Качественные и количественные нарушения фолликулогенеза в яичнике

Количественные нарушения фолликулогенеза в яичниках при тяжелых формах эндометриоза могут быть обусловлены, во-первых, наличием и разрастанием эндометриоидных гетеротопий на ткани яичника (эндометриомы), во-вторых, оперативными вмешательствами на яичнике.

Для описания репродуктивного потенциала яичников используется термин овариальный резерв. С целью оценки овариального резерва используются оценка числа антральных фолликулов (ЧАФ) в обоих яичниках при ультразвуковом исследовании (проводится на 2-3 день менструального цикла), базального уровня уровень ФСГ в сыворотке крови на 2-3 день менструального цикла и содержание антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови.

Непосредственное влияние эндометриомы на фертильность трудно адекватно оценить, так как изолированно, при отсутствии очагов на брюшине, эндометриомы встречаются крайне редко. Негативное влияние эндометриоидных кист яичника может быть обусловлено воспалительной реакцией и нарушением роста, развития фолликула и последующим нарушением овуляции [11].

Теория патогенеза эндометриоидных кист представляется предметом дискуссий. В оригинальной статье Sampson [163] говорится, что перфорация так называемой эндометриоидной кисты ведет к распространению очагов эндометриоза по брюшине. В статье Hughesdon [91], напротив, указывается на то, что эндометриоидные гетеротопии и сращения не следствие, а причина формирования эндометриом. Согласно Hughesdon и соавт. [91] большинство эндометриоидных кист формируется в результате инвагинации коры яичника вследствие накопления продуктов менструальноподобной реакции эндометриодных имплантов, расположенных на поверхности яичника в сращениях с брюшиной. Эти данные подтверждены более поздними исследованиями Brosens и соавт. [34]. В настоящее время наибольший интерес представляет теория метаплазии целомического эпителия вследствие инвагинации эпителия брюшины.

Рисунок 1- Корковый слой яичника с поверхностным очагом эндометриоза и инвагинацией поверхностного эпителия, Kitajima и соавт., 2014

Разрастание ткани кисты влечет за собой нарушение васкуляризации и атрофию коркового слоя яичника, а следовательно уменьшение числа антральных фолликулов. В настоящее время нет достоверных данных, позволяющих понимать, что ведет к большему снижению числа фолликулов: оперативное лечение или непосредственное влияние эндометриомы. Было доказано, что яичники, содержащие эндометриому, имеют худшую васкуляризацию и меньшее число антральных фолликулов по сравнению с другими доброкачественными кистами яичников [136].

В исследовании Schmidt и соавт. показано, что в яичнике, пораженном эндометриомой, плотность распределения фолликулов в корковом слое значительно ниже, чем в противоположном яичнике без эндометриомы. Г истологические изменения в корковом слое яичника, такие как фиброз и потеря корковой стромы, положительно коррелировали со снижением плотности распределения фолликулов. В «здоровом» яичнике этот показатель варьировался в значительной степени среди исследуемых пациенток, однако при сравнении с поражённым яичником всегда был значительно больше. Плотность расположения фолликулов не специфичный показатель и уменьшается с возрастом женщины [45]. Несмотря на то, что снижение плотности распределения фолликулов не точный предиктор снижения овариального резерва, в исследованиях Kitajima M. и Maneschi подтверждено снижение овариального резерва в яичнике, пораженном эндометриомой.

Формр ов ание эндометриомы Локальная воспалительная реакция

Разрушение окружающего коркового слоя

Фиброз и потеря корковой стромы

Увеличение рекрутирования и атрезии ооцитов

Диср егуляция

ф о лликул ог енез а

Снижение числа

Снижение АМГ

растущих фолликулов

"ВЫГОРАНИЕ"

Рисунок 2 - теория «выгорания» Kitajima и соавт, 2014 г.

Наличие эндометриомы является одним из факторов снижения ответа яичников на стимуляцию суперовуляции. В исследовании Somigliana et al. показано значительное снижение (25%) ответа на стимуляцию гонадотропинами в яичниках, содержащих эндометриому, по сравнению со здоровым яичником [187].

При получении небольшого количества ооцитов, несмотря на

использование больших доз рекомбинантных гонадотропинов частота наступления беременности значительно ниже, чем при “нормальном” ответе на стимуляцию. В метаанализе, проведенном Gupta и соавт., показано, что количество фолликулов в момент введения триггера овуляции, и количество полученных ооцитов при пункции значительно меньше в сравнении с контрольной группой без поражения яичников [86].

Также большую роль в снижении овариального резерва играет двухстороннее поражение яичников. При изучении ответа яичников у женщин с монолатеральным поражением яичников отмечено значительное снижение количества полученных ооцитов в пораженном яичнике по сравнению со здоровым [42, 172]. В большинстве случаев эндометриомы яичников

монолатеральные (18-28%), и здоровый яичник может полностью компенсировать недостаточность пораженного [105]. При двухстороннем поражении яичников в исследовании Somigliana и соавт. отмечено значительное снижение частоты наступления беременности(ОШ: 0,43 (95%ДИ: 0,12-0,92) и родов(ОШ: 0,23 (95%ДИ: 0,07-0,78) в расчете на протокол ЭКО [105] по сравнению с односторонним поражением яичников. Снижение количества получаемых ооцитов показано во многих исследованиях, однако различия в частоте оплодотворения отмечено не было [42].

Качественные нарушения обусловлены влиянием эндометриомы на рост и развитие фолликулов в яичнике и как следствие на «качество» ооцитов и ранний эмбриогенез. В яичниках, содержащих эндометриому, происходит ранняя активация развития фолликулов и усиление атрезии фолликулов, апоптоза ооцитов и как следствие ускоренное истощение овариального запаса. Изначальная преждевременная активация клеток гранулёзы фолликула приводит к несвоевременному созреванию фолликула и гибели ооцита. Клетки эндометриомы секретируют большое количество цитокинов и хемокинов. Цитокины (интерлейкин 1-Р (IL-1 Р),интерлейкин 6 (IL-6), фактор некроза опухоли (TNF), хемокины (интерлейкин 8 (IL-8), моноцитарный хемотаксический протеин-1, RANTES) провоцируют активацию гранулезных клеток и преждевременное созревание фолликула. Посредством прямого воздействия хемокины и цитокины могут влиять на ключевые сигнальные пути в фолликулах, такие как ц-АМФ/протеин киназа А, Янус киназа(Jak)/сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции(STAT), ядерный фактор kB(NFkB),

фосфатидилинозитол 3-киназа, внутриклеточные пути мобилизации кальция.

Простагландины синтезируются в больших количествах эндометриоидной тканью.

В исследовании Adashi EY и соавт. доказано, что инсулиноподобный фактор роста (IGF)/IGF-связываюший белок - регулируют важные сигнальные пути, такие как фостфатидилинозитол 3-киназа (PI3K)/AKT - киназа, которые нарушены в эндометриоидной ткани. Так как сигнальные пути ИПФ взаимодействуют с ФСГ в отношении регуляции активации клеток гранулезы и теки фолликула, можно предположить, что присутствие эндометриомы нарушает нисходящие сигнальные пути, регулируемые ИПФ в соседних с эндометриомой фолликулах, и вызывает их преждевременную активацию[98], (рис 3).

атрешя фолликулов

Рисунок 3 - Влияние эндометриомы на фолликулогенез в яичнике. Serdar E^ соавт. 2014

При анализе литературы обнаружено всего два исследования, описывающих вляние эндометриоидных кист яичников на ранний эмбриогенез. В ретроспективном анализе Pellicer и соавт. оценили качество эмбрионов, полученных у 36 женщин с эндометриозом, и сравнили с эмбрионами, полученными у 34 женщин с трубным фактором бесплодия в протоколах ЭКО. Эмбрионы оценивались после 48 и 72 часов по числу бластомеров и степени фрагментации. Остановкой развития эмбрионов считалось наличие от 1 до 2 бластомеров через 72 часа после оплодотворения. Никаких различий не было отмечено между группами по возрасту, количеству ооцитов, количеству оплодотворённых ооцитов, и среднему число бластомеров после 48 часов в исследуемых группах. Однако после 72 часов развития в группе женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием среднее количество бластомеров у эмбрионов было значительно (р