Нарушения рецептивности эндометрия у больных тяжелыми формами эндометриоза.

Нарушение рецептивности эндометрия при эндометриозе выявляются на тканевом (нарушения децидуализации), клеточном (снижение количества пиноподий), молекулярном (снижение экспрессии интегринов, ЛИФ, рецепторов эстрогена и прогестерона) уровнях.

В эксперименте in vitro продемонстрированы нарушения децидуализации эутопического эндометрия пациенток с эндометриозом под воздействием эстрадиола и прогестерона, по сравнению с группой пациенток без эндометриоза. Также отмечено нарушение децидуализации эндометрия в контрольной группе в присутствии перитонеальной жидкости пациенток с эндометриозом [82, 95].

Нарушение имплантации на молекулярном уровне играет значительную роль в структуре эндометриоз-ассоцииорованного бесплодия и обусловлено рядом факторов. Одним из маркеров рецептивности эндометрия являются эндометриальные пиноподии — особые выпячивания мембраны на апикальных полюсах клеток поверхностного эпителия, образующиеся под действием прогестерона [24]. Роль пиноподий заключается в обеспечении взаимодеиствия эмбриона с эндометрием, так как рецептор для прикрепления бластоцисты находится на поверхности эндометриальных пиноподии. Пиноподии выявляются в эндометрии в период «окна имплантации». В середину лютеиновои фазы менструального цикла увеличивается экспрессия леикемия-ингибирующего фактора (ЛИФ), прогестерона и интегрина avp3, чем обусловленно развитие пиноподий [65]. Интегрин avp3 — трансмембранный гликопротеин, один из трех интегринов, экспрессирующихся в эндометрии,. состоящий из двух нековалентно связанных а- и Р-субъединиц. Интегрин avp3 и его лиганд остеопонтин появляется на люминальной поверхности эпителиальных клеток эндометрия, который первый взаимодействует с трофобластом в период окна имплантации (пик выработки интегрина avp3 четко совпадает с наличием зрелых пиноподий) и продолжает экспрессироваться во время беременности.

Главным источником эстрогенов в организме женщины являются гранулезные клетки фолликулов, которые продуцируют эстрадиол. Эстрогены играют основную роль в патогенезе заболевания. Во время овуляции фолликулярная жидкость, содержащая высокую концентрацию эстрогенов, изливается в брюшную полость, что способствует росту эндометриоидных гетеротопий на брюшине[11].

Дополнительным механизмом локальной гиперэстрогении является нарушение инактивации эстрадиола в эстрон. Превращение эстрона в эстрадиол происходит за счет фермента 17р-гидроксистероид дегидрогеназа типа 2 (17РГСД-2). Нарушение его регуляции и доминантная активность фермента с противоположным действием 17РГСД-1 приводит к накоплению эстрадиола у больных эндометриозом, что способствует пролиферации эндометриоидных очагов[25,26].

В эндометриоидных очагах происходит патологическая активация стероидогенного каскада, состоящая из 5 белков и катализирующих 6 ферментных этапов (цитохром 450 (side-chain cleavage)), 3р-гидроксистероид дегидрогеназа-2, 17-гидроксилаза-17-20-лиаза и 17р-гидроксистероид- дегидрогеназа типа 1 (17РГСД-1) [13]. Ключевым этапом является конверсия C19 стероидов в эстрогены под влиянием ароматазы. Ароматаза цитохрома P450 жировой ткани конвертирует андрогены (андростендион) в эстрон. Было доказано, что в эндометрии у человека андрогены не могут конвертироваться в эстрогены ввиду недостатка фермента ароматазы. Многие исследования показывают, что у женщин, страдающих эндометриозом, экспрессия ароматазы повышена как в эутопическом, так и в гетеротопическом эндометрии. При эндометриозе не происходит повышения уровня эстрогенов в крови, повышенная экспрессия ароматазы увеличивает локальную концентрацию эстрогенов, что способствует росту эндометриоидных очагов.

Негативное влияние дисбаланса стероидных гормонов является одним из механизмов нарушения имплантации при эндометриозе. Эстрогены взаимодействуют с эндометрием через ERa и ERp, которые присутствуют как в клетках стромы, так и эпителия. ERa -присутствуют в эндометрии на протяжении всего цикла, тогда как ERp появляются преимущественно в клетках стромы в позднюю секреторную фазу и играют роль в децидуализации эндометрия. Повышение активности ERa связано с пролиферацией эндометрия, а ERp действуют в качестве ингибиторов ERa. Так как уровень эстрогенов в крови пациенток с НГЭ по сравнению со здоровыми женщинами не изменяется, нарушения в эндометрии связывают с изменениями в количестве и функциях ERa и ERp. Экспрессия ERa мРНК значительно более выражена в эутопическом и эктопическом эндометрии у пациенток с эндометриозом [53]. Причины изменений в экспресии рецепторов эстрогена могут быть генетические и эпигенетические. Несколько исследований выявили взаимосвязь полиморфизма генов ER (PvuII and XbaI) в развитии эндометриоза и полиморфизма Pvull ERa и рецидива эндометриоза[67]. В исследовании Xue и соавт. обнаружено гиперметилирование CpG участков гена ESR2 у больных эндометриозом по сравнению со здоровыми женщинами. Деметилирование CpG участков ведет к повышению экспрессии ERp [153].

Прогестероновые рецепторы также существуют в двух формах PRA и PRB. При этом PRB действует как транскрипционный активатор генов-мишеней для прогестерона, в то время как PRA может играть двойную роль: транскрипционного фактора или ингибитора функции PRB. По данным R. Misao и соавт. в эндометрии обнаружено снижение уровня PRB. Таким образом, нарушение баланса между ингибиторными и активирующими формами стероидных рецепторов ведет к образованию «прогестероновой

резистентности»[53]. Состояние “прогестероновой резистентности” связывают с нарушением ответа эндометрия на воздействие прогестерона (секреторная трансформация, формирование окна имплантации), связанным преимущественно с дисбалансом в отношении PRA к PRB.

В эндометрии имеется множество цитокинов, их точная роль в имплантации у людей остается неизвестной. Лейкемия-ингибирующий фактор (LIF) представляет собой гликопротеин впервые описанный как фактор, индуцирующий дифференцировку миелоидных клеток в макрофаги. Как член семейства цитокинов LIF, несет в себе множество функций. Эффекты LIF проявляются во многих физиологических системах и включают пролиферацию, дифференцировку и выживаемость клеток. Доказательства роли LIF в имплантации обнаруживаются в исследованиях на трансгенных мышах, гомозиготных по дефициту генов LIF, у которых не происходит имплантации эмбриона. В эндометрии человека экспрессия LIF достигает максимальных значений во время секреторной фазы под действием прогестерона. В биоптатах эндометрия у женщин с доказанной фертильностью LIF и LIF РНК экспрессируются в течение всего менструального цикла, с их увеличением в среднюю и позднюю секреторные фазы и на ранних сроках беременности. В эндометрии женщин с бесплодием неясного генеза наблюдается снижение концентрации LIF. В исследовании Dimitriadis и соавт. показано значительное снижение экспрессии этого цитокина бесплодных пациенток с эндометриозом по сравнению со здоровыми женщинами [100].

Ранее считалось, что группа HOX (гомеобокс) генов принимает участие только в эмбриональном развитии человека. В настоящее время выявлена роль семейства HOX генов в регуляции взаимодействия эндометрия с эстрогенами и развитии эндометриоза. НОХА-10 — ген, участвующий в росте, дифференциации и рецептивности эндометрия, регулирует образование пиноподий, интегрина avp3 и связывающего инсулиноподобный фактор роста белка-1 (IGFBP-1). Экспрессия НОХА-10 значительно возрастает во время окна имплантации и остается повышенной в течение остальной части лютеиновой фазы. У женщин, страдающих эндометриозом, выявлено снижение экспрессии HOXA 10, а также экспрессии различных других медиаторов рецептивности эндометрия, опосредованных этим геном, таких как пиноподии, интегрин avp3, и IGFBP-1 [195].

Ген CYP19 кодирует ароматазу P450, фермент цитохрома P450, который запускает каскад последовательных реакций гидроксилирования, превращающих С19 андрогены в С18 эстрогены. Она стимулирует местный биосинтез эстрогенов, который в свою очередь стимулирует продукцию простогландина Е2 через циклооксигеназу 2 по механизму положительной обратной связи. Эти отклонения в эндометрии ведут к избыточному накоплению эстрогенов (эстрадиола) и простогландина Е2 [89]. Известно, что у здоровых женщин этот фермент в эндометрии не выявляется, однако экспрессируется эпителиальными и стромальными клетками эндометрия при эндометриозе, лейомиоме матки и раке эндометрия [26]. J. Brosens и соавт. [89] установили, что у больных эндометриозом при повышенной концентрации ароматазы цитохрома P450 мРНК частота наступлении беременности значительно ниже, чем у женщин с низкой концентрацией ароматазы.

Гетеротопические эндометриоидные очаги могут оказывать влияние на эутопический эндометрий посредством миграции отдельных клеток. В эктопическом эндометрии выявлена повышенная экспрессия гена Wnt7a наряду с 17 остальными генами wingless pathway. Ген Wnt7a необходим для эстроген- опосредованного роста матки и также для имплантации эмбриона у мышей посредством сигнальной связи между эпителием и стромой.

Значительную роль в патогенезе бесплодия, вызванного наружным генитальным эндометриозом, играет местная воспалительная реакция и взаимодействие ее компонентов с клетками эктопического эндометрия. Происходит нарушение процессов апоптоза, ангиогенеза, пролиферации. В перитонеальной жидкости преобладают факторы острой фазы воспаления, такие как ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли-а, протеолитические

мембранные металлопротеиназы, ответственные за инвазию очагов эндометриоза. Повышается концентрация трансформирующего фактора роста-а (ТФР-а) и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИПФР-1), что более выражено у женщин с тяжелыми формами эндометриоза [118].

Неоангиогенез является одним из ключевых моментов прогрессирования НГЭ. Сосудистые эндотелиальные факторы роста (СЭФР) являются основными медиаторами, способствующими васкуляризации растущих очагов эндометриоза. Повышение продукции эстрогенов способствует увеличению концентрации СЭФР и, следовательно, васкуляризации гетеротопических очагов [193].

1.2