Этиология и патогенез

До настоящего времени не существует стройной теории, объясняющей все аспекты этиологии и патогенеза задержки роста плода. Причины возникновения отставания в росте плода могут быть разделены на 3 основные группы: материнские факторы, плодовые факторы и маточноплацентарные факторы [241,254].

Материнские факторы - самая большая группа факторов риска. Самыми распространёнными причинами могут быть:

• конституциональные особенности (рост менее 160 см), низкий вес матери при рождении и до беременности (особенно если последний составлял менее 54 кг).

• возраст менее 18 и старше 35 лет.

• социально-экономические факторы: уровень жизни и социальный статус. Правильное питание беременной является важным фактором, влияющим на рост и развитие плода. Одним из самых ярких примеров в литературе является исследование Gruenwald (1975), который, сравнивая вес новорожденных в Японии в 1945-1946 гг. (во время голода) и в 1963-1964 гг. (период относительного «благополучия»), получил достоверную разницу в массе этих двух групп детей [139]. Крупное исследование с участием более 31 тысячи беременных, проведенное в Индонезии, продемонстрировало, что применение мультивитаминных препаратов уменьшает не только количество маловесных при рождении детей, но и раннюю неонатальную смертность, особенно у неполноценно питающихся и анемичных женщин, что еще раз доказывает влияние неблагоприятных социально-экономических факторов на течение беременности [237].

• Географические и климатические особенности: хроническая гипоксия матери, обусловленная проживанием в высокогорных местах, также может ограничивать рост плаценты и плода [161]. Например, если средний вес детей, рождённых в местностях, находящихся на уровне моря, составляет 3400 г, то при проживании в высокогорных районах этот показатель в среднем равняется 2900г [204].

• По данным C. H. Hendricks (1964), вес плода представителя европеоидной расы на 156 г, больше чем у представителя негроидной расы [147].

• Заболевания матери: неблагоприятное воздействие определяется характером экстрагенитального заболевания, его длительностью и тяжестью течения. Зачастую они являются фоном, на котором развиваются осложнения беременности.

a) Хронические заболевания почек. Чаще всего к развитию задержки роста плода предрасполагают такие заболевания, как пиелонефрит и гломерулонефрит, а также аутоиммунное поражения почек [112].

b) Артериальная гипертензия приводит к значительным нарушениям периферической и органной гемодинамики материнского организма, в том числе и в бассейне маточных артерий.

c) Гестоз - одна из самых частых причин фетоплацентарной недостаточности и задержки роста плода [205,245]. Сдвиги в системе центральной и периферической гемодинамики, изменение реологических свойств крови, микроциркуляции приводят к выраженным нарушениям маточно-плацентарного кровотока. В исследованиях М. В. Федоровой и соавт. (1997) частота задержки роста при гестозе составляла 28%. Авторы убедительно показали, что при гестозе лёгкой и средней степени тяжести задержка роста плода наблюдалось у 16% и 22% пациенток соответственно, в то время как при тяжёлом гестозе частота рождения гипотрофичных детей возрастала до 62% [61].

d) Хронические заболевания сердечно-сосудистой и дыхательной систем ведут к гипоксемии, а соответственно и к недостаточной оксигенации растущего плода [132].

e) Аутоиммунные заболевания. Давно доказана связь наличия у матерей такого аутоиммунного заболевания, как системная красная волчанка, с рождением у них маловесных детей [89,170]. Многочисленные исследования также показали, что при антифосфолипидном синдроме, который в настоящее время признан основной причиной приобретённой тромбофилии иммунного генеза, беременность часто осложняется задержкой роста плода, гестозом, внутриутробной гибелью плода, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты и др. [25,26].

f) Анемия. Низкие значения гемоглобина (менее 60 г/л) ведут к увеличению перинатальной смертности, а умеренное его снижение (60-100 г/л) ассоциированы с низким весом детей при рождении [85,162].

g) Эндокринологические заболевания. Патология щитовидной железы (гипотиреоз, тиреотоксикоз) может стать причиной не только задержки роста плода, но и преждевременных родов. Среди эндокринопатий особого внимания заслуживает сахарный диабет, при котором имеется сочетание гормонального дисбаланса с выраженными трофическими нарушениями в органах [13].

Плодовые факторы:

• Хромосомные аномалии, особенно трисомии по 13, 18 и 21

хромосомам, синдром Тернера (45,ХХ) и др. часто сопровождаются задержкой роста плода с ранних сроков, как правило, симметричной формы.

• Наследственные синдромы: разнообразные диспластические

заболевания опорно-двигательного аппарата (хондродисплазии,

ахондроплазии, синдром Рассела-Сильвера и др.)

• Внутриутробное инфицирование. В 1963 г. во время эпидемии краснухи было показано, что трансплацентарный путь передачи инфекции ведет к задержке роста плода [241]. Была доказана связь задержки роста плода с внутриутробным инфицированием вирусом простого герпеса, цитомегаловирусом, токсоплазмозом, сифилисом и другими, в том числе и острыми бактериальными инфекциями.

• Многоплодная беременность. Течение многоплодной беременности нередко осложняется задержкой роста одного или обоих плодов, частота которой в 8-10 раз выше таковой при одноплодной беременности [48,172].

Плацентарные факторы: нарушение плацентации, предлежание, мозаицизм плаценты, инфаркты и тромбоз сосудов плаценты. Представляет интерес ряд работ, посвященных мозаицизму плаценты [154,146]. Доказано, что анеуплоидии клеток плацентарной ткани могут наблюдаться даже при нормальном кариотипе плода. Исход для плода во многом зависит от количества патологических клеток. Так, если затронут не только цитотрофобласт, но и мезенхимальные клетки, то частота задержки роста плода может доходить до 80%, внутриутробной гибели - до 20-30%.

Несмотря на значительный прогресс в области диагностики и тактики ведения беременных с задержкой роста плода за последние десятилетия, вопросы этиологии и патогенеза данного заболевания у некоторых пациенток остаются невыясненными.

Благодаря расширению диагностических возможностей выявления нарушений функций плаценты, а также в связи с получением новых данных о механизмах регуляции кровообращения в плаценте при физиологической и осложненной беременности появилась возможность внести некоторые дополнения в вопросы патогенеза и тактики ведения пациенток с плацентарной недостаточностью [2]. Основную роль в патогенезе плацентарной недостаточности отводят нарушению маточно-плацентарной перфузии, что приводит к снижению транспорта кислорода и питательных веществ через плаценту к плоду. Возникновение гемодинамических расстройств в плаценте связывают с нарушениями морфологических и биохимических адаптивных реакций в плаценте при физиологической беременности [16]. Поскольку развитие структур и функций плаценты происходит поэтапно, патологические изменения, происходящие в плаценте, зависят от характера и времени воздействия неблагоприятных факторов. В нашей стране широко используется классификация нарушений функции плаценты, предложенная М. В. Федоровой, Е. П. Калашниковой (1986), где выделяется первичная плацентарная недостаточность, возникающая до 16-й недели беременности на этапе формирования плаценты, и вторичная плацентарная недостаточность, развивающаяся в более поздние сроки [60].

Первичная плацентарная недостаточность формируется в период имплантации под влиянием главным образом генетических, эндокринных и инфекционных факторов, действующих на гаметы родителей, зиготу, бластоцисту, незрелую плаценту и соответственно и на ранний плод [30]. Она реализуется в виде анатомических аномалий последа, а также дефектов васкуляризации и нарушений созреваний хориона, прерывания беременности и гибели эмбриона, плода в течение I триместра. Вторичная плацентарная недостаточность развивается, когда плацента уже сформировалась как орган и обусловлена экзогенными влияниями, прежде всего - перенесёнными во время беременности заболеваниями [16].

приспособительных реакций плаценты в ответ на действие патологических состояний материнского организма).

Хроническая метаболическая недостаточность представляет собой длительное (месяцы) нарушение функции плаценты с компенсаторным приростом ее массы, патологической незрелостью ворсин, диффузным склерозом их стромы, кровоизлияниями и обширными инфарктами. В зависимости от объема поражения развиваются внутриутробная гипотрофия или наступает гибель плода [30].

В нашей клинике проведена работа по исследованию микроморфометрических особенностей плацент (в том ее числе

ангиоархитектоники) при задержке роста плода [20]. По данным Е. Б. Лариной и соавт. (2013), для пациенток с нарушениями гемодинамики в системе «мать-плацента-плод» характерно нарушение созревания

ворсинчатого древа по типу дефицита терминальных ворсин (55,6% и 72,7% соответственно в группах с нарушением гемодинамики Ia и Ib степени). Для пациенток с задержкой роста плода и нарушением кровотока в маточных артериях преобладал так называемый неразветвляющий ангиогенез. По мнению многих авторов, именно дисбаланс между разветвляющим и неразветвляющим ангиогенезом в плацентарной ткани играет ведущую роль в развитии задержки роста плода [34,66,189].

Следует особенно отметить роль нарушений гемостаза в патогенезе плацентарной недостаточности и задержки роста плода. В конце ХХ века были открыты антифосфолипидный синдром (1987 г.) и целый ряд неизвестных ранее генетических дефектов гемостаза, предрасполагающих к разнообразным тромботическим осложнениям (мутация фактора V Лейден, мутация протромбина, метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена (PAI-1), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов), что позволило углубить представления о патогенезе множества заболеваний, в том числе и в акушерской практике.

Различными исследовательскими группами интенсивно изучается роль наиболее часто встречающихся в общей популяции генетических форм тромбофилии и антифосфолипидного синдрома в структуре основных акушерских осложнений. Доказана связь наследственной и приобретённой тромбофилии с высоким риском синдрома потери плода, гестоза, задержки роста плода, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. Так, в своих работах, посвященных роли генетических тромбофилий, M. Kupferminc и соавт. показали, что по меньшей мере одна из её форм присутствует более чем у половины женщин с теми или иными гестационными сосудистыми осложнениями [163,164,165]. Накопленные к сегодняшнему дню клинические данные и результаты мета-анализа позволяют выделить генетические формы тромбофилии в самостоятельную причину задержки роста плода. P. Martinelli и совт. (2001) при обследовании 61 пациентки с задержкой роста плода и 93 соматически здоровых женщин с неосложненной беременностью обнаружили достоверно более высокую частоту наличия генетических дефектов гемостаза (мутация фактора V Лейден, гомозиготная мутация MTHFR C677T, мутация протромбина

G20210A) в группе пациенток с задержкой роста плода [187]. По данным Л. Э. Гвинджилия, раннее начало патогенетической профилактики с применением низкомолекулярного гепарина у пациенток с задержкой роста плода в анамнезе позволило избежать задержки роста плода в последующей беременности [10].

1.3.