Биофизические и биохимические предикторы ПЭ

Необходимо отметить, что в течение многих лет при ПЭ исследовались различные биохимические и биофизические маркеры, причем, эти исследования касались преимущественно вопросов патофизиологии ПЭ.

Сегодня некоторые маркеры могут быть использованы в комбинированном анализе как диагностические инструменты или предикторы. Эффективные скрининг-тесты должны быть высокочувствительными и специфичными, иметь адекватный позитивный предсказательный уровень, при этом следует принимать во внимание также их стоимость и возможность качественного контроля [97].

Еще в 1976 г. E.W. Page et R. Christiansen изучили данные проспективных исследований 14833 одноплодных беременностей и измерения АД во II-м триместре. Исследователи установили, что на каждые 5 мм рт.ст. повышения САД прогрессивно возрастала перинатальная смертность. Если во втором триместре САД ≥ 90 мм рт.ст., то достоверно повышается уровень мертворождения, частота гипертензии, протеинурии и ПЭ в третьем триместре, частота ВЗР. Таким образом, величина САД ≥90 мм рт.ст. в 20 - 24 недели гестации указывает на высокий риск ПЭ.

При отборе беременных в группу высокого риска ПЭ по величине САД, прогноз ПЭ сбывался у 25% беременных. C.A. Walsh et L.V. Baxi (2008) установили, что САД ≥ 90 мм рт.ст. во втором триместре гестации является наилучшим предиктором ПЭ.

Некоторые исследователи называют САД оптимальным предиктором ПЭ по сравнению с показателями систолического или диастолического артериального давления. Если же комбинировать измерение САД с оценкой плазменного уровня PIGF, то снижение концентрации PIGF на 1пг/мл повышало САД на 6,18 мм рт.ст. [74,196].

Исследование на 22 - 24-й неделе 3529 беременных женщин комбинацией тестов: рутинными методами, САД и допплер-регистрацией пульсационного индекса маточных артерий оказалось эффективным инструментом прогнозирования развития ПЭ.

У предрасположенных к ПЭ беременных при перемене положения тела (поворот на спину с левого бока) повышается диастолическое давление, что назвали «боковая гипертензия», а тест - roll-over test; рекомендуется использовать его в 28 - 32 недели гестации. По этому тесту в группу высокого риска вошли 45% беременных, при этом по данным разных исследователей относительный риск составил 2,1 - 4,4. Среди 314 беременных roll-over test оказался позитивным у 20,5% исследованных женщин, в последующем у 18,6% из них манифестировала ПЭ [208].

Применение допплеросометрии для прогнозирования ПЭ базируется на современных представлениях о патофизиологии, согласно которым ПЭ является следствием «болезни» плаценты, при ней имеет место недостаточная по объему и глубине эндоваскулярная инвазия циторофобласта в спиральные артерии decide, что в конечном счете провоцирует высокое периферическое сопротивление и снижение кровотока в маточно-плацентарной циркуляции, гипоперфузию и ишемию плаценты, повреждение эндотелиоцитов и системную эндотелиальную дисфункцию. Рутинный допплер-скрининг при первом визите в женскую консультацию способен выявить женщин с патологическими допплер- параметрами, появление которых ассоциируют с повышенным риском ПЭ. Многие исследователи считают допплеросометрию маточно-плацентарной циркуляции эффективным инструментом прогнозирования ПЭ и ЗВР [45,129,145,154,197,206].

Отклоняющиеся от нормы допплер-показатели при исследовании на 11-14 неделе беременности обнаружены у трети женщин с ранним началом ПЭ, более чем у трети - с ПОНРП и у всех матерей, родивших детей с ЗВР. Недавно K.Y.

Leung et al. (2012) также подтвердили высокие предиктивные возможности ультрасонометрии при исследовании в I триместре. Оптимальными предикторами ПЭ многие считают высокие значения ПИ в МАр, выявленные допплер- скринингом в середине II триместра гестации.

В научной литературе отсутствует консенсус относительно прогностической ценности еще одного параметра КСК в МАр - диастолической выемки (инцизура). M.W. Aardema (2001) утверждает, что наличие диастолической выемки на КСК следует считать патологическим явлением. Тогда как A. Pilalis et al. (2007) у 80% исследованных беременных обнаружил на КСК би- и унилатеральные выемки; авторы считают, что из-за столь высокой частоты встречаемости инцизур их нельзя использовать в качестве сонометрического предиктора ПЭ и ЗВР. Однако G.I. Mires et al. (2001) после допплер-скрининга в конце I триместра 6579 беременностей установили, что двусторонняя инцизура на КСК в МАр ассоциируется с повышением в 3,5 - 30,7 раза риска неблагоприятного исхода гестации, в том числе ПЭ.

Биохимические маркеры ПЭ являются циркулирующими в крови матери факторами, концентрации их можно измерить и использовать для диагностики и предсказания ПЭ. Некоторые маркеры являются продуктами клеток трофобласта или decidua и являются следствием плацентарной дисфункции. Изменение уровней значительного числа биомаркеров наблюдается уже в I-м триместре беременности. Первая группа биомаркеров - исключительно плацентарного

происхождения, например, РР13, РАРР-А; вторая группа - материнского происхождения (Р-селектин, пентраксин3); третья группа биомаркеров экспрессируется материнскими и плодовыми тканями - sFlt и PIGF [80].

В очень интересном и обширном обзоре литературы последних лет S. Grill et al. (2009) рассматриваются в качестве биомаркеров ПЭ следующие факторы: ангиогенные, растворимый эндоглин (sEng), Р-селектин, фетальная ДНК, АДАМ12 (дизинтегрин и металлопротеиназа 12), плацентарный протеин 13, пентраксин3, РАРР-А (паппализин1), висфатин (никотинамид

фосфорибозилтрансфераза), адреномедуллин, аутоантитела к ангиотензину II типа, доплерометрическая оценка кровотока в маточных артериях; предлагается также множество способов для быстрого скрининга плацентарной транскриптомы.

Высокий уровень в плазме серосодержащей аминокислоты гомоцистеин считают фактором риска эндотелиальной дисфункции и сосудистой патологии. Изучение уровней гомоцистеина у 107 беременных с ПЭ и у 31 женщины с физиологическим течением беременности показало достоверное повышение уровней гомоцистеина при ПЭ, причем, повышение его содержания коррелировало с тяжестью течения ПЭ; лишь при легкой клинической форме ПЭ у 21,8% беременных уровни гомоцистеина оставались в пределах нормы [5,46,108,173].

Благодаря появившейся в настоящее время возможности измерить в крови матери концентрации ангиогенных протеинов появилась возможность по изменениям их уровней уже в ранние сроки беременности предсказать прогнозировать ПЭ после 20 недель.

Ангиогенез требует комплексного взаимодействия проангиогенных факторов VEGF и PIGF с их рецепторами - VEGFR-1, который альтернативен так называемой Fms-подобной тирозинкиназе-1 (sFlt-1) и VEGFR-2 (обзор их функций подробно представлен в работе M. Tjwa et al. (2003). При ПЭ концентрация sVEGFR-1 существенно повышена и коррелирует с степеью тяжести клинической картины ПЭ [71,140].

Исследователи из Японии, надеясь получить больше информации о роли VEGF в развитии ПЭ, измерили концентрации в сыворотке крови матери рецептора-1 сосудистого ростового эндотелиального фактора (sVEGFR-1) - натурального антагониста VEGF. Оказалось, что в сыворотке больных ПЭ концентрация sVEGFR-1 в 6 раз превышала таковую в контроле.

S. Rana et al. (2007) предлагают измерять в 11 - 13 недель беременности концентрации sFlt-1 и sEng и использовать их значения как рутинный скрининг- тест для прогноза ПЭ [148,179,198].

Другие авторы заключают, что идентифицировать беременных с повышенным риском развития ПЭ позволяет соотношение sFlt-1/PIGF, оно также является надежным инструментом дифференцировки хронической гипертензии от гипертензии беременных [61,116,122,182,207].

Ряд исследователей рекомендуют на роль кандидатов в биохимические предикторы ПЭ молекулы межклеточной адгезии ICAM, VCAM, актин А, ингибин А, эндотелин-1 [36,46,102,143,212,222].

Однако другие авторы по результатам своих исследований концентрации в сыворотке крови активина А и ингибина А в первом триместре беременности указывают, что они не могут быть использованы в качестве маркеров- предикторов ПЭ [98,172].

Биомаркер из плаценты РАРР-А - гликозилированный протеин, который продуцируется развивающимся трофобластом, влияет на активность инсулиноподобного фактора. Предполагают, что РАРР-А играет значительную роль в имплантации. В начале второго триместра у беременных с последующим развитием ПЭ обнаружили существенное редуцирование уровней РАРР-А. Впервые его использовали как маркер анеуплоидии при синдроме Дауна и других нарушениях роста плода, но не как предиктор ПЭ. Затем обратили внимание на то, что при беременности с нормальным хромосомным числом низкий уровень

РАРР-А ассоциируется с повышенным риском развития ПЭ. Вместе с тем, измерение только одного РАРР-А недостаточно для прогноза ПЭ, т.к. менее 20% пораженных ПЭ беременных имеют уровни биомаркера ниже 5-го центиля. Кроме того, показано, что уровни РАРР-А снижены не только при ПЭ, но и при других осложнениях беременности, в частности, определение уровня РАРР-А используют как маркер ЗВР [53,65,67,221].

В другом исследовании развитие ПЭ пытались прогнозировать в 11 - 13 недель беременности измерением уровней РАРР-А. Результаты показали, что низкие уровни биомаркера действительно ассоциируются с ПЭ, но исследование только одного РАРР-А демонстрирует умеренную предиктивную эффективность. Введение в модель прогноза дополнительных показателей (анамнеза, допплер- теста, ИМТ, сывороточные маркеры) оптимизирует прогноз и гарантирует более точный отбор беременных в группу высокого риска ПЭ [94,50,93,112, 121,137,155].

Биомаркер РР13 - член семейства галектинов, 32кДа димерный протеин, экспрессируется плацентой, преимущественно синцитиотрофобластом; включается в нормальную плацентацию и ремоделирование сосудов матки. Установлено, что низкие концентрации в сыворотке материнской крови РР13 в I- м триместре гестации предсказывают ПЭ и поэтому являются лучшим предиктором раннего начала и тяжелого клинического течения ПЭ [67,80,96, 122,134].

K.H. Nicolaides et al. (2006) определили в I-м триместре уровни концентраций РР13 и допплерометрическое измерение пульсационного индекса маточных артерий. Средний ПИ оказался выше (1,43 МоМ), а медиана концентраций РР13 была ниже (0,07 МоМ, р