Фотосенсибилизаторы, используемые для ФДТ

Для использования при ФДТ фотосенсибилизатор должен соответствовать определенным требованиям, предъявляемым ему. Первоначально они были сформулированы в 1989 году Боннет и Беренбаумом.

1. Фотосенсибилизатор должен иметь нулевую или крайне низкую «темновую» токсичность.

2. Фармакокинетика фотосенсибилизатора должна быть очень быстрой для быстрого выведения препарата из организма после сеанса терапии с целью уменьшения фототоксичности.

3. Фотосенсибилизатор должен обеспечить высокую селективность своего накопления в опухоли или патологической ткани.

4. Фотосенсибилизатор должен иметь неизменный состав и состоять, желательно, из одного вещества.

5. Крайне желательно, чтобы фотосенсибилизатор имел высокий квантовый выход в триплетном состоянии с энергией триплета 94 кДж/моль (что соответствует энергии возбуждения, необходимой для образования синглетного кислорода) и обеспечивал достаточный перенос энергии для образования синглетного кислорода.

6. Препарат должен иметь выраженное поглощение в том спектральном диапазоне, в котором биологические ткани имеют наибольшее пропускание (красный и ближний ИК диапазоны 660-1500 нм).

7. Фотосенсибилизатор должен иметь хорошую растворимость в воде или разрешенных для внутривенного введения жидкостях и кровезаменителях.

8. Препарат должен быть стабильным при хранении.

9. Препарат не должен показывать фармакологического взаимодействия с другими лекарственными препаратами.

10. Фотосенсибилизатор должен обладать доступностью получения или синтеза [74, 34, 65, 67, 58, 59].

Существуют различные системы классификации фотосенсибилизаторов. Например, в статье M.Wainwright (1998) представлена развернутая классификация по химическому составу фотосенсибилизаторов [150] и приведены длины волн источников света, оптимальных для активации различных классов фотосенсибилизаторов (таблица 1.1).

Классификация фотосенсибилизаторов (M. Wainwright, 1998)

Таблица 1.1.

Более поздняя публикация P.

Классификация фотосенсибилизаторов [133]

Таблица 1.2.

Последние исследования позволили предложить практическому здравоохранению целый ряд новых ФС: различные лекарственные формы

хлорина Е6, другие препараты на основе хлорофилла (хлорофиллипт, галенофиллипт и другие) [61, 62, 63, 56, 69].

Выраженность фотосенсибилизирующего действия этих препаратов подтверждена лабораторными и клиническими исследованиями.

Все представленные классификации основаны на химической структуре ФС, при этом они существенно отличаются друг от друга.

Интересным для использования представляется вариант классификации ФС, основанный на химической структуре препаратов, их спектрах поглощения света с учетом доступной информации о новых ФС (таблица 1.3). Преимуществом представленной классификации является возможность обоснованного выбора препарата в зависимости от характеристик имеющегося оборудования.

Таблица 1.3.

Классификация фотосенсибилизаторов с учетом химической структуры и

максимума абсорбции (Курочкина А.Ю., Плавский В.Ю., Юдина Н.А., 2010)

Во многих последних публикациях ФС разделены на поколения:

1-е поколение - фотосенсибилизаторы на основе гематопорфирина и его коммерческие аналоги: наиболее широко используемый и известный представитель фотофрин 1 и фотофрин 2 (Канада, США), фотосан (Германия), фотогем (Россия), HpD (Китай).

Для ФДТ с препаратами на основе производных гематопорфирина применяют лазерное излучение с длиной волны 628-632 нм, при этом глубина

фотоиндуцированных некрозов не превышает 1 см. Дозы световой энергии существенно варьируют и зависят от размеров и локализации поражения и составляют от 50 до 500 Дж/см² [15].

Коммерческий препарат первого поколения фотофрин представляет собой смесь, содержащую менее 20% неактивных мономеров и более 80% активных димеров и олигомеров.

Преимуществами фотофрина являются простота его изготовления из широко доступных составляющих; а также его эффективность в качестве фотосенсибилизатора при ФДТ. Кроме того, HpD был первым препаратом, получившим официальное одобрение FDA для применения в ФДТ.

Однако вместе с этими преимуществами у фотофрина имеется множество недостатков [10]:

1. HpD представляет собой сложную смесь, состав которой трудно воспроизводим, а при исследованиях дозовых зависимостей эффекта почти невозможно сопоставить результаты с молекулярной структурой вещества.

2. Фотодинамическая активность HpD не очень высока.

3. Фотосенсибилизатор обладает недостаточной селективностью, а фотосенсибилизация нормальной кожи продолжается в течение нескольких недель.

4. HpD поглощает в красном диапазоне (примерно при 630 нм) хуже, чем в других областях спектра. А ведь именно в этой части спектра излучение наиболее глубоко проникает в ткани.

Относительно невысокую генерацию синглетного кислорода при облучении лазером с длиной волны излучения 630 нм приходится компенсировать высокими дозами препарата и мощностью источника света.

Фотогем - отечественный аналог зарубежных препаратов фотофрин-1, фотофрин -2, фотосан, HpD. Препарат получен из дефибринированной крови в Московской Государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова. Фотогем является производным гематопорфирина IX. К преимуществам Фотогема нужно отнести его высокую селективность накопления в патологических тканях, широкий терапевтический эффект и относительно невысокой токсичностью.

Несмотря на неоспоримые успехи использования фотосенсибилизаторов первого поколения для провения ФДТ, уже в начале 80-х годов ХХ века начались активные поиски новых фотосенсибилизаторов, относящихся ко второму поколению, которым свойственны активная фармакодинамика, большая селективность накопления в патологической ткани и лучшие спектральные характеристики с максимумом поглощения в диапазоне волн более 650 нм.

2-е поколение фотосенсибилизаторов представлено фталоцианинами, нафталоцианинами, бензопорфиринами, хлоринами, пурпуринами, тиопуринами, тексафиринами, порфиценами (5-аминолевулиновая кислота, бензопорфириновое соединение, лютеция тексафирин, темопорфин, тинэтилетопурпурин, натрия талапорфин).

Фталоцианины и родственные им нафталоцианины активно поглощают в красном спектре. Однако они чрезвычайно гидрофобны. Комплекс фталоцианина с цинком является биологически активным, но для его доставки требуется приготовление липосомного препарата. Фталоцианины можно сделать гидрофильными путем сульфатирования. Описан первый опыт применения сульфатированного фталоцианина алюминия («Photosens») [136].

Одной из наиболее интересных разработок было создание препарата, превращающегося в эндогенный протопорфирин, который и является

фотосенсибилизатором. Идея заключалась в использовании d-аминоливулиновой кислоты (предшественника активного препарата, применяемого перорально, инъекционно или местно в виде лосьона). Поскольку это вещество находится в цепи биосинтеза гема после точек обратных связей, то при введении этого препарата можно заставить нормальный аппарат биосинтеза гема продуцировать порфирин (преимущественно протопорфирин) [124].

В ГНЦ НИОПИК в 1994 г. разработан и прошел клинические испытания синтетический фотосенсибилизатор нового поколения фотосенс, являющийся сульфированным фталоцианином алюминия, который применяют для лечения злокачественных опухолей различных локализаций [118]. Данный препарат высокоактивен и вызывает выраженную деструкцию опухолей при воздействии лазерным излучением с длиной волны 670-675 нм. Побочным эффектом при проведения сеанса ФДТ с фотосенсом является выраженный болевой синдром, который возникает во время лазерного излучения и сохраняется в течение 1 суток после сеанса. Фотосенс длительно задерживается в тканях пациентов, что позволило разработать методику пролонгированной фотодинамической терапии. Однако фотосенс обладает крайне выраженной фототоксичностью, объясняющейся длительным удержанием препарата в коже. Ограничения в световой режиме пациентам следует соблюдать в течение 1-2 месяцев.

Порфицены. Еще одним препаратом отечественного производства является производное 5-аминолевуленовой кислоты - аласенс, разработанный в ГНЦ НИОПИК. Аласенс активно используется для проведения флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии в настоящее время при лечении злокачественных новообразований мочевого пузыря, слизистой оболочки полости рта и пищеварительного тракта, гортани, трахеи, бронхов и также широко используется в гинекологии [57, 90, 91].

Хлорины в отличие от порфиринов сильно абсорбируют в красной области спектра.

Фоскан, мезо-тетрагидроксифенилхлорин, - сильный фотосенсибилизатор второго поколения. Для ФДТ с препаратом Фоскан требуются минимальные дозы - 0,1-0,15 мг/кг массы тела и энергии света - 10-20 Дж/см² при длине волны 652 нм [15]. Следует отметить, что при использовании фоскана отмечались случаи развития стеноза трахеи и бронхов, эзофаготрахеальных фистул, перфораций пищевода. В то же время препарат достаточно быстро выводится из организма, кожная токсичность наблюдается в течение 1 недели [135, 149].

Отечественный препарат радахлорин, представляющий собой смесь натриевых солей хлоринов, выпускается компанией RadaPharma. Он обладает максимумом поглощения при длине волны 654-670 нм, при этом глубина проникновения в ткани достигает 7 мм. Световое воздействие излучением начинают через 3 ч после окончания инфузии. Выведение и метаболизм радахлорина основной части радахлорина (98%) осуществляется в течение первых 48 часов. Следовые количества препарата могут определяться в коже вплоть до шести суток.

Побочные эффекты при применении радахлорина заключаются в появлении болевого синдрома во время проведения сеанса ФДТ, а также в течение ближащих часов после проведения сеанса. Кроме того, наблюдается выраженный отек окружающих тканей, сохраняющийся до 2-7 суток.

АО «Белмедпрепараты» и НПО «Биотехновация» (г. Москва) разработали фотосенсибилизатор фотолон, являющийся комплексом натриевой соли хлорина Е6 и низкомолекулярного медицинского поливинилпирролидона.

Процедуру внутривенного введения проводят за 3 ч до сеанса ФДТ. Спектр хлорина Е6 смещен в область длинных волн. Это повышает проницаемость тканей для видимого света в диапазоне 500-600 нм, что повышает эффективность ФДТ. К побочным действиям фотолона относится повышение температуры тела и боли в зоне облучения,а также повышение артериального давления у пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Фототоксический эффект сохраняется в течение первой недели после введения препарата при нарушение пациентом светового режима.

В ходе поиска и совершенствования, используемых для ФДТ фотосенсибилизаторов, в России был получен препарат из группы хлоринов, названный Фотодитазин (рисунок 1.1).

Рис. 1.1. Структурная формула фотодитазина

Исходным сырьем для его производства является микроводоросль - Spirulina platensis. Препарат создан на основе производных хлорофилла А, обладает свойствами и характеристиками, существенно отличающимися от наиболее известных зарубежных и отечественных аналогов. Фотодитазин обладает сильной полосой поглощения в длинноволновой красной области спектра (X max = 662 нм для комплексов с альбумином), где биоткани обладают большим пропусканием и флюоресценцией в полосе 660-680 нм (по полуширине) (рисунок 1.2)

Рис. 1.2. Спектр фотодитазина

Кроме того, фотодитазин проявляет в 50 раз большую световую токсичность, чем синтетический металлокомплекс из класса фталоцианинов фотосенс (674 нм).

Фотодитазин прекрасно растворяется в воде, не образуя агрегированных форм, что характерно для производных гематопорфирина. Способность фотодитазина связываться с клеточными мембранами опухолевой ткани обусловливает его высокую фотодинамическую активность.

Фотодитазин также обладает лучшими фармакокинетическими свойствами по сравнению с другими рассмотренными фотосенсибилизаторами. При введении препарата в организм максимум накопления в опухоли наступает через 1,5-2 часа и практически полное выведение из организма в течение 28 часов [18].

Скорости выведения препаратов из организма несопоставимы: фотосенс сохраняется в организме до трех месяцев, тогда как у фотодитазина она составляет 28 часов (96% выводится из организма за первые 24 часа). Таким образом, риск ожогового шока и соблюдение светового режима в течение длительного времени при применении фотосенсибилизаторов фотосенс, фотофрин 2, фотогем значительно выше, чем при применении фотосенсибилизатора фотодитазин. Сравнение побочного действия фотодитазина и других фотосенсибилизаторов приведено на рисунке 1.3.

Рис. 1.3. Побочные эффекты при применении различных фотосенсибилизаторов

Индекс контрастности фотодитазина по отношению к окружающей нормальной ткани достигает более 10. Для сравнения: у препаратов фотогем и фотофрин 2 максимальный индекс контрастности составляет 3-4.

1.6.4.