Ангиогенные факторы роста как фактор риска развития осложнений при беременности

В настоящее время известно, что во время беременности после ВРТ процесс имплантации наиболее уязвим, что характеризуется активацией факторов свертывающей системы крови в связи с применением массивной гормональной терапии на всех этапах программы.

Доказано, что нормальное течение беременности и исход ее во многом зависит от процессов имплантации и плацентации, которые происходят в течение первого триместра. В свою очередь, нормальное течение гестации зависит от состояния ангиогенеза, продукции ангиогенных факторов, контролирующих рост, развитие и регресс сосудов, а также стимулирующих пролиферацию клеток и тканей. Многие исследователи отмечают значимую роль факторов роста в формировании фундаментальных процессов, таких как рост и дифференцировка клеток, межклеточная кооперация, гемопоэз и ангиогенез, образование сосудов де-ново. Факторы роста являются стимуляторами ангиогенеза и повышают проницаемость сосудов внутри плацентарного ложа, при этом регулируют инвазию, дифференцировку и метаболическую активность трофобласта в момент плацентации (Chamock-Jones, D.S., 2000; Kumazaki, K., 2002).

Одними из основных активаторов ангионгенеза в органах репродуктивной системы женщин являются сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), плацентарный фактор роста (PLGF) и их растворимый рецептор VEGFR-1, которые повышают сосудистую проницаемость и активность стимуляторов ангиогенеза (Бурлев В.А. и соавт., 1999, 2006; Стрижаков А.Н., 2012). Исследования, проведенные D. Е. Clark и соавт. (1999) при изучении воздействия VEGF на плацентарную ткань, показывают, что VEGF стимулирует ее развитие, что характеризуется увеличением области трофобласта и кровеносных сосудов более чем в 2 раза. Также известно, что мощным стимулятором экспресии факторов роста является гипоксия.

Плацентарный фактор роста (PLGF) является гликопротеином размером 45- 50 KDa и имеет две изоформы: PLGF-1 и PLGF- 2. Экспрессия мРНК PLGF в большем количестве выявляется в клетках трофобласта, эндотелиальных клетках вен пуповины, хориодецидуалыюй ткани и в клетках хориокарциномы (Wathen

K.A. et al, 2008). PLGF имеет ангиогенную активность и может изменять активность VEGF при субоптимальной концентрации последнего, повышая проходимость эндотелиальных клеток и их митогенную активность. Наличие функциональных VEGFR-1 рецепторов в трофобласте предполагает, что взаимодействие с ними ангиогенных факторов роста может играть роль в инвазии и дифференциации вневорсинчатого трофобласта (Ahmed, A.S., 2000; Wathen K.A. et al, 2008).

Таким образом можно считать, что ангиогенные факторы роста могут выступать маркерами в прогнозировании осложнений беременности с ранних ее сроков.

Одним из главных проявлений локальных нарушений в эндометрии во время беременности является отслойка хориона, которой всегда предшествует локальное нарушение гемостаза (Демидова Е.М. и соавт., 2006). При этом нарушения гемостаза на генетическом уровне не могут способствовать нормальному течению беременности и развитию плода. Нарушения этапов инвазии трофобласта и недостаточная трансформация спиральных артерий приводит к снижению кровоснабжения растущей плаценты, гипоксии и нарушению секреции ангиогенных факторов.

Патологическая инвазия трофобласта в спиральные артерии способствует развитию различных осложнений беременности.

чего будет являться формирование ретрохориальной гематомы и гибель эмбриона. Очевидно, что в результате данных механизмов будут происходить изменения секреции ангиогенных факторов роста. При этом в современной литературе не отмечен характер данных изменений во время беременности после ВРТ на фоне массивной гормональной нагрузки, что в свою очередь может

позволить спрогнозировать в дальнейшем развитие осложнений гестации и проводить своевременную их профилактику.

Развитие кровеносных сосудов плаценты проходит две стадии: разветвленного и неразветвленного апгиогенеза. Разветвленный ангиогенез происходит на ранних сроках беременности в условиях относительной гипоксии и ответственен за расширение существующего ранее сосудистого ложа - этот процесс управляется VEGF. Неразветвленный ангиогенез, происходит в более поздние сроки беременности, приводит к удлинению существующих ранее капиллярных петель и контролируется PLGF (Kingdom J.S., 2000). Нормальное формирование и развитие плаценты зависит от равновесия между этими двумя

факторами.

Следует отметить, что существует и различие морфологии типов ворсинок плаценты в зависимости от степени оксигенации.

В отечественной литературе многочисленные работы посвящены изучению ангиогенеза при различных патологиях репродуктивной системы, в том числе и во время беременности (Блощинская Н.А., 2003; Бурлеев В.А., 2001, 2006; Кан Н.Е., 2005, Орлов А.В., 2006; Патсаев Т.А., 2005; Пономарева А.Ю., 2006). При изучении роли PLGF в патогенезе плацентарной недостаточности, выявлено, что в группе беременных с хронической плацентарной недостаточностью и гипотрофией плода уровень PLGF оставался резко сниженным на протяжении всей беременности, достоверно отличаясь от группы контроля.

Были сделаны выводы, что у беременных с патологическим течением гестационного процесса в 92,5% случаев имеет место нарушение продукции PLGF на начальных сроках беременности. Нарушение функциональной активности

PLGF с выраженным снижением его показателей в периферической крови начинается за 2-3 недели до начала метаболических нарушений плаценты с изменением ферментативной активности крови. Клиническая манифестация ПН с изменениями функциональных методов исследования возникает через 4-5 недели после резкого снижения уровня PLGF и только через 1-2 недели после изменения метаболизма плаценты. Следовательно, уровень PGF может являться ранним маркером, характеризующим начальные признаки нарушений в фето- плацентарном комплексе, возникающие задолго до клинической манифестации ХПН (Тютюник В.Л., 2002).

Исходя из последних данных, гестоз можно рассматривать как антиангиогенное состояние, возникающее в результате нарушения баланса между ангиогенными и антиангиогенными факторами (Bujold E., 2005; Maynard S.E., 2003).

преэклампсией и здоровых беременных. Забор крови осуществлялся во время операции кесарево сечение. Были получены следующие результаты: средняя плазменная концентрация VEGFR-1 в маточной вене у пациенток с преэклампсией была значительно выше, чем в локтевой вене. Наоборот, у здоровых беременных, не было выявлено существенной разницы в плазменных концентрациях рецептора. В свою очередь, концентрация sVEGFR-1 была повышена в системном и маточном кровотоках при преэклампсии по сравнению с неосложненными беременностями. Плазменная концентрация PLGF и в маточной и в локтевой вене была ниже в группе с преэклампсией, чем в группе здоровых беременных. Обобщая все эти данные, ученые пришли к выводу, что потенциальным источником повышенного sVEGFR-1 в периферической крови у пациенток с преэклампсией является плацента.

Аналогичные данные были получены и в работе А.Ю. Пономаревой (2006), в которой так же изучалась прогностическая значимость ангиогенных факторов роста в патогенезе преэклампсии. Определение PLGF в 1 триместре беременности показало резкое снижение его уровня относительно данных, полученных при физиологической беременности. Уровень PLGF в сыворотке крови женщин с ПЭ был в 4,8 раза ниже контрольной величины (р 0,001). При этом уровень VEGF у данной группы пациенток в 1 триместре был повышен в 1,2 раза по сравнению с таковым при неосложненной беременности (р