1.1. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ БЕРЕМЕННОСТИ

С развитием неинфекционной иммунологии связано начало изучения иммунологии репродукции [6, 21, 56, 88, 97, 108, 164].

Плод, за счет получения 50% генетической информации от отца, является полусовместимым трансплантатом по отношению к организму матери.

нормальное функционирование плацентарного барьера, а также блокирование иммунного ответа специфическими и неспецифическими компонентами сыворотки крови [15, 16, 21, 22, 43, 68, 88, 97, 108].

По мнению некоторых исследователей пролонгирование беременности обеспечивают морфологические и функциональные изменения в иммунной системе матери, зависящие от различий с мужем по системе генов главного комплекса гистосовместимости (HLA) [73, 97, 134, 161]. Согласно

представленным ими результатов исследований, нормальное течение беременности возможно только при отсутствии на трофобласте классических молекул I и II классов ГКГС и экспрессии на трофобласте молекул HLA-G, C, E. Эти антигены, особенно HLA-G, способны не только предотвращать лизис клеток трофобласта материнскими NK-клетками, но и связывать распознающие рецепторы материнских Т-лимфоцитов, регулируя таким образом их активность. Одновременно HLA-G активирует продукцию цитокинов, способствующих росту плода [75, 88, 134, 135].

Беременность индуцирует формирование сложных иммунологических взаимоотношений между организмами матери и плода, направленных на подавление иммунного ответа и снижение реакции клеточно-опосредованного лизиса [15, 16, 24, 84, 88, 111].

Самым первым иммунным барьером является блестящая оболочка, образующая защитный слой вокруг яйцеклетки и сохраняющаяся в дальнейшем от момента оплодотворения до стадии имплантации.

На 5-й неделе внутриутробного развития возникают антигены трофобласта, а антигены плода - приблизительно на 12-й неделе. Именно с этого периода начинаются характерные изменения, связанные с иммунным взаимодействием плода и материнского организма [56, 73, 80].

Важнейшим фактором защиты плода является иммунологическая толерантность организма матери к антигенам плода отцовского происхождения. Под влиянием нейроэндокринных факторов с самых ранних сроков беременности происходят изменения в иммунной системе материнского организма: инволюция тимуса, увеличение массы селезенки и регионарных лимфатических узлов. Отмечается увеличение абсолютного и относительного количества Т-супрессоров, а также миграция Т-супрессоров и макрофагов из костного мозга в регионарные лимфатические узлы и децидуальную оболочку матки. Модификация децидуальной оболочки вызывает локальную иммуносупрессию. Ряд авторов указывает на кинетику содержания Т- супрессоров в зависимости от срока беременности (их количество достигает максимума в I и II триместрах беременности, а затем снижается перед родами) [16, 81, 84, 93, 94, 108, 118]. В то же время отмечено прогрессивное уменьшение содержания Т-хелперов [81, 93, 94, 108, 111, 118, 140]. В литературе имеются исследования, свидетельствующие об увеличении числа моноцитов в I и II триместрах беременности, с последующим постепенным их снижением до нормы к моменту родов [22, 93, 98, 117, 123].

Как известно, иммунные реакции с образованием комплекса антигенантитело регулируются гуморальными и клеточными механизмами. По мнению ряда авторов гуморальное звено иммунитета, оцениваемое на основании уровня иммуноглобулинов классов А, М и G в сыворотке крови, при физиологическом развитии беременности не претерпевает существенных изменений [20, 24, 43, 93].

Выраженные иммунодепрессивные свойства присущи специфическим белкам - гормонам беременности, в числе которых хорионический гонадотропин, который продуцируется трофобластом с самых ранних сроков беременности и плацентарный лактоген [24, 56, 68, 69, 71, 74]. Также доказанными иммуносупрессивными свойствами обладают глюкокортикоиды, прогестерон и эстрогены, вырабатывающиеся плацентой в возрастающем количестве на протяжении всей беременности. Подавлению иммунных реакций материнского организма способствует также альфа-фетопротеин, продуцируемый эмбриональными клетками печени, и некоторые плацентарные белки (альфа2- гликопротеин и трофобластический гликопротеид). Гормонально-белковый спектр претерпевает значительные изменения во время беременности. Меняется как количественное содержание присущих организму вне беременности биологически активных молекул, так и качественный состав, за счет появления новых, синтезируемых во время беременности белковых соединений [24, 56, 68,

71, 90]. Белки, продуцируемые во время беременности, следует рассматривать не только как молекулы с определенной специфической функцией (гормоны, нейромедиаторы, энзимы, релизинг-факторы и т.п.), но и как

иммуномодулирующие средства [59, 99, 127].

Группа гормонов, продуцируемых плацентой и гипоталамо - гипофизарной системой включает: пролактин, кортикотропин-релизинг-фактор

(кортиколиберин), гонадотропин-релизинг-факторы, соматостатин, бета- липотропин, тиреотропин-релизинг-фактор (тиролиберин), эндорфины, энкефалины и др.. К белкам беременности также следует отнести: трофобластный бета-глобулин, плацентарный альфа-микроглобулин, плацентарный альфа2-микроглобулин, плазматический протеин А

ассоциированный с беременностью (РАРР-А) и другие белки беременности (плацентарные протеины РР 1-21; мембранные протеины МП 1-7) [24, 56, 68, 71, 90].

Все вышеуказанные белки обеспечивают формирование барьера биологической защиты фетоплацентарного комплекса от воздействия клеточных и гуморальных компонентов иммунной системы матери [56, 68, 71].

Известная иммуносупрессивная роль принадлежит Т-лимфоцитам, В- лимфоцитам, макрофагам, гранулоцитам и другим клеточным элементам, которые обнаруживают в ткани плаценты [14, 22, 84, 88, 93, 111, 117]. Важным фактором эффективной саморегулировки всей системы является согласованность взаимодействия различных белков, каждый из которых регулирует определенные звенья иммунной системы (активность моноцитов, Т-супрессоров, В- лимфоцитов) [22, 24, 56, 93, 118, 123, 146].

Таким образом, иммунологическая перестройка в системе мать - плацента - плод является процессом физиологическим, запрограммированным на создание и обеспечение необходимых условий для нормального развития беременности. Следствием нарушения этого процесса является развитие различных патологий беременности (невынашивания, преэклампсии, плацентарной недостаточности

и др.) [14, 16, 21, 53, 56, 84, 99, 128].

Многие авторы указывают на снижение В-клеток и повышение NK-клеток к концу беременности [10, 14, 16, 21, 93, 94, 139]. Установлено, что в течение беременности меняется соотношение Т-хелперов\Т-супрессоров. В первом и втором триместрах беременности происходит снижение абсолютного количества Т-клеток, в основном за счет количественного уменьшения Т-хелперов [84, 88, 93, 111, 118]. Установлено также некоторое снижение функциональной активности иммунокомпетентных клеток [70, 88, 93]. Отдельные исследования указывают на то, что в децидуальной оболочке при беременности накапливаются клетки, секретирующие супрессорный фактор, изменяющий подвижность рецепторов к ИЛ-2, что, в свою очередь, защищает аллотрансплантаты, пересаженные даже сенсибилизированным реципиентам [24, 126, 128]. В регуляции функциональной активности лимфоцитов материнского организма помимо плацентарных факторов участвуют также Т-супрессоры, уровень которых повышается во время беременности [81, 111, 114].

Большое количество исследований проведено с целью изучения роли моноцитарно - макрофагальной системы в формировании иммунных взаимоотношений в системе мать- плацента - плод, а также развитии различных осложнений беременности [10, 14, 16, 17, 93, 94, 98, 117, 123, 129, 153]. Установлено увеличение количества мононуклеарных фагоцитов во время беременности, усиление их функциональной (поглотительной и метаболической) активности. Вместе с моноцитарно-макрофагальной системой усиливается и фагоцитарная активность нейтрофилов. Макрофагально-фагоцитарная система при беременности не только участвует в противоинфекционной защите, но и способствует стимуляции продукции прогестерона [81, 93, 117,123].

По мнению разных авторов существует неоднозначное мнение в отношении динамики уровней иммуноглобулинов классов IgM и IgG в сыворотке крови во время беременности. В литературе представлены результаты исследований [30, 45, 102, 108, 166], указывающие на нарушение механизма переключения синтеза

IgM на IgG, что проявляется снижением уровня IgG и некоторым увеличением IgM и IgA. Напротив, отдельные авторы указывают на активацию звеньев гуморального иммунитета в ранние сроки беременности и некоторое снижение активности в более поздние сроки. При этом в начале беременности активация гуморальной иммунной защиты способствует компенсации угнетения клеточного иммунитета, наблюдаемого в эти же сроки, и обеспечивает защиту от инфекционных антигенов [15, 21, 22, 24].

Как указывает ряд авторов [14, 88, 108, 127, 128, 130, 135] при исследовании уровней цитокинов, цитокиновый профиль ТЫ-типа (ИФН-гамма, ФНО-альфа) направлен на прерывание беременности, а ТЫ-типа (ИЛ-4, ИЛ-5) - обеспечивает благоприятное развитие и пролонгирование беременности. Преобладающее влияние цитокинов ТЫ-типа способствует исходному ограничению инвазии трофобласта и приводит к развитию различных осложнений беременности (внутриутробной задержке роста плода, преэклампсии, прерыванию беременности). Если же доминируют цитокины ТЫ-типа, а содержание ТЫ-типа снижено, может наблюдаться неограниченная инвазия трофобласта, с последующим формированием различных вариантов вращения плаценты или развитием трофобластной болезни [84, 88, 142].

Исследования последних лет в отношении осложненной и физиологически протекающей беременности немало внимания уделяют роли апоптоза в формировании акушерской патологии [20, 54, 114, 132, 138]. Некоторые авторы указывают, что ограничение иммунного ответа материнского организма обусловлено связыванием пептида FasL, находящегося на поверхности клеток трофобласта, с рецепторами Fas на активированных лимфоцитах матери, что вызывает их апоптоз [114, 132, 138]. Также по результатам недавно проведенных исследований [114, 115, 132, 138] установлено, что мембранная форма супрессорного белка TJ6 также способствует апоптозу, а его экспрессия зависима от клеточной активации. В тесной взаимосвязи с нарушениями клеточного апоптоза выявляются патологические изменения слизистой оболочки матки и проявления аутоиммунных механизмов различных осложнений беременности [20, 54, 114, 132].

Снижение специфического иммунитета при беременности частично компенсируется усилением неспецифических имунных реакций организма, в первую очередь за счет активности системы фагоцитов. Активация фагоцитоза приводит к образованию активных форм кислорода, участвующих наряду с другими факторами в обеспечении антиоксидантной и цитотоксической функции. При физиологически протекающей беременности отмечено увеличение продукции активных форм кислорода в 1,5 - 2 раза. Данный механизм позволяет усилить защиту материнского организма от воздействия инфекционных агентов на всех сроках гестации.

Выработка и стимуляция значительной группы биологически активных веществ осуществляется при непосредственном участии нейтрофилов. Обладая ферментным каскадом для синтеза простагландинов, лимфоцитмодулирующим действием, а также циклооксигеназным и липооксигеназным путем, нейтрофилы вызывают бласттранформацию В-лимфоцитов, подавляют пролиферацию Т- лимфоцитов, а также меняют соотношение Т-хелперы/Т-супрессоры и активируют работу системы мононуклеарных фагоцитов [9, 10, 71, 93, 94].

Таким образом, имеющий место ряд изменений в различных звеньях иммунной системы матери во время беременности, направлен на снижение материнского иммунного ответа в отношении развивающегося плода. В совокупности с формирующимся иммунологическим барьером, роль которого выполняют плацента, плодные оболочки и околоплодные воды, этот детерминированный механизм обеспечивает благополучное течение беременности. После родоразрешения иммунная система матери постепенно возвращается в исходное до беременности состояние.