Клинические исследования ангиогенеза в опухолях женской репродуктивной системы и его роль в прогнозе заболевания

В настоящее время остается много нерешенных вопросов о роли ангиогенных факторов и их ингибиторов в прогрессии и метастазировании РЯ. При этом, известно, что наиболее часто метастазы РЯ поражают брюшную полость и значительно реже развиваются в других органах.

Все выше указанное подтверждают результаты экспериментальных и

клинических исследований. Так, S.Yamamoto et al. [312] наблюдали высокий уровень экспрессии VEGF в карциномах яичников, но не в цистаденомах.

Авторы обнаружили, что у больных РЯ экспрессия VEGF выявляется не только в клетках первичной опухоли, но также в клетках стромы и метастазов.

Кроме того, в кровеносных сосудах РЯ обнаружены рецепторы VEGF – flk-1 и flt-1 [39], что значительно увеличивает возможность аутокринной стимуляции роста этих новообразований.

По данным Ж.Н.Дбар [15] у преобладающего числа больных РЯ в III-IV

стадиях (78,1%) в первичной опухоли выявлена экспрессия двух и более стимуляторов неоангиогенеза и только в 4,2% опухолей отсутствовала экспрессия всех изученных стимуляторов ангиогенеза (VEGF, bFGF, тимидинфосфорилаза, СOX-2). Экспрессия вышеуказанных ангиогенных активаторов обнаружена не только в клетках опухоли, но и в эндотелиальных клетках.

Японские исследователи провели анализ экспрессии генов VEGF с

помощью PCR в опухоли 178 больных РЯ и показали, что уровень экспрессии VEGF не влиял на прогноз для всей когорты пациенток [151]. Но однофакторный регрессионный анализ Кокса выявил тенденцию к ухудшению прогноза для больных с III-IV стадиями РЯ и высоким уровнем экспрессии генов VEGF.

В работе М.М.Высоцкого и соавт. [9, 10] показано, что самые высокие уровни сывороточного VEGF обнаружены у больных серозным РЯ и ПОЯ. Авторы доказали, что злокачественный потенциал опухолей яичников связан с продукцией VEGF и это необходимо учитывать при выборе объема хирургического вмешательства и последующей тактике лечения. М.М.Высоцкий и соавт. [9] считают, что высокую онкологическую настороженность необходимо проявлять к больным с показателями VEGF в сыворотке крови более 600 пг/мл, при этом выбор оптимального объема хирургического лечения необходимо решать интраоперационно, по результатам экспресс диагностики макропрепарата. В то же время, наличие новообразований яичников у пациенток в постменопаузе, независимо от показателей онкомаркеров и небольших размеров опухоли, следует считать абсолютным показанием к хирургическому лечению, на основании повышенных уровней VEGF, что свидетельствует о высоком злокачественном потенциале этих опухолей.

М.М.Высоцкий [9] считает, что у пациенток репродуктивного возраста с

ПОЯ при высоких показателях VEGF (более 600 пг/мл), на первом этапе

допустима односторонняя аднексэктомия с биопсией контрлатерального яичника и резекцией большого сальника. Кроме того, количественное определение уровня sFas, FasL, эндостатина, IL-6 наряду с VEGF в сыворотке крови больных новообразованиями яичников в сочетании с другими клинико- морфологическими критериями позволяет дифференцированно подходить к выбору адекватных методов лечения этой категории пациенток.

По данным М.А.Дигаевой и соавт. [16] содержание VEGF в сыворотке

крови больных РЯ достоверно выше, чем у здоровых женщин и при ДНЯ. Отмечено также, что содержание VEGF достоверно повышалось у больных ДНЯ при увеличении возраста пациенток.

В исследовании W.F.Knox et al. [180] отмечена достоверная корреляционная зависимость между активностью неоангиогенеза в РМЖ и размерами опухоли, стадией заболевания, временем выявления рецидива и показателями выживаемости. G.Gasparini et al. [139] наблюдали более короткий безрецидивный период у больных РМЖ с высоким уровнем сывороточного VEGF. G.Gasparini et al. [138], R.Heimann et al. [154] также выявили обратную связь между выживаемостью больных РМЖ и плотностью кровеносных сосудов в опухоли.

N.Weidner et al. [306], H.C.Hollingsworth et al. [159], A.Guidi et al. [147]

изучали связь длительности общей и безрецидивной выживаемости больных с учетом плотности микрососудов опухоли при РМЖ, раке эндометрия, поздних стадиях РЯ и получили неоднозначные результаты. Клинико-морфологические исследования D.L.Wiggins et al. [308] РМЖ, РЯ и шейки матки подтверждают роль ангиогенеза как независимого прогностического критерия.

В работе J.E.Palmer et al. [237] показано, что ИГХ оценка микрососудистой плотности в опухолях яичников с использованием маркера ЭК СD34 коррелировала с неблагоприятным прогнозом заболевания. По данным M.R.Raspollini et al. [250], S.A.O’Toole et al. [230], которые провели ретроспективный ИГХ анализ РЯ после стандартной неоадъювантной химиотерапии, выявили гиперэкспрессию VEGF в 48% опухолей и показали, что этот фактор может служить независимым маркер неблагоприятного прогноза.

Однако в недавнем исследовании 339 первичных РЯ экспрессия VEGF

выявлена только в 7% опухолей, что можно объяснить использованием авторами различных антител к VEGF, несовершенством системы подсчета и рядом других методических особенностей ИГХ метода исследования ангиогенеза. Поэтому, антиангиогенная терапия больных РЯ должна быть ограничена и использоваться только у небольшого числа пациенток [111].

Особое внимание исследователи уделяют PDGF – потенциальному митогенному фактору, который продуцируется в большинстве мезенхимальных клеток таких, как фибробласты и клетках, васкуляризирующих гладкую мускулатуру [61].

W.Schoell et al. [270] подтвердили ранее полученные данные о зависимости общей выживаемости больных РЯ от активности неоангиогенеза, повышенная васкулиризация опухоли ухудшала прогноз. Эти результаты подтверждены в более раннем исследовании H.C.Hollingsworth et al. [159], которые показали, что неоваскулиризация имеет существенное значение для прогноза безрецидивного периода и длительности общей выживаемости больных РЯ.

В работе A.B.MacLean et al. [198] показана экспрессия VEGF и

тромбоцитарного фактора роста эпителия в злокачественных, доброкачественных и предопухолевых процессах вульвы, преимущественно в эпителиальных клетках, хотя при плоскоклеточном раке вульвы была выявлена и стромальная реакция. В ДНЯ и предраковых очагах отмечена эпидермальная и дермальная экспрессия тромбоцитарного фактора роста эпителия. Однако, авторы не выявили корреляционной зависимости между экспрессией тромбоцитарного фактора роста эпителия и VEGF, степенью зрелости опухоли и стадией процесса.

А.Ю.Барышников и соавт. [7] обнаружили тенденцию к более низким показателям выживаемости у больных РЯ с высокой экспрессией VEGF в первичной опухоли, по сравнению с больными, в опухоли которых экспрессия VEGF была слабой или отсутствовала.

Следует отметить, что опухоли по уровню неоваскуляризации не однородны. Они имеют участки с низким и повышенным ангиогенезом. Последние с большей вероятностью могут быть источниками метастазирования. Полагают, что плотность капиллярной сети является независимым параметром, определяющим безрецидивный период у больных раком шейки матки IВ и IIА стадий. По данным A.J.Guidi et al. [147] усиление васкулиризации отмечается при переходе интраэпителиальной карциномы шейки матки в инвазивную.

В образцах с атипической гиперплазией и раком эндометрия плотность микрососудов выше, чем в контрольной группе. Наиболее плотная капиллярная сеть выявлена в образцах рака эндометрия. По данным О.Abulafia et al. [54]

интенсивность ангиогенеза при раке эндометрия I стадии прямо коррелировала с глубиной инвазии и степенью дифференцировки опухоли. В исследованиях H.Jikihara et al. [168] эффект ингибирования ангиогенеза при раке эндометрия возникал при использовании медроксипрогестерона ацетата.