Краткая характеристика физико-химических и фармакологических свойств эмоксипина и димефосфона и возможности их применения в комплексном лечении миомы матки
Эмоксипин - 3-окси-6-метил-2-этил-пиридина гидрохлорид.
Представляет собой белый (с кремоватым оттенком) кристаллический порошок. Легко растворим в воде. Для медицинского применения выпускается в виде 1%, 3% раствора [62].
Препарат ингибирует свободно-радикальное окисление, активно взаимодействуя с перекисными радикалами липидов, гидроксильными радикалами пептидов, стабилизирует клеточные мембраны.
Он также нормализует обмен цАМФ и цГМФ, увеличивая их содержание вследствие ингибирования фос- фодиэстеразы циклических нуклеотидов [57, 105].Эмоксипин является достаточно эффективным антирадикальным ингибитором, он также способен в 1,5-2 раза увеличить антиокислительную активность липидов печени и селезенки как при однократном, так и при ежедневном введении в течение 1-2 месяцев [62].
С антиоксидантными свойствами эмоксипина тесно связана его способность оказывать стабилизирующий эффект на ферментативную систему цитохрома Р-450 гепатоцитов, предупреждая ее деструкцию [89].
Эмоксипин активно связывается с мембранами эндоплазматического ретикулума клеток печени и мозга, в которых он обнаруживается и через 72 часа после введения, что позволяет его отнести к мембраноактивным соединениям. Мембранопротективное влияние эмоксипина выявляется при защите эритроцитов от гемолиза, а мемраномодифицирующее манифестируется изменением фосфолипидного состава и функциональной активности биомембран [100].
Эмоксипин способен тормозить агрегацию тромбоцитов и время свертывания у интактных животных за счет ингибирования ПОЛ и фосфодиэсте- разы циклических нуклеотидов тромбоцитов. Кроме того, он тормозит фибринолиз и выступает как ингибитор фибринообразования за счет присущей ему антиполимеразной активности. В целом эмоксипин повышает антикоагу- ляционный потенциал крови. Это является важным дополняющим моментом, так как в результате активации ПОЛ снижается проницаемость клетки для кальция, что приводит к усиленной агрегации тромбоцитов [36, 105].
На фоне терапии эмоксипином нормализуются показатели функции внешнего дыхания, снижается выраженность циркуляторной гипоксии.
Причем, эмоксипин является более эффективным средством коррекции гипоксии, чем токоферол [104].Выявлено, что эмоксипин и токоферол обладают приблизительно одинаковыми антистрессорными свойствами, однако эмоксипин действует более выражено, длительно и быстро, так как его можно вводить в/в [119, 127].
Эмоксипин может тормозить образование физиологически активных соединений, например, гидроперекисей фосфолипидов, предшественников простагландинов и лейкотриенов. Благодаря способности вступать в реакции с гидроксильными группами, первичными свободными радикалами, перекисными свободными радикалами, он является высокоэффективным ингибитором продуктов радиационного окисления белков и пептидов [72].
Эмоксипин малоактивен как перехватчик ион-радикалов суперокиси и не нарушает цепь переноса электронов в реакциях с их непосредственным участием. Влияние эмоксипина на ПОЛ определяется ферментными системами, участвующими в этом процессе. Например, эмоксипин заметно активнее ингибирует окисление линолевой кислоты, катализируемое липоксигеназой, чем НАДФ-Н-зависимое микросомальное окисление [62].
Молекулярные и биохимические особенности действия эмоксипина объясняются его способностью нормализовать некоторые метаболические нарушения. Так, эмоксипин нормализует изменения метаболизма, вызванные глюкокортикоидами [138], оказывает положительное влияние при нарушениях липидного обмена [90], участвует в образовании простагландинов и лейкотриенов [72].
С влиянием эмоксипина на перекисные и другие биохимические процессы в организме связаны антиканцерогенные свойства [89] и благоприятное
влияние на обучение и память животных при нарушении процессов запоминания [62,192].
Эмоксипин малотоксичен. При дозе 20 мг/кг у животных увеличивается время свертывания крови, и отмечаются микроскопические изменения в виде капиллярного полнокровия печени, мозгового слоя почек, почечных клубочков и белковой дистрофии в отдельных гепатоцитах. Все указанные изменения обратимы [89].
Изучение фармакокинетики эмоксипина позволило установить, что после в/в введения препарат находится в высокой концентрации в крови, а затем быстро депонируется в органах и тканях, где происходит его метаболизм [100].
Широкий спектр фармакологических свойств эмоксипина позволяет применять его при различных заболеваниях, как для монотерапии, так и в комбинациях с другими лекарственными средствами.
В настоящее время эмоксипин уже широко используется в лечении инфаркта миокарда, глаукомы, поражений печени различного генеза, кожных заболеваний, нарушений мозгового кровообращения, гипертонической болезни и симптоматической гипертензии, с транзиторными ишемическими атаками [57, 72, 105, 191]. В нейрохирургии препарат успешно применяется в лечении очаговых травматических повреждений головного мозга (ЧМТ), способствуя ускоренному восстановлению морфологических изменений в травмированном мозгу, достоверно ослабляя выраженность общемозговой, очаговой и стволовой симптоматики ЧМТ [88].
Особо следует отметить его применение в онкопатологии в качестве корректора обмена веществ и эндогенной интоксикации. В экспериментальном исследовании эмоксипин снижает проницаемость клеточных мембран, что способствует уменьшению выхода в кровь специфических ферментов (маркеров цитолиза и клеточных некрозов). Уменьшает массу опухолевой ткани и ее индекс за счет повышения активности антиоксидантной системы тка
ней опухоленосителя, не снижая при этом окислительного поражения опухоли [89].
Противопоказания для применения эмоксипина не выявлены.
Другим, не менее перспективным препаратом, способным стабилизировать реакции пероксидации, а также, обладающим иными фармакологическими эффектами является димефосфон.
На протяжении почти 30 лет димефосфон являлся объектом пристального внимания фармакологов и врачей различных специальностей. Многочисленные и разноплановые исследования этого препарата проводились по двум направлениям, одно из которых включает изучение его биологических эффектов, а второе - клиническое применение при различных заболеваниях [91,173, 187].
Димефосфон - диметиловый эфир 1,1 диметил 3 оксобутил- фосфоновой кислоты. Температура кипения 235-236°С при нормальном атмосферном давлении. Неограниченно растворим в воде, метиловом, этиловом спирте, ацетоне, хлороформе, бензоле. Для медицинского применения выпускается в виде 15% водного раствора бесцветной прозрачной (слегка опалесцирующей) жидкости со своеобразным запахом и горьким вкусом [170].
Экспериментальные и клинические исследования показали, что димефосфон обладает широким спектром биологического действия. Препарат проявляет гипотермическое действие, антидотный эффект при отравлении ингибиторами холинэстеразы, антимутагенные свойства. Димефосфон влияет на энергетическое обеспечение клеток, снижает образование продуктов ПОЛ, подавляет активность протеолитических и некоторых других ферментов, повышает уровень катехоламинов, тиреотропного гормона, общих тироксина и трийодтиронина, проявляет нейротропную активность. Изучено его антиацидотическое действие [8, 47, 48, 85, 87, 106, 154, 185].
Препарат успешно использовался в лечении вирусных (аденовирусные инфекции, грипп, гепатит А и В) и бактериальных заболеваний (рожа, стафилококковая инфекция, туберкулез), острых и хронических воспалительных процессов (пиелонефрит, панкреатит, пневмония, гнойный гайморит, перитонит, одонтогенные инфекции), аллергических заболеваний (атопическая бронхиальная астма), болезней эндокринной системы (сахарный диабет, аутоиммунный тиреоидит), нарушений мозгового кровообращения, вегето-сосудистой дистонии, злокачественных новообразований [1, 8, 19, 48].
Нормализация кислотно-основного состояния димефосфоном, объясняется его способностью вмешиваться в ферментативные процессы и интенсифицировать почечный и легочный механизмы регуляции кислотноосновного состояния, усиливать внутриорганный кровоток и тканевой метаболизм [151, 174, 175].
Димефосфон улучшает микроциркуляцию и снижает активность анаэробной фракции ЛДГ с уменьшением продуктов лактата и одновременно активирует ферменты энергообеспечения клеток [113, 145, 187].
Влияние препарата на показатели иммунного статуса изучалось у больных с вирусными и бактериальными инфекциями, аутоиммунным тирео- идитом, интоксикацией пестицидами [8, 74, 151, 176]. Под влиянием димефосфона чаще всего наблюдалось некоторое повышение исходно сниженных Т-клеток, снижение Т-супрессорных и повышение Т-хелперных лимфоцитов, увеличение функциональной активности Т-клеток после стимуляции митоге- ном [47, 54].
Наиболее универсальным действием димефосфона можно считать его способность стабилизировать мембраны клеток. Это действие исследовано на мембранах лизосом, митохондрий, клеток крови и некоторых органов. Изучая механизмы мембранотропного эффекта димефосфона у больных атопической бронхиальной астмой, были сделаны выводы, что препарат in vitro снижает и
«текучесть» мембран лимфоцитов, полностью ингибирует реакцию дегрануляции базофилов под действием различных аллергенов, что, по мнению авторов, свидетельствует о неспецифическом действии препарата на клетку. Димефосфон приводил к полному торможению высвобождения лейкотриенов при обработке лейкоцитов специфическим аллергеном [29, 83, 84, 87].
Включение димефосфона в лечение гнойной деструктивной пневмонии приводит к быстрому восстановлению состава клеточных мембран, поверхностно-активных веществ легких и нормализации легочного газообмена [113,175].
Безусловно, наиболее важной его способностью является антиоксидантная активность. Димефосфон не подавляет активность антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы) и не снижает содержание естественного антиоксиданта (альфа-токоферола). При экспериментальном ишемическом инсульте этот препарат ограничивал активацию ПОЛ, уменьшая уровень как начальных, так и конечных продуктов, стимулируя антиоксидантную систему [3, 65]. Антиоксидантный эффект димефосфона связывают с его
мембраностабилизирующим действием. Так, недельный курс терапии препаратом приводил к уменьшению содержания в крови восстановленного глутатиона и повышению окисленного.
При длительном накожном применении димефосфона в эксперименте отмечено снижение продуктов ПОЛ в крови и коже [86]. В клинических исследованиях в составе комплексной терапии сахарного диабета у детей димефосфон нормализовал параметры ПОЛ и стабилизировал состояние почечных цитомембран. Антиоксидантная активность димефосфона лежит в основе и его позитивного действия при лучевой терапии злокачественных новообразований [54].
Итак, вышеприведенные данные свидетельствуют о способности димефосфона влиять на компоненты или процессы в клеточных мембранах.
Димефосфон малотоксичен. Ему не свойственна кумуляция. В эксперименте при длительном введении (до 6 месяцев) в дозах 50 и 200 мг/кг он не вызывает нарушение структуры и функции паренхиматозных органов. После курсового введения димефосфона толерантность к нему повышается [176].
Таким образом, широта клинического применения эмоксипина и димефосфона позволила оценить разные стороны их терапевтического действия и предположить эффективность использования в лечении миомы.
Изменения соотношения и активности прооксидантных и антиоксидантных стимулов в крови и опухолевой ткани в процессе роста опухоли и лечебных воздействий исследованы в эксперименте при многих трансплантируемых и индуцированных опухолях [89, 142, 200]. Установлено, что недостаток АО-витаминов (а-токоферола, аскорбата), а также металлов- микроэлементов с АО-активностью (селена, цинка, входящих в состав активных центоров АО-ферментов) способствует опухолевому процессу [64, 79, 121], а введение антиоксидантов тормозит эти процессы [30, 54, 117, 204]. Изменения прооксидантно-антиоксидантного гомеостаза, соотношения активности ПОЛ и АО-активности тканей играют важнейшую роль на всех этапах опухолевого роста как частного случая хронического стресса [70, 184, 194, 207].
Стационарный уровень свободно-радикальных реакций (СРР) пероксидации липидов клеточных мембран и липопротеинов плазмы крови определяется вкладом нескольких основных стадий процесса:
1) стадией инициации, которая определяется продукцией радикалов- инициаторов, в основном активных форм кислорода (АФК);
2) уровнем активности сбалансированной системы эндогенной антиоксидантной защиты [37].
Увеличение продукции АФК, появление пула каталитически активных ионов Fe2+ и падение активности эндогенной системы ингибиторов СРР обусловливает наблюдаемую при различных патологических состояниях активацию СРР пероксидации липидов клеточных мембран и липопротеинов. Это является патогенетическим обоснованием для использования в клинике различных природных и синтетических ингибиторов СРР в качестве препаратов антиоксидантной терапии. Так, в клинической практике уже нашли применение а-токоферол, каротиноиды, флавоноиды, пробукол и т. д. В подавляющем большинстве случаев используемые в клинике ингибиторы - это гидрофобные соединения. С другой стороны, наибольшей эффективностью могли бы обладать гидрофильные перехватчики АФК и вещества, оказывающие влияние на концентрацию ионов Fe2+ (хелаторы и окислители). Клиницисты испытывают дефицит в арсенале подобных водорастворимых ингибиторов СРР [21, 237, 265].
В последнее время активно ведется поиск и тестирование свойств и эффективности новых различных ингибиторов СРР и их смесей. Примером таких антиоксидантов (АО) являются производные 3-оксипиридина, которые нашли широкое применение в практической медицине [66, 100].
Вместе с тем, механизм антиоксидантного действия производных 3- оксипиридина, в частности, эмоксипина и их клинические эффекты, по мнению многих авторов, изучены недостаточно, в том числе и у больных миомой матки [3, 6, 8, 72, 105].
Димефосфон является так же препаратом ингибирующим СРР, но об ладающим иным механизмом действия и фармакодинамическими эффектами.
Как известно, ПОЛ сопровождается окислением тиоловых групп мембранных белков. При этом образуются сульфгидрильные радикалы, которые затем взаимодействуют с образованием дисульфидов либо окисляются кислородом с образованием производных сульфоновой кислоты. Это приводит к
нарушению проницаемости биомембран. Тиоловые группы также входят в активный центр ион-транспортных ферментов, в первую очередь Са2+ - АТФ- азы. Его инактивация приводит к увеличению внутриклеточной концентрации ионов кальция и повреждению клетки. Наконец, окисление тиоловых групп мембранных белков способствует появлению дефектов в липидном слое мембран клеток митохондрий и их набуханию. В свою очередь, это приводит к еще большему повреждению мембран [11]. В этом аспекте актуальным становится применение димефосфона, который увеличивает активность окислительно-восстановительной системы глутатиона, препятствуя окислению его тиоловой группы, повышает активность антиоксидантной системы крови [84, 85].
Итак, из вышеизложенного можно предположить, что применение эмоксипина и димефосфона в комплексном лечении больных миомой создает возможность торможения процессов свободнорадикального окисления в организме женщин и снижения тем самым степени эндогенной интоксикации.