ГЛАВА 1. АНГИОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ И МАТРИКСНЫЕ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ ПРИ НОВООБРАЗОВАНИЯХ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ (обзор литературы)

Введение. На протяжении ХХ века ученые пытались сформулировать признаки, отличающие опухолевые клетки и ткани от их нормальных предшественников. Прогресс в данной области, затруднялся огромным биологическим разнообразием проявления новообразований.

замедление процессов программируемой клеточной гибели, вследствие

дисбаланса биохимической регуляции апоптоза; 4) неограниченный репликативный потенциал клеток (преодоление «лимита Хэйфлика»), сопряженный с реактивацией экспрессии фермента теломеразы, и, как следствие, отсутствием физиологического укорочения теломер; 5) стимуляция

иммунитет; 7) геномная нестабильность, опосредованная инактивацией систем

репарации ДНК и нарушениями в молекулярном контроле клеточного цикла; 8) перестройка стромальных компонентов создает более благоприятные условия для эволюции злокачественного клона.

Выше представленные компоненты опухолевого роста не следует считать догмой – напротив, они будут постоянно пополняться новыми фактами и гипотезами. Данный обзор литературы посвящен ключевым факторам неоангиогенеза и матриксным металлопротеиназам у больных новообразованиями органов женской репродуктивной системы.

Ангиогенез в норме и при опухолевой трансформации

Неоангиогенез, или формирование новых микрососудов на основе уже существующих в ткани опухоли, необходим для ее роста и развития метастазов, а также снабжения опухолевых клеток питательными веществами и кислородом [124, 140, 259]. Наиболее важным событием по ангиогенезу было открытие основного активатора неоангиогенеза – фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), которое было сделано независимо друг от друга, по крайней мере, четырьмя группами ученых [100, 146, 172, 191].

Ангиогенез - сложный и тонко регулируемый процесс, который связан с

активацией 82 генов [207]. Известно, что инактивация (knockout) генов, регулирующих экспрессию VEGF и его рецепторов - летальна для макроорганизма [93, 120].

Последовательность событий, приводящая к васкуляризации

новообразований, может быть отражением этапов физиологического ангиогенеза, который происходит, при заживлении ран, циклическом росте сосудов в органах женской репродуктивной системы [101, 183, 243, 253, 278], включая развитие фолликула и желтого тела в яичнике, а в эндометрии - во время менструального цикла [128, 142, 247]. D.Menendez et al. [208] выявили тесную связь между экспрессией VEGFR-1, РЭ и р53 что, чрезвычайно важно для физиологии яичников. При этом, ключевую роль в выше указанных физиологических процессах ангиогенеза играет VEGF, а его ингибиторы, и среди них VEGF Trap, подавляют овуляцию [132].

Кроме опухолей, ангиогенез также может быть компонентом многих

патологических процессов, которые J.Folkman назвал «ангиогенными заболеваниями» и среди них атеросклероз (гиперпролиферация vasa vasorum в

атеросклеротической бляшке), псориаз, диабетическая ретинопатия, меноррагия, эндометриоз, синдром гиперстимуляции яичников.

Пристальный интерес исследователей к проблеме ангиогенеза при новообразованиях органов женской репродуктивной системы связан с тем, что в опухолях он способствуют более свободной инвазии клеток в окружающие органы и ткани, облегчая этим процесс метастазирования [183, 231, 305]. Метастазы в свою очередь также могут быть островками активного неоангиогенеза, следовательно, и опухолевой диссеминации [126]. В определенном смысле опухолевый неоангиогенез может рассматриваться как приспособительный механизм, с помощью которого обеспечиваются метаболические процессы. Для самой же опухоли ангиогенез является

«положительным» фактором, обеспечивающим ее существование. Однако он является «губительным» для организма-опухоленосителя.

Опухолевый ангиогенез имеет ряд характерных особенностей, а именно, постепенное и безвозвратное приобретение опухолью ангиогенного фенотипа [48, 119, 125, 130, 142].

Важным аспектом в изучении ангиогенеза в опухолях органов женской

репродуктивной системы в настоящее время является использование этого показателя как одного из маркеров прогноза болезни. Кроме того, исследование ангиогенеза в опухоли имеет практическое значение, так как разработка антиангиогенных препаратов - одно из перспективных направлений в современной онкологии. Используемый ранее эмпирический подход со случайным перебором тысяч биологически активных веществ, постепенно

замещается поиском действительно специфических противораковых средств,

направленных на основные мишени опухолевой трансформации, в том числе и на активаторы ангиогенеза [111, 246, 302].

Ангиогенез в опухолях

Следует отметить, что наиболее заметные исследования в проблеме опухолевого ангиогенеза были сделаны в начале 70-годов XX века группой ученых под руководством J.Folkman. Исследователи показали, что опухоли, имплантированные в изолированные перфузированные органы, не развивались [129]. Однако, если эти опухоли были имплантированы в глазную камеру в пределах 6 мм от кровеносных сосудов радужки, в них развивался ангиогенез, они быстро росли и метастазировали [142, 143].

кластера мутантных клеток в опухоль, способную к росту, инвазии и метастазированию [124].

Другое исследование опубликовано J.Folkman в «Journal of National Cancer Institute» в 1990 г. и было озаглавлено «Доказательства зависимости опухоли от ангиогенеза» [127]. В этой статье автор собрал ряд ключевых доказательств того, что процесс ангиогенеза необходим для развития опухоли.

По мнению J.Folkman, для того, чтобы опухоль могла развиваться, на каждые 10-100 вновь образующихся опухолевых клеток должна образовываться как минимум одна эндотелиальная клетка. При отсутствии кровоснабжения опухолевых культур, их рост ограничивается определенными размерами и метастатическая активность резко падает [129]. Подобные результаты получены также в клинических наблюдениях при меланоме [70], РМЖ [78], опухолях мозга [80], РЯ [153, 284], раке почки [34, 43, 51], плоскоклеточном раке головы и шеи, раке легкого, гастроинтестинальных опухолях и подтверждают роль ангиогенеза в росте новообразований.

По мнению J.Folkman [126] в развитии опухоли следует выделять две фазы: I фаза безсосудистая - для которой характерен замедленный рост новообразования; II фаза сосудистая - когда ускоренное развитие опухоли происходит под влиянием ангиогенных факторов. Ангиогенезу предшествуют пролиферация и миграция эндотелиальных клеток, выстилающих сосуды микроциркуляторного русла. Мигрирующие эндотелиальные клетки, подобно опухолевым клеткам, секретируют ангиогенные вещества. Нормальные клетки часто секретируют низкие уровни индукторов ангиогенеза, которые компенсируются высокими уровнями ингибиторов ангиогенеза.

Когда культивируемые клетки, трансформируются в злокачественные, при осмотре они становятся ангиогенными, на первый взгляд, за один дискретный шаг и in vitro, и in vivo ([125, 130]. Но когда развитие это процесса было оценено количественно J.Folkman [127] на одной из исследованных моделей ангиогенеза обнаружил, что это происходит за несколько шагов, включая изменение в секреции ингибиторов и увеличение в продукции нескольких индукторов ангиогенеза.

Известно, что кровеносные сосуды возникают по двум механизмам –

путем ангиогенеза или васкулогенеза. Ангиогенез – сложный морфогенетический процесс образования новых кровеносных капилляров и включает следующие стадии: 1) протеолитическое разрушение базальной мембраны сосудов и ВКМ вокруг капилляров; 2) миграция, прикрепление эндотелиальных клеток и их пролиферация; 3) формирование тубулярных структур и образование анастомозов с близлежащими кровеносными сосудами;

4) инициация течения крови по вновь сформированному капилляру [245].

Васкулогенез - процесс развития сосудистой системы из кровяных островков (место в раннем развитии эмбриона), которые развиваются в эндотелиальную и гемопоэтическую системы [226]. Вместе с тем, в последние годы стало известно, что низкодифференцированные агрессивные по своему биологическому поведению опухоли способны к так называемой васкулогенной мимикрии – образованию высокоструктуриванных васкулярных каналов, ограниченных базальной мембраной, в отсутствие эндотелиальных клеток и фибробластов [14, 109].