Глава 7. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЦИРКУЛЯЦИИ АНТИФОСФОЛИПИДНЫХ АНТИТЕЛ У БЕРЕМЕННЫХ С ВЕНОЗНЫМИ ТРОМБОЗАМИ В АНАМНЕЗЕ
Венозные тромбоэмболии, которые включают в себя тромбозы глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), осложняют почти от 1 до 3 на 1000 беременностей и весьма характерны для пациентов с АФС.
После родов частота тромбозов и тромбоэмболии достигает 30 на 1000 родильниц. Наличие тромбозов в анамнезе является фактором риска рецидива тромбозов во время беременности и послеродовом периоде. Частота рецидивов колеблется от 1,4 до 11,1%. При этом высокий риск сохраняется на протяжении всей беременности. Беременность сама по себе является фактором риска тромбозов глубоких вен, потому что именно при беременности можно увидеть все компоненты триады Вирхова: гиперкоагуляция, травма сосудистой стенки и венозный застой вследствие снижения скорости тока венозной крови. И риск этот только усиливается при наличии отягощенного личного и/или семейного тромботического анамнеза или наличия тромбофилии. Рутинный скрининг на наличие тромбофилии не рекомендуется всем подряд в общей популяции людей, но, тем не менее, беременным с тромозами в личном и/или семейном анамнезе рекомендуется обследование на наличие приобретенной или генетической тромбофилии. Другими факторами риска развития ТГВ являются возраст старше 35 лет, избыточная масса тела (ИМТ>30), постельный режим или иммобилизация более 4 дней, многократная рвота, дегидратация, тяжелые инфекционные заболевания, приём ОК, сердечная недостаточность, нефротический синдром, преэклампсия, варикозная болезнь, травма, хирургическое вмешательств, повторные роды, кесарево сечение.Помимо ТГВ нижних конечностей, тромбоз может произойти в любой части венозной системы, включая воротную, поверхностные, почечные, мезентериальные и внутричерепные вены. В нашей практике мы наблюдали развитие тромбозов атипичной локализации после приема оральных контрацептивов (ОК). Комбинированные ОК потенцируют эффекты
тромбофилии: увеличиваются уровни фибриногена, протромбина, факторов свертывания VII, VIII, X, снижается активность антикоагулянтов – антитромбина, протеина S, развивается резистентность к протеину С вследствие снижения протеина S и ингибитора внешнего пути свертывания или ингибитора пути тканевого фактора (TFPI).
Чаще всего в патологический процесс вовлекаются вены на левой ноге (в 85% случаев у беременных женщин по сравнению с 55% у небеременных), что объясняется феноменом компрессии левой подвздошной вены правой подвздошной и яичниковой артерией. При беременности в 72% случаев ТГВ развиваются в илеофеморальном сегменте, тогда как тромбозы глубоких вен голени - только в 9% случаев. Подобная закономерность связана с увеличением венозного давления в венах таза, снижением тонуса венозных стенок вследствие изменения гормонального фона, развитием стаза, компрессией беременной маткой. Тромбоз в илеофеморальном сегменте связан с большим риском развития ТЭЛА. Тромбоэмболия легочной артерии представляет собой острую окклюзию тромбом или эмболом ветвей легочной артерии и является составной частью синдрома тромбоза системы верхней и нижней полых вен. В настоящее время эти заболевания принято рассматривать как компоненты единого патологического процесса – венозного тромбоэмболизма (ВТЭ). В послеродовом периоде ТГВ в более 50% случаев развиваются в венах голеней. Снижение частоты тромбозов в илеофеморальном сегменте после родов связано с прекращением компрессионного воздействия матки на подвздошные вены. Отеки ног с болевым синдромом или без него встречаются и у здоровых беременных без ТГВ, особенно на поздних сроках беременности. Кроме того, на поздних сроках беременности при ее физиологическом течении может появляться одышка. Если в общей популяции диагноз ВТЭ при наличии клинических симптомов подтверждается в 20-30% случаев, то при беременности – лишь в 8% при симптомах ТГВ и в 5% при симптоматике
ТЭЛА.
При беременности повышается риск развития тромбозов и другой, атипичной локализации: вен головного мозга, тромбоз яичниковых вен (1 на 2000-5000 беременностей), тромбоза печеночных вен (синдрома Бадда-Киари), подключичных и яремных вен. В нашей практике мы наблюдали беременность у женщины с тромбозом церебральных вен в анамнезе после приема ОК. Тромбоз церебральных вен – редкая патология, которая встречается от 3 до 4 случаев на 1 млн людей в общей популяции и 8-9 случаев на 100 000 родов.
В большинстве случаев в процесс вовлекаются верхний сагиттальный (62%) и поперечный (40%) синусы твёрдой мозговой оболочки головного мозга. При обследовании у пациентки были выявлены гипергомоцистеинемия, повышенный уровень АФА и наличие гетерозиготной мутации в гене протромбина G20210A.Существуют различия и между тромбозами во время беременности и послеродовыми (послеоперационными) тромботическими осложнениями. Так, тромбозы беременных обладают склонностью к затяжному течению, вероятно, из-за постоянного присутствия факторов риска тромбоза, в то время как в послеродовом периоде они могут лизироваться в течение нескольких дней. Половина тромбозов беременных рецидивирует в послеродовом периоде. Эмболии во время беременности наблюдаются реже, чем в послеродовом периоде, однако летальность их выше. В то же время тромбозов в послеродовом и послеоперационном периодах следует опасаться в связи с высокой частотой возникновения эмболии.
Тромбозы глубоких вен (ТГВ) верхних конечностей являются довольно редкой, но достаточно серьезной патологией, чаще связанной с тромбозом подмышечной, внутренней яремной и/или подключичной вен. По патогенетическому признаку различают первичные и вторичные ТГВ верхних конечностей. Первичные тромбозы встречаются с частотой 2 на 100 000 человек
в год и связаны либо с высокой физической нагрузкой (так называемый синдром Педжета-Шреттера), либо с идиопатическим тромбозом верхних конечностей. Традиционно вторичные ТГВ верхних конечностей обусловлены установкой центральных венозных катетеров, водителей ритма онкологическими заболеваниями. Но в последние годы в связи с широким распространением вспомогательных репродуктивных технологий для наступления беременности у супружеской пары с бесплодием в анамнезе ТГВ верхних конечностей стали наблюдаться и у женщин, подвергшихся гормональной стимуляции в процессе прокола ЭКО. К 2005 году было описано около 97 случаев тромбозов, связанных с ВРТ. Scott M.Nelson и IanA.Greer обнаружили еще 9 аналогичных случаев.
Что интересно, все эпизоды, за исключением одного, произошли после введения хГЧ. Из всех 106 описанных пациентов в 69% наблюдались венозные тромбозы, при этом преобладали тромбозы глубоких вен верхних конечностей, включая подключичные вены и внутренние яремные вены, что абсолютно противоречит классическому илеофеморальному тромбозу глубоких вен (ТГВ) слева, весьма характерному для беременности. Преобладание тромбозов глубоких вен верхних конечностей у пациенток, прибегших к использованию ВРТ для наступления беременности, было отмечено Chan и Ginsberg (2006). Патофизиология отличительной черты таких тромбозов объясняется уникальной дренажной системой лимфатических сосудов c высоким уровнем абдоминальной жидкости, содержащей эстрогены, поступившей через грудной лимфатический проток. Данная анатомическая предрасположенность будет вызывать, наблюдаемую при этом, гемоконцентрацию, активацию коагуляции, особенно в условиях беременности и потенциально существующей тромбофилии. Одно из недавних исследований выявило 71 тромбоэмболических случаев с подобной локализацией тромбозов. Более того, 31% данных тромбоэмболических эпизодов произошёл у женщин, у которых беременность даже не наступила, а время наступления тромбоза было намногопозже предполагаемого периода тромбоза, составив в среднем 40 дней после переноса эмбриона и 27 дней после индукции овуляции. Отличительно, что клиническая манифестация венозных тромбозов происходила от нескольких дней до недель после разрешения синдрома гиперстимуляции. В нашей практике мы наблюдали 2 случая развития тромбозов глубоких вен верхних конечностей. Один случай произошел у пациентки после флебита локтевой вены вследствие внутривенной инъекции. При обследовании была выявлена мутация в гене фактора V Лейден, гетерозиготная форма и повышенный уровень антифосфолипидных антител и антител к аннексину V. В анамнезе у женщины – пять неразвивающихся беременностей на сроках до 12 недель. Второй случай произошел у пациентки после протокола ЭКО с развитием СГЯ.
В связи с тяжелой формой СГЯ подсадка эмбриона не была осуществлена. Криоперенос состоялся через 3 месяца после купирования явлений тромоза и полной реканализации вен. У пациентки также были выявлены комбинированные формы тромбофилии (АФС, генетическая тромбофилия, гипергомоцистеинемия).В нашей практике мы обследовали 124 женщины с тромбозами вен в анамнезе. В 22% тромбоз глубоких вен произошел во время беременности с одинаковой частотой в каждом триместре, в 30% - в послеродовом периоде, у 38% - после приема ОК или после гормональной стимуляции в программе ВРТ, у 10% - после хирургических вмешательств вне беременности. У 82% беременных с тромбозами локализация тромбоза чаще наблюдалась в левой конечности, и в 70% это был илеофеморальный тромбоз. Подробное описание локализации тромбозов у обследуемых пациентов дано в таблице 33.
Тромботический анамнез обследуемых пациентов.
Таблица 33
| Локализация тромбоза | Частота в группе n=124 (%) | Контрольная группа n=60 (%) | ||
| Тромбоз голени | глубоких | вен | 12 (9,7%) | 0 |
| Тромбоз общей бедренной вены | 15 (12,1%) | 0 |
| Подвздошно-бедренный (илефеморальный) тромбоз | 87 (70,2%) | 1 (1,7%) |
| Тромбоз нижней полой вены | 7 (5,6%) | 0 |
| Тромбоз церебральных вен | 1 (0,8%) | 0 |
| Тромбоз мезентериальных сосудов | 1 (0,8%) | 0 |
| Тромбоз печеночных вен (синдром Бадда-Киари) | 1 (0,8%) | 0 |
| Тромбоз сосудов сетчатки | 2 (1,6%) | 0 |
| Тромбоз вен верхних конечностей | 2 (1,6%) | 0 |
| ТЭЛА - рецидив ТЭЛА | 5 (4,0%) 2 (1,6%) | 0 |
Во многом тактика терапии тромбоэмболических осложнений была разработана на основе данных исследований по лечению тромбозов в общей популяции.
При подозрении на тромбоэмболические осложнения назначается нефракционированный гепарин (НГ) внутривенно или низкомолекуоярный гепарин (НМГ) подкожно и у небеременных одновременно назначаются непрямые антикоагулянты, принимать которые необходимо не менее 3-6 месяцев. У пациентов с тромбозами илеофеморального сегмента и ТЭЛА применение прямых антикоагулянтов необходимо продлить до 10 дней.В анамнезе у большинства пациенток были также и акушерские осложнения (табл. 34).
Таблица 34 Структура акушерских осложнений в анамнезе у пациенток с венозными
тромбозами.
| Анализируемый показатель | Пациентки с венозными тромбозами (n=124), n (%) | Контрольная группа, (n=60), n (%) | |
| Первородящие | 23 (18,5%) | 34 (56,6%) | |
| Повторнородящие | 101 (81,5%) | 26 (43,3%) | |
| Кесарево сечение анамнезе | в | 24 (19,4%) | 5 (8,3%) |
| Экстренное родоразрешение в связи с критическим состоянием матери и/или плода | 7 (5,6%) | 2 (3,3%) |
| ПОНРП | 7 (5,6%) | 1 (1,6%) |
| Антенатальная гибель плода | 11 (8,9%) | 0 |
| Среднетяжелый гестоз | 43 (34,7%) | 0 |
| Гестоз тяжелой степени, преэклампсия | 21 (16,9%) | 0 |
| Акушерские кровотечения | 13 (10,5%) | 2 (3,3%) |
| ФПН | 35 (28,2%) | 2 (3,3%) |
| Синдром потери плода | 39 (31,5%) | 0 |
| Бесплодие | 11 (8,9%) | 3 (5%) |
| Любые акушерские осложнения в анамнезе | 58 (46,8%) | 11 (18,3%) |
| Сосудистые акушерские осложнения в анамнезе (ПОНРП, гестозы, ФПН, СЗРП, антенатальная гибель плода) | 52 (41,9%) | 3 (5%) |
При обследовании на наличие спектра антифосфолипидных антител были получены следующие результаты: волчаночный антикоагулянт (ВА) выявлен у 11 женщин, из них у 7 циркуляция ВА сочеталась с АФА и у 4 – с антителами к
â2-гликопротеину I (â2-GPI), АФА (кардиолипин, фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин и др.) - у 23 женщин (18,5%), при этом комбинация АФА и антител к â2-GP I – у 11 пациенток с тромбозами, антитела к аннексину V – у 12 (9,7%) женщин, из них у 7 – сочетание антител к аннексину V и â2-GP I, антитела к протромбину – у 15 (12,1%) женщин, из них 9 (7,3%) наблюдалась циркуляция одновременно антител к протромбину и â2- GP I. Таким образом, всего антифосфолипидный синдром был диагностирован у 50 из 124 женщин с венозными тромбозами, что составило 40,4% (табл.35-37).
Таблица 35 Спектр антифосфолипидных антител у пациенток с венозными
тромботическими осложнениями
| Маркер АФС | Пациентки венозными | с | Контрольная (n=60), n (%) | группа |