МMP - потенциальные мишени таргетной терапии

На экспериментальных моделях разработано несколько подходов к использованию ММP в качестве мишеней для противоопухолевой терапии:

1) блокирование синтеза ММP;

2) подавление взаимодействия ММP с молекулами, направляющими их к клеточной поверхности и межклеточному пространству;

3) ингибирование ферментативной активности ММP.

Прямое подавление синтеза ММP осуществляется с помощью трансфекции в клетки антисмысловых (ас) мРНК или олигонуклеотидов. В

частности, показано, что антисмысловая мРНК к ММP-9 снижает инвазивность культивируемых клеток РЯ и их прикрепление к поверхностям, покрытым фибронектином [161]. Использование ас-мРНК против ММP-7 снижало количество этого фермента в культивируемых клетках РЯ и подавляло их инвазию, индуцированную лизофосфатидиловой кислотой [301]. Ас-мРНК против МТ1-ММP подавляли не только инвазию, но и пролиферацию культуры клеток РЯ SW626 [310]. Однако вопрос о возможности использования подобных технологий в клинической практике остается открытым. Кроме того, на уровень экспрессии ММP могут опосредованно повлиять препараты, направленные на передачу сигналов различных тирозинкиназных рецепторов (факторов роста, цитокинов) [12]. Установлено, что в регуляции экспрессии и активности ММР в клетках РЯ участвуют такие сигнальные системы как PI3K/Akt [315], Raf/Ras [294], циклооксигеназная [189].

Подавление взаимодействия ММP с белками клеточной поверхности также может заблокировать важные для инвазии проявления их активности в межклеточном пространстве. Перспективной мишенью в этом плане является взаимодействие с интегринами и кадхеринами, способствующее слущиванию клеток РЯ с поверхности опухоли, их диссеминации по брюшине и образованию асцита [267, 275].

Ингибирование ферментативной активности ММP – прямой путь

влияния на их проинвазивную и прометастатическую активности. Первоначально представлялось использование их природных тканевых ингибиторов.

были прекращены на ранних этапах исследования из-за низкой выживаемости больных. Следует также отметить, что ингибиторы ММP – цитостатические препараты, и их биологическая активность во II фазе клинических испытаний определялась не по уменьшению размеров опухоли, а по снижению темпов возрастания уровней опухолевых маркеров в сыворотке крови больных (в частности, для Маримастата). Большинство препаратов сразу после испытаний I фазы изучали во II/Ш фазах без проведения исследований на небольших группах больных. Возможно, по этим причинам результаты III фазы клинических испытаний ингибиторов ММP оказались неудовлетворительными. В большинстве исследований эти препараты оказались неэффективными, а в ряде случаев даже ухудшали результаты химиотерапии.

Предполагается, что неэффективность синтетических ингибиторов ММP

может быть связана с включением в исследование больных на поздних стадиях опухолевого процесса, либо с тем, что препараты имели низкую специфичность и возможно ингибировали и ММP с собственной противоопухолевой активностью, либо высокой частотой ревматоидно-подобных воспалительных реакций, что ограничивало возможность продолжить лечение препаратом в эффективных дозах.

В настоящее время разрабатываются ингибиторы ММP, обладающие высокой специфичностью к ММP одного типа [217]. Кроме того, изучение спектра, уровня и соотношения экспрессии различных видов ММP и их тканевых ингибиторов, их биологического и прогностического значения может также оказаться полезным для разработки и эффективного применения новых ингибиторов ММP, специфичных для опухолей определенной локализации, в частности, для РЯ, и/или для конкретного больного.

Таким образом, анализ современной отечественной и зарубежной литературы свидетельствует о том, что в настоящее время пристальный интерес исследователей привлекает поиск и изучение новых мишеней для целенаправленной («таргетной») терапии опухолей, в том числе и рака яичников, и среди них особо выделяют активаторы и ингибиторы ангиогенеза и матриксных металлопротеиназ. В этом направлении исследований получены обнадеживающие результаты, которые требуют более углубленного изучения. Вновь выявленные мишени в раке яичников имеют тесную связь с патогенезом этих опухолей и имеют важное практическое значение при отборе больных для

более эффективной лекарственной терапии, а также в прогнозе заболевания.