Маркеры ангиогенеза

В результате изучения молекулярных механизмов ангиогенеза было продемонстрировано наличие целого ряда регуляторных эндогенных ангиогенных маркеров, среди которых наиболее значимыми считаются VEGF, ангиопоэтины 1 и 2 (Ang-1, Ang-2), интерлейкин 6 и 8 (IL-6, IL-8), плацентарный фактор роста (PlGF), тромбоцитарный фактор роста эндотелия (PD-ECGF), фактор роста фибробластов (FGF), фактор некроза опухоли-a (TNF-a), основной фактор роста фибробластов (bFGF), трансформирующий фактор роста-a (TGF-a), TGF-b, колониестимулирующий фактор (GM-CSF), интегрины a_ub₃, a_ub₅, a_ub₁, E-кадхерин, ММР, COX-2, хемокины, эфрины, uPA, tPA, а также и эндогенных антиангиогенных факторов (VEGF-R1, растворимый VEGF-R1, Ang-2, тромбоспондин-1,-2, ангиостатин, кринглины плазминогена, эндостатин, вазостатин, TIMPs, гепарин, PAI-I, интерефероны-a, -b, -g, IP-10, IL-4, IL-6, IL-12, IL-18, пролактин), динамический баланс которых обеспечивает формирование и распространение новых сосудов внутри опухоли

[31, 60, 141, 184, 201, 209, 211, 224, 295].

вызывает изучение экзогенных проангиогенных и антиангиогенных факторов [27, 32, 183, 201].

В литературе представлен ряд генетических маркеров ангиогенеза, которые уже показали обнадеживающие результаты и среди них: 3 одновременно выявленных единичных нуклеотидных полиморфизмов, связанных с повышенной продукцией VEGF и как следствие снижающих общую выживаемость пациентов [153]; профиль 34 ангиогенных генов, предсказывающих продолжительность общей выживаемости больных РЯ [207]; высокая экспрессия ангиогенных маркеров STC2, EGFL6, FZD10, которые экспрессируются ЭК в опухолях и ассоциированы с низкими показателями безрецидивной выживаемости больных РЯ [81].

Представлены данные по использованию других биомаркеров ангиогенеза и, в частности IL-6, высокое содержание которого в сыворотке крови позволяет рассматривать этот цитокин в качестве маркера агрессивного течения РЯ и планировать выбор объема хирургического вмешательства [9]. Известно что чрезмерная секреция IL-6 наряду с ТGF-β подавляет иммунный ответ к опухолевым клеткам и усиливает формирование васкуляризированной стромы, без которой опухоль не может развиваться [160].

Стимуляция ЭК опухолевых сосудов ангиогенными факторами,

продуцируемыми клетками самой опухоли, привлекает в опухолевое поле макрофаги, лимфоциты, тромбоциты, тучные клетки, участвующие в воспалительных реакциях. ЭК усиливают ангиогенный сигнал и сами продуцируют ряд цитокинов, которые способствуют митогенной стимуляции эндотелия [110, 245]. Следует указать, что ЭК вновь образованных сосудов внутри опухоли являются более зависимыми от VEGF как митогена на выживание по сравнению ЭК сосудов в других областях тела человека [171]. При этом S.Seaman et al. [272] показали, что ЭК в РЯ характеризуются нарушением экспрессии ряда генов, в том числе и ангиогенных, а по данным K.Hida et al. [157] опухолевый эндотелий может также отличаться и по цитогенетическим характеристикам по сравнению с нормальным. Важной особенностью сосудов, питающих опухоль, является их повышенная проницаемость. Причиной этого является усиленная продукция опухолевыми клетками вазодилятатора оксида азота (NO), на фоне гиперэкспрессии VEGF.