудачами ЭКО, несмотря на хороший яичниковый резерв (традиционно прогностически благоприятный фактор), позволяет предположить, что гемостазиологические механизмы играют важную роль в процессах имплантации. У женщин с гиперстимуляцией яичников и наступлением беременности, гиперкоагуляция наблюдается еще в течение 3 недель после начала СГЯ, а уровень протеина S остается низким.

Несмотря на

явную взаимосвязь повышенного содержания эндогенных эстрогенов с протромботическим статусом, тромбоэмболические осложнения редко развиваются до введения человеческого хорионического гонадотропина (ХГЧ) с целью финального созревания ооцита.

Эта взаимосвязь поставила под вопрос патологическую роль повышенного содержания эндогенных эстрогенов на систему гемостаза, т.е. основной риск тромбозов ассоциирован с ХГЧ. У женщин при стимуляции овуляции, которая происходит в случае ВРТ, наблюдается активация коагуляционного каскада наряду в повреждением системы фибринолиза и эти изменения еще более выражены в случае развития синдрома гиперстимуляции яичников [4, 13]. Нормализация параметров гемостаза у таких пациенток происходит с задержкой в несколько недель и сохраняется в период имплантации эмбриона. Но, несмотря на такие колоссальные повреждения в системе гемостаза тромбоэмболические осложнения, ассоциированные непосредственно со стимуляцией яичников достаточно редки и составляют по данным разных авторов от 0,08 до 0,11%. Это отражает “мультихитовую” природу венозных тромбоэмболических состояний, когда необходимо сосуществование нескольких факторов риска одновременно, чтобы произошел эпизод тромбоза. То есть, как и в случае применения оральных контрацептивов и препаратов заместительной гормональной терапии, в результате воздействия экзогенных эстрогенов формируется состояние гиперкоагуляции. Однако для реализации гиперкоагуляции в форме тромбозов и/или тромбоэмболий, как правило, необходимо наличие других факторов. В первую очередь, к таким факторам следует отнести предсуществующую генетическую и/или приобретенную предрасположенность к тромбозам (скрытые тромбофилические состояния), а также наличие таких факторов риска как курение, ожирение, сахарный диабет, атеросклероз и пр [11, 16]. По данным литературы, важным фактором, влияющим на результаты ЭКО, является АФС, диагностированный у каждой

третьей пациентки с ЭКО (экстракорпоральным оплодотворением), не завершившимся развитием беременности. Антифосфолипидные антитела (АФА) задерживают дифференцировку цитотрофобласта в синцитиотрофобласт, и их присутствие в сыворотке крови женщин связано с неблагоприятным исходом беременности [52]. Молекулы фосфолипидов выполняют адгезивную функцию при формировании синцитиотрофобласта. Иммуногенное состояние возникает при экспозиции поверхностных фосфолипидов (особенно фосфатидилсерина и фосфатидилэтаноламина в форме гексагональной фазы II). Антитела к этим фосфолипидам вмешиваются в процесс образования синцитиотрофобласта из цитотрофобласта, что и ведет к задержке синцитиолизации цитотрофобласта [164]. АФА повышают экспрессию ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1) и тканевого фактора (TF), что усиливает протромботические механизмы и снижает активность фибринолиза, что также ведёт к дефектам имплантации и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта. При АФА имеет место циркуляция в крови антител, иммуноглобулинов класса М, G, А к фосфолипидным детерминантам клеточных мембран. Эти антитела самостоятельно или при образовании комплексов с другими белками плазмы (так называемыми кофакторами – β2-гликопротеин 1 (β2-GP1), аннексин V, протромбин и др.) способны повреждать мембраны эндотелия, нарушая баланс в звене естественных антикоагулянтов и ингибиторов свертывания, и провоцировать тромбофилическую ситуацию. Всё вышеизложенное и определило цель нашего исследования, посвященное изучению взаимосвязи неудач ЭКО с циркуляцией АФА. При обследовании 267 женщин, находившихся в программе ЭКО, из которых 178 женщин были с неудачами ЭКО (одна и более неудачных попыток ЭКО, число попыток составило от 1 до 9) (I группа) и 89 женщин с наступившей после программы ЭКО беременностью (II группа).

Повышенный уровень АФА в группе женщин с неудачами ЭКО в

анамнезе был диагностирован у 42,1% пациенток. При этом циркуляция антител к кардиолипину была выявлена лишь у 8,9% женщин с неудачами ЭКО и у 1 женщины в группе с наступившей после ЭКО беременностью. Из 75 женщин с АФА и неудачами ЭКО у 59 антитела к кардиолипину отсутствовали, но при этом у этих женщин были выявлены антитела к другим фосфолипидам и их кофакторам (рис.19). То есть, определение антител к кардиолипину не всегда можно считать информативным.

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

АФА Ат к КЛ ВА Ат к anx-V Ат к b2-GPI Ат к Pt

I группа женщин с неудачами ЭКО

II группа женщин с наступившей после ЭКО беременностью

Р

ис 19. Содер жание АФА у

женщи н с

неудача ми ЭКО.

Если

проводить определение только антикардиолипиновых антител, то можно пропустить почти 90% АФА-позитивных женщин с неудачами ЭКО. Обращает на себя внимание высокий процент антител к β2-GPI - 31,4% (56/178 женщин) и к аннексину V – 24,7% (44/178). В то же время в группе женщин с наступившей после ЭКО беременностью также были выявлены антитела к фосфолипидам (19,1%), к кардиолипину (4,5%), циркуляция ВА (4,5%), антител к β2-GPI - почти 15,0% и к аннексину V – 10,1%. При этом наблюдались более низкие титры АФА по сравнению с I группой. В то же время в группе женщин с наступившей после ЭКО беременностью также были выявлены антитела к фосфолипидам (19,1%), к кардиолипину (4,5%), циркуляция ВА (4,5%), антител к β2-GPI - почти 15,0% и к аннексину V – 10,1%. При этом наблюдались более

низкие титры АФА по сравнению с I группой.

Результаты нашего свидетельствуют о патогенетической роли циркуляции АФА в патогенезе неудач ЭКО. Женщины с циркуляцией АФА демонстрируют большую частоту неудач ЭКО (42,1%) и худший репродуктивный исход по сравнению с женщинами без циркуляции АФА. В то же время целенаправленная противотромботическая профилактика способствовала повышению эффективности повторных ЭКО.

Однако, при проведении ВРТ остаётся множество вопросов. Является ли наличие АФС и циркуляция АФА во всех случаях противопоказанием к проведению протокола ЭКО? Как проводить профилактику тромбозов у пациентов с высоким риска развития тромбоэмболических осложнений? Когда следует начинать терапию и как долго? Должны ли быть женщины, планирующие наступление беременности с помощью ВРТ, рутинно обследованы на наличие тромбофилии?

Учитывая высокий процент циркуляции АФА при неудачах ЭКО, мы считаем, что высокие титры АФА являются временным противопоказанием к проведению ЭКО. Крайне важно индивидуально оценить ситуацию. Не следует начинать гормональный протокол при заведомо известном высоком титре антифосфолипидных антител или, особенно, сочетании циркуляции ВА, антител к b2-GPI, аннексину V, протромбину (при двух и более сочетаниях). Пациенты с циркуляцией АФА в анамнезе обязаны получать антикоагулянтную терапию с первых дней гормонального протокола. Препаратом первого выбора является НМГ. Перед проведением ЭКО мы рекомендуем провести обследование системы гемостаза. Обследование на наличие АФА и генетической тромбофилии должно показано всем пациентов с акушерскими осложнениями (неудачи ЭКО, синдром потери плода, ПОНРП, тяжелая преэклампсия и др), отягощенным личным и семейным тромботическим анамнезом, бесплодием. У пациентов с высоким риском тромбозов антикоагулянтная терапия должна проводиться до

начала гормональной стимуляции под строгим контролем маркеров системы гемостаза и коррекцией дозы в зависимости от анти-Ха активности, Д-димера, уровня АТ III, фибриногена и др. тромбофилических параметров. У женщин с СГЯ в анамнезе целесообразно проводить скрининг на наличие генетических форм тромбофилии и АФС, а также профилактическое применение НМГ.

Только индивидуализация с возможной идентификацией причин неудач ЭКО и избирательной терапей может приводить к значительному улучшению исходов программы ЭКО и давать пациентам надежду на благополучное наступление и завершение беременности.

Кроме синдрома потери плода и неудач ЭКО, при ведении беременных с АФС можно столкнуться и с другими акушерскими проблемами, а именно преждевременными родами и недоношенностью, ВЗРП, а также гипертензивными нарушениями в виде преэклампсии. Основным условием нормального прогрессирования беременности является полноценное формирование, развитие и рост плаценты, при которых адекватный маточно- плацентарный кровоток позволяет обеспечить всеми необходимыми веществами растущий эмбрион. Плацентарная дисфункция – центральный механизм развития преэклампсии [175].

Преэклампсия – синдром, который почти более полувека имеет фенотипическое определение, принятое на основании того или иного консенсуса, а не на основе понимания патогенеза. Традиционно, понятие преэклампсии включает наличие нескольких клинических и лабораторных проявлений. Выбор артериального давления и протеинурии является чисто историческим и не отражает патофизиологии происходящих процессов. Разделение АД>140/90 мм.рт.ст. также носит условный характер [126]. Попытки связать патогенез ПЭ только c нарушением ремоделирования спиральных сосудов с уменьшенной доставкой питательных веществ и кислорода также сомнительны, хотя, безусловно, в патогенезе преэклампсии этот этап

нарушений имеет место. Но при СЗВРП без ПЭ также снижен «приток» питательных веществ к плоду. Клинические подвиды ПЭ с ранним и поздним началом, связанные со ЗВУР и не связанные с ЗВУР ставят вопрос: это различные по своей природе и происхождению заболевания или одно и то же заболевание с количественным отличием нарушений? На сегодняшний день большую популярность получила концепция, согласно которой преэклампсия с поздним началом является материнским заболеванием, а с ранним началом – плацентарным заболеванием. Уже не вызывает сомнений и существенная роль генетических нарушений в развитии ПЭ, однако не существует одного- единственного гена, ответственного за развитие этого осложнения беременности.

С давних времен известно, что «источником» ПЭ является плацента [10, 175]. Её наличие является необходимым и достаточным фактором для развития ПЭ. Стимулом к развитию данной концепции явилось наблюдение, известное с древнейших времен: после родов симптомы ПЭ безвозвратно исчезают. Так, клинические проявления ПЭ нарастают в III триместре беременности, когда плацента достигает максимальных размеров. Возможно, при увеличении размеров плаценты усиливается продукция различных плацентарных факторов.

На сегодняшний день, в развитии преэклампсии выделяют две стадии. Первая стадия - снижение плацентарной перфузия, вторая связана с материнской реакцией в ответ на это снижение и представляет собой активацию эндотелиальных клеток материнского организма в целом. В основе механизма, обеспечивающего постоянство маточно-плацентарного кровотока при прогрессировании беременности, лежит снижение пре-плацентарного сопротивления току крови. Это достигается в ходе процесса инвазии трофобласта в спиральные артерии, в результате чего происходит замещение мышечной и эластической оболочек фибриноидом и просвет спиральных артерий расширяется. Аналогичные процессы наблюдаются и в миометрии под

базальной оболочкой, но слой фибриноида там менее выражен. Описанные изменения являются неотъемлемым признаком нормальной беременности и получили название «фибриноидный некроз стенки». В результате этого сложного процесса оболочка спиральных артерий оказывается полностью лишенной гладкомышечных элементов и становится нечувствительной к действию различных эндогенных прессорных агентов и, как следствие, происходит увеличение кровотока к плоду. При преэклампсии данный сосудистый фенотип не реализуется и инвазия цитотрофобласта является более поверхностной, не затрагивающей миометрий спиральных артерий. Происходит неполноценная морфофункциональная перестройка спиральных артерий матки с сохранением способности к сокращениям в ответ на соответствующие адренергические нервные сигналы и повышением уровня вазоконстрикторов эндотелиального происхождения (эндотелин-1) [30]. Такие неполноценные децидуальные сосуды могут впоследствии подвергаться атерозу, тромбозу, усугубляя уже существующую гипоперфузию плаценты и приводя к состоянию гипоксии. Помимо эндотелина-1, существует еще множество различных субстанций, продуцируемых плацентой, вызывающих нарушение маточно- плацентарного кровотока, повышение давления, эндотелиальной активации всего материнского организма. Эти факторы включают оксидативный стресс, цитокины, такие как фактор некроза опухоли-α (ТNF-α), интерлейкин 6 (Il-6), инсулиноподобные факторы роста, оксид азота (NO), гепарин-связывающий эндотелиальный фактор роста-подобный фактор роста, арахидоновая кислота и ее метаболиты, антитела к рецепторам ангиотензина II первого типа (АТ1-АА) и ангиогенные факторы [77, 82].

В последние годы преэклампсия рассматривается с позиций дисбаланса между проангиогенными (сосудистый фактор роста, VEGF) и антиангиогенными факторами роста, такими как растворимая Fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1) и растворимый эндоглин (sEng). Sflt-1 – эндогенный

ингибитор и VEGF, и плацентарного фактора роста (PGF), регулирует ангиогенез плаценты путем предотвращения взаимосвязей между циркулирующими VEGF и PGF с их проангиогенными рецепторами [188]. Уровень Sflt-1повышен в крови у женщин с преэклампсией по сравнению с нормально протекающими беременностями. Маточно-плацентарная ишемия вызывает повышение плазменного и плацентарного уровня Sflt-1 и снижение VEGF и PIGF. Эндоглин представляет собой компонент комплекса рецепторов трансформирующего фактора роста бета (ТФР-бета) и гипоксией- индуцируемый протеин [162]. Эндоглин активно экспрессируется на эндотелиальных клетках сосудов, хондроцитах и синтиотрофобластах плаценты. Эндоглин также обнаружен на моноцитах, эритроидных предшественниках и субпопуляции гемопоэтических стволовых клеток. Хотя функции эндоглина остаются мало изученными, показано повышение уровней растворимой формы эндоглина у больных с атеросклерозом и определенными злокачественными новообразованиями: раком груди, прямой кишки и миелоидным лейкозом. Растворимый sEng действует как анти-ангиогенный фактор путем ингибирования связи ТФР-бета с его рецепторами [64].

Рис 20. Современная концепция патогенеза преэклампсии (Eleftheria Lefkou and Beverly Hunt, 2010).

Эндотелиальная дисфункция, наблюдаемая при развитии преэклампсии, является частью системного провоспалительного ответа и плацентарная гипоперфузия не всегда является единственным первичным триггером (рис.20). Сама по себе беременность в норме вызывает воспалительный ответ [13]. Доказательством этому служат изменения в гранулоцитах и моноцитах, приводящие к увеличению внутриклеточной продукции реактивных форм кислорода, высвобождению L-селектина, который также активирует гранулоциты. Для преэклампсии также характерна активация тромбоцитов, нейтрофилов, моноцитов, а также высвобождение микрочастиц по сравнению с нормальной беременностью. Возможно, эти воспалительные изменения –

своего рода ответ на присутствие в крови плодовых (или отцовских) антигенов. Если так, то нарушения нормального иммуномодулирующего процесса, наблюдаемые в маточно-плацентарном кровотоке, могут служить триггером развития преэклампсии [117].

Внутриутробная задержка роста плода (ВЗРП) также является визитной карточкой АФС беременных с преэклампсией. Почти у 30% беременных наблюдалась ВЗРП [113]. Преэклампсия и ВЗРП представляют собой различные клинические проявления нарушения одного процесса – аномального функционирования плаценты [18, 20]. У женщин без диагностированного ранее АФС наличие ВЗРП в сочетании с ПЭ повышает вероятность выявления АФА у этих пациентов. Несколько исследований было посвящено именно этому аспекту ВЗРП и АФА [123]. Почти в 25% случаев у женщин с ВЗРП тесты на АФА были положительными, а АФА циркуляция ассоциировалась с ВЗРП у беременных с ПЭ.

Изменения в плаценте, характерные для ВЗРП, аналогичны тем, что происходят при ранней преэклампсии, но не идентичны (рис.21). Для ВЗРП характерны и плацентарное воспаление, и апоптоз. При преэклампсии эти изменения также имеют место, но они выражены в более тяжелой форме и сопровождаются некрозом, который не характерен для ВЗРП. Оксидативный стресс, сопровождаемый увеличением реактивных форм кислорода (ROS) и снижением антиоксидантов, распространаяется по периферии плаценты, где материнский кровоток снижен по сравнению с центральной частью плаценты и в норме, и в патологических условиях.

Однако, степень оксидативного стресса выше при ВЗРП, а в условиях преэклампсии выражена еще больше. Гипоксия и ответная реакция на гипоксию при ВЗРП менее выражена, чем при преэклампсии. В ответ на апоптоз, повышение давления и некроз, фрагменты синцитиотрофобласта высвобождаются в материнский кровоток, при этом некротические

микрочастицы попадают в общий кровоток при преэклампсии в большем количестве.

Рис 21. Схематическое изображение нарушенной плацентации при ВЗРП и преэклампсии.

Установлено, что несомненным фактором риска ПЭ является характер питания. Так, в эндемичных областях, в которых обнаруживается дефицит тех или иных микроэлементов и витаминов, отмечается большая частота гестозов. Важную роль в развитии ПЭ играет кальций. При пониженном содержании ионов кальция в сыворотке наблюдается снижение продукции NO - эндотелиального релаксирующего фактора, обеспечивающего вазодилатацию и обладающего антиагрегантными и противовоспалительными свойствами. Нарушение синтеза NO может стать причиной развития патологических

процессов, характерных для ПЭ [123].

Таким образом, причин, которые могут вести к нарушению про- и антиангиогенного баланса может быть множество: помимо гипоксии и оксидативного стресса, которые непосредственно могут вызывать дисфункцию эндотелия, большое значение имеют коагуляционные факторы, которые, как через тромбообразование и, следовательно, через гипоксию, так и через не связанные с внутрисосудистым тромбообразованием механизмы, могут влиять на про- и антиангиогенный баланс, провоспалительный статус и дисфункцию эндотелия. С этой точки зрения, тяжёлые формы гестоза рассматриваются как проявления тромботической микроангиопатии. Ключевая роль в развитии тромботической микроангиопатии принадлежит формированию эндотелиальной дисфункции [134]. При этом происходит нарушение физиологической тромборезистентности эндотелия, активация адгезии лейкоцитов и системы комплемента, нарушение регуляции метаболизма фактора фон Виллебранда (vWF), изменение скорости кровотока в микрососудистом русле. В развитии вазоконстрикции и активации агрегации тромбоцитов важную роль играет нарушение продукции простациклина, процессов фибринолиза и увеличение экспрессии vWF. Прогрессирующая активация процессов системного воспаления и коагуляции приводит к дальнейшему повреждению эндотелия, что замыкает порочный круг патологических процессов и, в конечном итоге, проявляется развитием тромбозов. Тромбирование маточно-плацентарных сосудов вплоть до полного блока микроциркуляции, когда возможны и ПОНРП, и АГП, а на более ранних этапах блокада микроциркуляции при ПЭ, может носить поистине катастрофический характер и сопровождаться такими клиническими явлениями, как HELLP-синдром, эклампсия, острая почечная недостаточность вплоть до развития полиорганной недостаточности. HELLP-синдром это, как уже указывалось выше, это целая плеяда симптомов (гемолиз, повышенный

уровень ферментов печени, тромбоцитопения). Однако, у многих пациентов с преэклампсией также можно увидеть и тромбоцитопению, и повышение печеночных ферментов, и гемолиз, как отдельные проявления, так и различные их комбинации. Поэтому принято считать HELLP-синдром тяжелым вариантом преэклампсии [114]. Эклампсия характеризуется возникновением у пациенток с преэклампсией судорог, не обусловленных другими причинами. То есть, спектр нарушений при преэклампсии достаточно разнообразен и обусловлен аномальной плацентацией, сильным вазоспазмом с последующей гипертензией и нарушением тканевой перфузии (включая маточно-плацентарный кровоток). Данные изменения обратимы и проходят с завершением беременности.

С нашей точки зрения, особенностью преэклампсии как патологического состояния является развитие порочного круга изменений, которые, раз появившись, способствуют возникновению ряда новых патологических изменений, которые, в свою очередь, поддерживают и аггравируют предшествующие изменения. С этой точки зрения, если принять тромбофилию как постоянно персистирующий фактор у женщин с генетической тромбофилией или АФС, первые её эффекты представляются нам как дефекты имплантации плодного яйца, недостаточная глубина инвазии трофобласта; неполноценная плацентация и, как следствие, эндотелиопатия. Все эти процессы, в свою очередь, являются дальнейшей причиной снижения перфузии плаценты.

Первые упоминания о взаимосвязи АФА с преэклампсией были сделаны еще в начале 80-х годов, когда впервые было отмечено развитие ПЭ именно у беременных с АФС. Частота ПЭ у этих пациенток, основную массу которых составляли женщины с диагностированным СКВ и тромбозами в анамнезе, составляла от 20 до 50%, несмотря на проводимую терапию АФС. У половины этих женщин наблюдались тяжелые формы ПЭ и в большинстве случаев требовалось преждевременное родоразрешение.

После тех исследований 80-х годов было еще несколько попыток связать циркуляцию АФА с развитием преэклампсии. К сожалению, результаты исследований оказались весьма противоречивыми. К примеру, Dreyfus M. при обследовании 180 женщин с ПЭ и 360 здоровых женщин с доношенной беременностью обнаружил примерно одинаково повышенный уровень анктикардиолипиновых антител в обеих группах женщин, сделав при этом вывод об отсутствии взаимосвязи между АФА и развитием преэклампсии [114]. Взаимосвязь циркуляции антифосфолипидных антител в отсутствие клинических проявлений синдрома с развитием преэклампсии остается малоизученной и пока нет доказательств прямой ассоциации между ними [194].

В нашей работе мы обнаружили циркуляцию АФА у 20,8% женщин с легкой формой гестоза и у 31,5% женщин с тяжелой формой преэклампсии (рис). Среди женщин с тяжелой формой преэклампсии (19) у 6 был обнаружен различный спектр антифосфолипидных антител, том числе циркуляция волчаночного антикоагулянта была выявлена у 3 (15,7%) пациенток. У 4 (21%) женщин был повышен уровень АФА-скрин IgG/IgM, при чем у 3 из этих пациенток был положительный ВА. У всех 4 женщин циркуляция АФА сочеталась с повышенным уровнем антител к β2-гликопротеину I. Антитела к β2-гликопротеину I IgG/IgM были выявлены у 6 (31,6%) женщин. У 2 пациенток с повышенным титром антител к β2-GPI одновременно наблюдалась циркуляция ВА, и еще у 1-й – циркуляция антител к аннексину V. Антитела к аннексину V IgG/IgM были выявлены у 1 (5,2%) и антитела к протромбину IgG/IgM – также у 1 (5,2%) пациенток (рис.22).

35

30

25

20,8

20

15

31,5

21

15,7

286

21

31,6

I группа - женщины с гестозом легкой и

умеренной степени

II группа - женщины с

Р

ис 22. Содер жание АФА у

10

7,2

5

0

5,6

8 8

3,2

5,2

тяжелым гестозом

пацие

нток с преэкл ампси

АФА (всего) Ат к КЛ ВА Ат к anx-V Ат к b2-GPI Ат к Pt

ей.

Известно, что АФС ассоциируется с высокой частотой развития таких патологий беременности, как СЗРП, внутриутробная гибель плода, преждевременные роды, гестозы. Кроме того, рядом исследователей описаны случаи возникновения HELLP-синдрома у женщин с АФС, что лишний раз подтверждает роль патологии гемостаза как предрасполагающего фактора к возникновению HELLP-синдрома. Koenig и соавт. (2005) описали женщину с АФС, у которой беременность осложнилась развитием HELLP-синдрома, а после оперативного родоразрешения развилась клиническая картина КАФС с инфарктами печени, ЖКТ и костного мозга вследствие прогрессирующей микроангиопатии. Следует также учитывать, что HELLP-синдром может быть первым проявлением АФС. Более того, появились интересные данные о том, что антитела к ADAMTS-13 могут формироваться в условиях антифосфолипидного синдрома, что может являться важнейшим фактором развития тромботичеcких и акушерских осложнений. Важно понимать и принимать во внимание возможность развития катастрофической формы АФС у пациентов с тяжелой формой преэклампсии или первыми признаками HELLP- синдрома во время беременности или послеродового периода у женщин с циркуляцией антифосфолипидных антител.

В нашей работе отличительной особенностью является тот факт, что худшая клиническая картина наблюдалась у женщин с сочетанием различных

антифосфолипидных антител, особенно при сочетании ВА с циркуляцией антител к â2-гликопротеину I и аннексину V(12,1%). У таких женщин наблюдалось раннее начало преэклампсии (до 34 недель беременности), более высокие цифры протеинурии, повышение АД выше 150/110 мм рт.ст., чаще наблюдались нарушения маточно-плацентарного кровотока и развитие ВЗРП.

Предметом будущих исследований, на наш взгляд, является определение содержания ангиогенных факторов PIGF и VEGF у пациентов с циркуляцией АФА. Возможно, антифосфолипидные антитела являются причиной снижения этих факторов, что и наблюдается в условиях преэклампсии.

Важно понимать, что беременные АФС-пациентки имеют риск не только акушерских проблем, но и высокий риск инсультов, транзиторных ишемических атак, тромбозов и др. Следовательно, всем пациенткам с АФС до наступления беременности рекомендуется консультирование и планирование беременности. Если у беременных имеет место СКВ, они должны понимать, что СКВ может обостряться во время беременности. Анемия и тромбоцитопения должны быть минимизированы так как, они также могут явиться осложнениями АФС. Пациентка должны наблюдаться у акушера, который знаком с АФС, ревматолога и гематолога.

Венозные тромбозы – это наиболее распространенное проявление синдрома, в основном наблюдается тромбоз глубоких вен (ТГВ) вплоть до развития легочной эмболии [156]. Тромбозы других локализаций, включая подмышечных, центральных ретинальных, гломерулярных и надпочечниковых вен также встречаются при АФС. Кроме того, АФС представляет собой наиболее частую причину синдрома Бадда-Киари, связанного с тромбозом печеночных вен [66, 67]. В артериальном русле вовлечение интракраниальных артерий, манифестирующее как церебральный инфаркт и транзиторные ишемические атаки, являются характерными для АФС и являются наиболее опасными и важными факторами риска развития ишемических инсультов [6, 78,

114]. Другие проявления артериальной окклюзии включают ишемическую болезнь сердца, периферальную артериальную окклюзию, острый живот, ишемический колит вследствие мезентериальных тромбозов.

Легкая и умеренная преэклампсия

ВА+аКЛ+ат к b2GP-I+ат к ANX-V

ВА+аКЛ+ат к b2GP-I ВА+ат к b2GP-I ВА+аКЛ

Тяжелая преэклампсия

0 10 20 30 40 50 60

Рис 23. Сочетание различных групп антифосфолипидных антител.

40

35

30

25

20

15

10

5

0

АФА Ат к КЛ ВА Ат к anx-V Ат к b2-GPI Ат к Pt

Группа с венозными тромбозами

Группа с артериальными тромбозами

Р

ис 24. Циркул яция ВА, АФА у

пациен тов с венозн ыми и артери альным

и тромбозами.

Тромбозы при АФС могут вовлекать как венозные, так и артериальные сосуды с рецидивами в том же сосудистом русле [178, 189]. Однако, рецидивы

артериальных и венозных тромбозов могут ассоциироваться с различными факторами риска, приводя к различному прогнозу и терапеветическиму подходу [5, 7,103,128].

Развитие тромбозов у пациентов с АФС зависит от комбинации различных клинических и иммунологических факторов: 1) профиль АФА (подтип АФА, уровень, персистенция антител); 2) сосуществование предрасполагающих к тромбозу факторов риска; 3) взаимосвязь с другими аутоиммунными заболеваниями, в основном, системной красной волчанкой.

Среди различных типов АФА, волчаночный антикоагулянт (ВА) – единственный самый тромбогенный предиктор тромбозов у пациентов с АФС. Кроме того, сочетание у одного и того же пациента одновременно ВА, антикардиолипиновых антител и анти-b2-GP-I антител представляет собой также высочайший риск как артериальных, так и венозных тромбозов. Пациенты с вторичным АФС (к примеру, СКВ) персистенция в течение длительного времени изолированных антикардиолипиновых антител в средних или высоких титрах также повышает риск развития тромбозов [38, 92]. И, напротив, пациенты с транзиторным повышением уровня АФА в низких титрах без клинических проявлений АФС имеют риск развития тромбозов такой же, как и АФА-негативные пациенты.

Как видно из исследования, ВА сам по себе является самым мощным фактором риска развития как артериальных, так и венозных тромбозов и акушерских осложнений. Наличие только антикардиолипиновых или анти-2b- GPI антител представляет собой определенный риск тромбозов и осложнений беременности, но только в высоких титрах. Лишь ВА-зависимые антитела (будь то антикардиолипиновые, анти-b2-GPI или антипротромбиновые) ассоциируются с артериальными и венозными тромбозами [174]. Наличие циркуляции нескольких антител одновременно (так называемая “triple positivity”) строго ассоциируется с развитием тромбозов и акушерских проблем

по сравнению с присутствием лишь одного или двух видов антифосфолипидных антител (рис.25) [152, 153].

10

9

8

7 Нормальная

популяция 6

5 Single aPL

4

3 Triple aPl - Тромбоз

2 (впервые)

Triple aPl - АФС на оральных антикоагулянтах

Triple aPL - АФС без приема оральных антикоагулянтов

1

0

Тромбозы % пациенты/год

Рис 25. Частота тромбозов в общей популяции людей и при циркуляции АФА. (Galli M, 2012).

Видимо, присутствие одновременно трех видов антител (ВА, антикардиолипиновых антител и антител к b2-GPI - так называемая triple positivity) означает наличие антител, направленных именно против Gly40-Arg43 эпитопа на первом домене b2-GPI, который, как известно, и ответственен за ВА активность.

В нашем исследовании также более тяжелое течение и худший прогноз наблюдался при сочетании не только антикардиолипиновых, ВА и анти-b2-GPI антител, но и циркуляции при этом антител к протромбину и аннексину V.

Клиническая манифестация АФС в виде тромбозов чаще всего происходит при наличии предсуществующих у данного пациента других факторов риска. Абсолютное число венозных тромбозов во время беременности встречается не ранее, чем в конце II-начале III триместров. Возможно, фоном является физиологическая гиперкоагуляция, наблюдаемая при беременности. Беременность, длительная иммобилизация, хирургическое вмешательство,

генетическая тромбофилия чаще являются факторов риска развития венозных тромбозов [147].

Наличие таких традиционных сосудистых факторов риска как артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, курение, прием оральных контрацептивов, больше ответственно за развитие артериальных тромбозов у АФА-позитивных пациентов [51, 77].

Неизвестно, какие факторы предопределяют какая же часть артериального и/или венозного русла будет вовлеченной в тромбоз. Тем не менее, наличие АФА является серьёзным фактором риска тромбозов как обычной, так и необычной, менее распространенной локализации.

<< | >>
Источник: ХИЗРОЕВА Джамиля Хизриевна. ПАТОГЕНЕЗ И ПРОФИЛАКТИКА РАЗНООБРАЗНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ АНТИФОСФОЛИПИДНОГО СИНДРОМА В АКУШЕРСКОЙ ПРАКТИКЕ. ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва - 2014. 2014

Скачать оригинал источника

Еще по теме Акушерские аспекты антифосфолипидного синдрома.:

  1. Этиология и патогенез
  2. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
  3. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
  4. Тромбофилии и нарушения системы гемостаза во время беременности
  5. Глава 4. Обсуждение полученных результатов исследования
  6. ВВЕДЕНИЕ
  7. Акушерские аспекты антифосфолипидного синдрома.
  8. Лечение АФС
  9. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
  10. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
  11. ВВЕДЕНИЕ
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -