ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Изучение этиологии, патогенеза и своевременная диагностика задержки роста плода, а также оптимизация тактики ведения беременных с данной патологией до настоящего времени остаются одним из приоритетных направлений современного акушерства и имеют большое социальное значение для здоровья будущего поколения.

гипербилирубинемия, тромбоцитопения, некротический колит, синдром дыхательных расстройств, нефропатия и т. д. [50,191]. Следует отметить, что неблагоприятные исходы у детей, рождённых с внутриутробной задержкой роста, не ограничиваются неонатальным периодом, это осложнение хронической плацентарной недостаточности служит одной из главных причин повышенной соматической и инфекционной заболеваемости как новорождённых, так и детей на первом году жизни [19]. Неврологический статус детей с ЗРП часто характеризуется сочетанием нескольких неврологических синдромов, в том числе рано появляющимся и длительно сохраняющимся синдромом двигательных расстройств [15,49].

На сегодняшний день доказанным является и тот факт, что внутриутробное нарушение роста плода может оставить след и на всю оставшуюся жизнь. Так, в одном из крупных когортных исследований в Англии было доказано, что в возрасте 5, 10 и 16 лет у детей, рождённых с массой менее 5-й перцентили, успехи в учебе были значительно хуже по сравнению с детьми с нормальной массой тела при рождении; намного скромнее были к 26 годам жизни и профессиональные достижения маловесных детей [236]. Многочисленные исследования убедительно показывают повышение в дальнейшем уже в зрелом возрасте, у рождённых с весом ниже 10-й перцентили, и частоты таких заболеваний, как гипертоническая болезнь, стенокардия, гиперхолестеринемия, нарушение толерантности к глюкозе и диабета [76,135,155].

Среди множества причин ЗРП основная роль отводится нарушению плацентации [43,53]. В силу того, что ангиогенез и трансформация сосудов играют важную роль при плацентации, ЗРП можно считать результатом нарушений инвазии трофобласта и трансформации спиральных артерий. При этом возникает гипоксия плаценты, что стимулирует выработку плацентой факторов, повреждающих клетки эндотелия, и еще больше нарушает процесс ангиогенеза плаценты [156].

Основную роль в пролиферации клеточных компонентов эндотелия сосудов играют факторы роста, среди которых большое значение имеют инсулиноподобный фактор роста I (ИФР), фактор роста плаценты (ФРП), сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР). Являясь биологически активными соединениями, стимулирующими или ингибирующими деление и дифференцировку различных клеток, ангиогенные факторы роста контролируют эти процессы c начальных этапов развития плаценты [7]. Дисбаланс между проангиогенными (СЭФР, ФРП) и антиангиогенными факторами (sFlt-1, s-Eng) может приводить к возникновению таких осложнений беременности, как ЗРП и гестоз [217].

В большинстве наблюдений этиология ЗРП остаётся неясной, не существует на сегодняшний день и специфической терапии, которая бы позволила увеличить темпы прироста массы плода [70]. В связи с этим, многие исследования фокусируются на определении целесообразности пролонгирования беременности, оптимизации сроков родоразрешения и поиске оптимальных критериев состояния плода, которые бы влияли на выбор тактики ведения пациенток при выраженной задержке роста плода.

Учитывая вышесказанное, целью настоящего исследования явилось улучшение перинатальных исходов у беременных с ЗРП путем

совершенствования диагностики состояния плода и определения оптимальных тактики ведения.

Для оценки течения беременности, родов и перинатальных исходов был проведён сравнительный их анализ у 82 пациенток с ЗРП, наблюдавшихся в ЦПСиР с 2010 по 2012 год. Первую группу составили 25 беременных с ЗРП 1 степени, во II-ю вошли 27 пациенток с ЗРП 2 степени и III-я группа была представлена 30 пациентками с ЗРП 3 степени.

Сравнительный анализ включал оценку течения беременности с тщательным учетом частоты и тяжести осложнений гестационного периода (угроза прерывания, гестоз, анемия, нарушение гемодинамики в системе «мать-плацента-плод» и т. д.). Особое внимание уделялось сроку и методу родоразрешения, осложнениям течения интранатального и раннего неонатального периодов.

Всем пациенткам кроме стандартных клинико-лабораторных тестов проводилось обследование состояния плода: кардиомониторное и ультразвуковое исследования. Кардиотокограмма оценивалась по шкале Г. М. Савельевой и соавт (1984).

Ультразвуковое исследование включало фетометрию с тщательной оценкой анатомии плода, плацентометрию, оценку количества околоплодных вод. Степень ЗРП определяли на основании классификации А. Н. Стрижакова и соавт. (1988): 1-а степень - отставание фетометрических показателей на 2 недели; 2-ая степень - от 3 до 4 недель; 3-я степень - на 4 недели и более. Нами оценивалась и форма ЗРП: симметричная, асимметричная и

смешанная.

Ультразвуковая плацентография включала определение локализации плаценты, её толщины, структурной зрелости (по классификации Grannum и соавт. (1979), а также наличие дополнительных эхо-включений. Количество околоплодных вод оценивали по максимальной величине вертикального кармана. При величине кармана в пределах 5-8 см количество вод считали нормальным, при величине кармана меньше 5 и 2 см устанавливался соответственно диагноз умеренного и выраженного маловодия.

Для определения функционального состояния плода проводилось изучение гемодинамики в системе «мать-плацента-плод». Допплерометрия кровотока с определением уголнезависимых индексов (СДО, ИР и ПИ) проводилась в маточных артериях, артерии пуповины, средней мозговой артерии плода и в венозном протоке. В средней мозговой артерии (СМА) дополнительно определяли и максимальную скорость кровотока, учитывая, что, по данным G.

Для уточнения патогенеза задержки роста плода в периферической крови беременных в 3 триместре определяли концентрацию факторов роста: ИФР, ФРП и СЭФР методом иммуноферментного анализа при помощи наборов моноклональных антител.

Для оценки состояния детей при рождении применяли общепринятые клинические методы исследования. Всем новорожденным проводилась верификация установленного антенатально диагноза внутриутробной задержки роста по перцентильным кривым, таблице для оценки физического развития новорожденного с учетом гестационного возраста, а также путем подсчёта массо-ростового показателя [14,68].

Ввиду того что хроническая плацентарная недостаточность часто ведёт к перинатальным гипоксическим поражениям ЦНС, всем новорожденным с ЗРП в исследуемых группах проводилась нейросонография по стандартной методике (К. В. Ватолин, 1995 г.), что позволяло диагностировать различные поражения головного мозга (отек, кровоизлияния, ишемия, кисты, структурная незрелость) [8].

Кроме того, в части наблюдений после родов проводилось патоморфологическое исследование плаценты. Макроскопически оценивалась форма, консистенция, масса, площадь плаценты, место прикрепление пуповины и ее состояние, а также патологические изменения на материнской и плодовой поверхностях плаценты. При микроскопическом исследовании 30 плацент у беременных с ЗРП 3 степени (III группы наблюдений) оценивалось состояние хориальных ворсин, крупных и мелких сосудов, наличие патологических включений в структуре плаценты (инфаркты, очаги некроза, кальцификаты и т. д.).

Статистическую обработку полученных результатов проводили в программе Statistica 6.0, MedCulc и при помощи статистической функции программы MS Excel 2011. Для оценки достоверности различий между группами использовался U-критерий Манна — Уитни, а для выявления степени корреляции - коэффициент ранговых корреляций Спирмена.

Средний возраст 102 обследованных пациенток составил 30±5,57 лет и достоверно не различался в основных и контрольной группах наблюдений. Однако следует отметить, что доля пациенток старше 30 лет была несколько больше среди беременных с ЗРП 3 степени (63% против 48% и 55% в I и II группах соответственно). Объяснить это можно тем фактом, что для женщин старшей возрастной группы характерна более высокая частота сосудистой и эндокринной патологии, а также хромосомных аномалий у плода, что может быть причиной гипотрофии у детей [234]. Большинство обследованных беременных были первородящими: 72%, 59% и 63% соответственно в I, II и III группах. У 8 из 82 пациенток с ЗРП беременность наступила в результате вспомогательных репродуктивных технологий ( у 5 - в I группе; у 4 - во II и у 1 - в III группе).

Из соматических заболеваний чаще всего отмечались: гипертоническая болезнь (7,3%), ВСД дистония (18,3%), пиелонефрит (12,2%), заболевания щитовидной железы (9,8%) и анемия (18,3%). Соматически здоровыми были только 13% беременных с ЗРП 3 степени, в I и II группах наблюдений этот показатель был почти в 2 раза выше и составлял 24% и 25,9% соответственно. В III группе наблюдений было больше пациенток с фоновыми заболеваниями, предрасполагающими к развитию гестоза: гипертоническая болезнь, ВСД по гипертоническому типу, пиелонефрит, НЖО. Такой низкий процент соматически здоровых пациенток во всех основных исследуемых группах вполне объясним, так как в большой степени развитие задержки роста плода связано с хронической плацентарной недостаточностью, частота которой при экстрагенитальной патологии у матери и осложнённом течении беременности достигает 80-90% [22].

На нарушение менструального цикла в анамнезе указывали 12 (14,6%) пациенток, у 9 (10,97%) имелись хронические воспалительные заболевания придатков матки, больше чем у половины пациенток (57,3%) в анамнезе была эктопия шейки матки. Так же, как и во II группе, у пациенток с ЗРП 3 степени в анамнезе чаще, по сравнению с беременными с ЗРП 1 степени, отмечалось искусственное прерывание беременности, неразвивающиеся беременности и самопроизвольные выкидыши, то есть чаще были указания на внутриматочные вмешательства в анамнезе.

Частота оперативного родоразрешения в анамнезе у повторнородящих была практически одинаковой во всех трёх группах наблюдений. Особого внимания заслуживает тот факт, что трое из 11 повторнородящих III группы отмечали рождение гипотрофичных детей в предыдущие беременности, что само по себе является фактором риска ЗРП [173]. Во второй группе наблюдений была только одна пациентка с задержкой роста плода в предыдущую беременность.

При анализе течения настоящей беременности обращала на себя внимание высокая частота таких осложнений, как угроза прерывания и гестоз различной степени тяжести. Угроза прерывания беременности отмечалась у 36 из 82 пациенток: у 9 (36%) в 1 группе, у 13(48%) во второй и у 14 (47%) в третьей группе наблюдений. Хотя частота этого осложнения была практически одинаковой во всех трёх основных группах исследования, обращал на себя внимание тот факт, что у пациенток с ЗРП 2 и 3 степени угроза прерывания чаще осложняла течение беременности с ранних сроков, начиная с 1 триместра (85,7% и 76,9% соответственно во II и III группах наблюдения против 55% в I группе).

Как и следовало ожидать, самый высокий процент беременных с гестозом различной степени тяжести наблюдался в группе пациенток с ЗРП 3 степени: 56,6% против 12% и 37% соответственно в I и II группах. Во всех группах наблюдений превалировали пациентки с гестозом средней и тяжелой степени. У 10 из 17 беременных III группы развитие выраженной задержки роста плода возможно объяснить наличием гестоза средней степени тяжести, у 5 пациенток был гестоз тяжелой степени, и только у 2 беременных наблюдалась лёгкая форма заболевания. Таким образом, мы еще раз приходим к выводу, что к одной из наиболее частых причин ФПН следует отнести гестоз, это неоднократно подтверждалось в исследованиях М. В. Федоровой и соавт. (1997), И. О. Макарова (1998), В.В. Горячева и соавт. (1990), Савельевой Г. М. (2000), Z. Novac-Antolic (1991) и многих других.

Обращало на себя внимание различие в прибавке массы тела у обследованных беременных. Так, число пациенток, у которых прибавка массы тела за беременность составляла 10 кг и менее, было достоверно больше среди беременных с ЗРП 3 степени - 90% (против 20% и 48% соответственно в I и во II группах наблюдений). В контрольной группе процент пациенток с малой прибавкой массы тела за беременность составлял 20%. Поэтому следует согласиться с авторами, предлагающими выделять в группу риска по развитию ЗРП беременных с малой прибавкой веса в течение беременности [145].

Следует отметить и более раннее начало отставания роста плода у беременных III группы (рис. 24). Впервые, со слов пациенток, ЗРП была выявлена до 28 недель у 8, в 28-32 недели - у 10, в 32-34 недели - у 10 пациенток, и в сроки более 34 недель - только у 2 беременных. Частота выявления задержки роста плода в III группе до 28 недель составляла 26,6% и была в 2 и более раза выше, чем у беременных I и II групп наблюдений - 12% и 7,4% соответственно. Таким образом, в III группе наблюдений задержка роста плода отмечалась с более ранних сроков, что косвенно свидетельствует о тяжелых нарушениях процессов плацентации у пациенток c ЗРП 3 степени.

Рис. 24. Сроки выявления ЗРП различной степени тяжести.

Во всех трех основных исследуемых группах в большинстве наблюдений при ультразвуковом исследовании диагностировали асимметричную форму ЗРП (72%, 66,6% и 90% соответственно в I, II и III группах). Но следует отметить, что в III группе наблюдений у большинства (21 из 27) плодов с асимметричной формой ЗРП 3 степени помимо отставания размеров живота отмечалось и отставание размеров головки, хотя и менее выраженное, т. е. диагностировалась смешанная форма ЗРП, которая является наиболее тяжелой формой отставания роста плода [27,50]. Подтверждает это и тот факт, что у беременных с ЗРП 1 и 2 степени смешанная форма не выявлена ни в одном наблюдении.

При УЗИ обращал на себя внимание высокий процент маловодия у пациенток с ЗРП 3 степени - 90%. При этом у половины из них (55%) было выраженное маловодие (вертикальный карман составлял < 2см). У беременных с ЗРП 1 и 2 степени выраженное маловодие отмечалось в единичных наблюдениях. На высокую частоту сниженного объёма амниотической жидкости (89,4%) при внутриутробной задержке роста обращал внимание еще Manning и соавт. (1981), которые даже рекомендовали использовать маловодие в качестве скрининг-теста для диагностики задержки роста плода [180]. Аналогично высокую частоту задержки роста плода на фоне маловодия в своих работах отмечали Радзинский В. Е. и соавт. (1998), Медведев М. В. и соавт. (1998), Bostide A. и соавт. (1986), H. L. Galan (2013) и многие другие [27,38,82,183].

Большое внимание факту маловодия уделяет G. Mari c соавт. (2007), которые использовали маловодие как фактор, определяющий «стадийность» состояния плода с задержкой роста [185]. Именно этот фактор учитывался авторами при подразделении I, II и III стадии ЗРП на подгруппы: IA и IB, IIA и IIB и IIIA и IIIB для выделения пациенток с маловодием (подгруппа В), объясняя это тем, что риск внутриутробной гибели плода при маловодии

гораздо выше. По мнению J. F. Reipert и соавт. (1991), именно маловодие должно определять показания к досрочному родоразрешению [211].

Анализ фетометрических показателей в динамике наблюдения за беременными основных групп выявил наиболее низкий еженедельный прирост предполагаемой массы плода при задержке роста 3 степени - в большинстве наблюдений (25 из 28) этот показатель составлял < 100г/неделю, что было достоверно меньше, чем при ЗРП 1-2 степени (179±71 г/нед). При неосложненном течении беременности показатель еженедельного прироста предполагаемой массы плода составляет 200-300 г. [158].

При оценке функционального состояния плода практически у всех беременных при ЗРП 1 и 2 степени оценка КТГ составляла 8 и более баллов. Что касается III группы наблюдений, у 22 из 30 беременных наблюдались признаки хронической гипоксии плода: оценка кардиотокограммы 6-7 баллов, как минимум один раз за время нахождения в стационаре, снижение вариабельности базального ритма, ареактивный нестрессовый тест. У 2 пациенток, у которых впоследствии произошла антенатальная гибель плодов, отмечались выраженные признаки гипоксии плода. Только у 6 из 30 беременных на кардиотокограммах не были выявлены отклонения от нормы.

Нарушения гемодинамики в системе «мать-плацента-плод»

отмечались более чем у половины обследованных пациенток с ЗРП - у 54 из 82 (55,8%): нарушение IA степени у 14, IB - у 7, II степени - у 17, III степени - у 3. Как и следовало ожидать, наибольшее число пациенток с нарушениями кровотока в системе «мать-плацента-плод» было в III группе наблюдений, то есть у беременных с ЗРП 3 степени. Практически у всех беременных этой группы (90%) выявлялись нарушения гемодинамики различной степени, в то время как у беременных I группы - в 44% наблюдений, а во II группе - у 59,25% пациенток. У пациенток с ЗРП 3 ст. чаще наблюдались и комплексные изменения кривых скоростей кровотока в нескольких артериальных сосудах системы «мать-плацента-плод» (55,5% против 27,3% и 25% у беременных с ЗРП 1 и 2 степени соответственно). При этом у 4 беременных, у которых наблюдались патологические допплерометрические показатели в нескольких сосудах, диагностировали критическое состояние кровотока («0» кровоток в фазу диастолы в артерии пуповины). Такого критического нарушения кровотока (3-я стадия по классификации А. Н. Стрижакова) не наблюдалось ни у одной беременной I и II групп. Нарушение венозного кровотока (в венозном протоке) наряду с артериальным было выявлено только у 3 пациенток с критическим состоянием кровотока в артерии пуповины. Это согласуется с данными большинства авторов, которые отмечают, что именно для тяжелой задержки роста и декомпенсированной плацентарной недостаточности характерно критическое состояние кровотока в системе «мать-плацента-плод» [59,157,166,254].

При оценке нарушений кровотока в системе «мать-плацента-плод», помимо маточных артерий и артерии пуповины мы также учитывали показатели кровотока в средней мозговой артерии. Следует отметить, что из 30 беременных с ЗРП 3 степени при допплерометрии кровотока в средней мозговой артерии плода у 15 (50%) наблюдались признаки централизации плодового кровообращения, что было достоверно чаще по сравнению с I (12%) и II (29,6%) группами наблюдений. На этот очень важный в

отношении неблагоприятных перинатальных исходов прогностический признак обращают внимание многие авторы [235]. В половине наблюдений у беременных с ЗРП 3 степени признаки централизации плодового кровообращения сочетались с выраженным маловодием, в то время как ни у одной из 3 пациенток III группы с нормальными показателями гемодинамики в системе «мать-плацента-плод» выраженного маловодия не наблюдалось (т. е. вертикальный карман был более 2 см).

Как уже упоминалось ранее, в нашем исследовании помимо определения уголнезависимых индексов в средней мозговой артерии плода мы также оценивали и максимальную скорость кровотока в сроки гестации до 32 недель. Максимальная скорость кровотока в СМА плода превышала нормативные показатели для данного срока беременности (больше 50-й перцентили) у 6 беременных с ЗРП 3 степени и только у 1 пациентки из II группы с ЗРП 2 степени.

Учитывая, что одним из этиологических факторов развития хронической плацентарной недостаточности и задержки роста плода является дисбаланс про- и антиангиогенных факторов роста, с целью выявления зависимости тяжести ЗРП и концентрации факторов роста в периферической крови матери, нами был проведён анализ уровней инсулиноподобного фактора роста, фактора роста плаценты и сосудистоэндотелиального фактора роста и массы новорожденных у 102 обследованных пациенток (82 беременные с задержкой роста плода и 20 из контрольной группы). Была выявлена положительная корреляция массы детей с уровнем ИФР и ФРП - коэффициенты корреляции составили 0,4 и 0,55 соответственно. Полученные данные согласуются с результатами исследования Г. Б. Бапаевой и соавт. (2005) и Malamitsi-Puchner и соавт. (2005) и др., которые также отмечают корреляцию указанных факторов роста с массой тела и линейными размерами плода [4,178]. В отличие от ИФР и ФРП, достоверной зависимости между массой детей и уровнем СЭФР в материнской крови нами не обнаружено (коэффициент корреляции составил 0,14).

По мере нарастания выраженности отставания в росте плодов в крови пациенток с ЗРП (82) наблюдалось снижение концентрации ИФР и ФРП. Однако как показали наши исследования, достоверные различия в содержании вышеуказанных факторов роста по сравнению с контрольной группой были отмечены только у беременных с ЗРП 3 степени (p-0,001 и 0,00016 соответственно). Одним из объяснений этого факта является высокий процент беременных с гестозом средней и тяжелой степени в III группе наблюдений (50%). По-видимому, дисбаланс ангиогенных факторов роста, который наиболее выражен у беременных с ЗРП 3 степени, то есть у пациенток с декомпенсированной плацентарной недостаточностью, лежит в основе формирования эндотелиальной дисфункции, приводя к нарушениям гемодинамики в системе «мать-плацента-плод», которые достоверно чаще наблюдались нами у беременных с выраженной задержкой роста плода (90% против 44% и 59,2% соответственно в I и II группах наблюдений) [71,72,149,174,229]. Именно при смешанной форме ЗРП 3 степени, которая представляет собой наиболее тяжелую ее форму, нами были выявлены наиболее выраженное снижение уровней ИФР и ФРП (148±44 и 134±52 пг/мл соответственно).

Следует отметить, что более выраженные изменения у беременных при ЗРП независимо от степени тяжести были выявлены нами в отношении ФРП, что может быть обусловлено необратимыми изменениями, развивающимися в структуре плаценты при выраженной плацентарной недостаточности, на которые указывают в своих работах Г. М. Савельева и соавт. (1991), А. П. Милованов (1999), T. M. Mayhew (2004) и другие [43,30,189].

Изменения в плаценте, сопровождающиеся хронической маточноплацентарной ишемией, по мнению R. Romero и соавт. (2008), в большой мере могут быть обусловлены нарушениями ангиогенеза и проявляться низкой концентрацией факторов роста, в первую очередь ФРП [201,217]. А. Н. Стрижаков и соавт. (2009) и Т. В. Тарабрина (2010) отмечают у пациенток c ЗРП снижение ИФР уже со второго триместра беременности по сравнению с неосложненной беременностью, что также согласуется с нашими данными [57,59].

Как правило, наиболее низкие значения ФРП в наших исследованиях сочетались у беременных с выраженными нарушениями кровотока в системе «мать-плацента-плод». Так, у двух пациенток с ЗРП 3 степени и внутриутробной гибелью плодов определялись резко сниженные концентрации всех факторов роста, но в большей степени это касалось опять таки ФРП (56 пг/мл и 154 пг/мл). Это свидетельствует о полном истощении компенсаторных механизмов фетоплацентарной системы, что подтверждается и нашими исследованиями плацент в III группе наблюдений.

При гистологическом исследовании плацент III группы наблюдений в большинстве случаев выявлялась та или иная патология: чаще всего встречались инфаркты и псевдоинфаркты (29,7%), инволютивно- дистрофические и компенсаторные изменения (56,7%), субхориальные и базальные кровоизлияния (24,3%), различные воспалительные изменения (13,5%), а также их сочетания. Наши результаты согласуются с данными А. Н. Стрижакова и соавт. (2010), по данным которых наиболее частыми морфологическими проявлениями нарушении кровотока в межворсинчатом пространстве при декомпенсированной плацентарной недостаточности являлись инфаркты, афункциональные зоны, сужение и тромбоз межворсинчатого пространства (16%, 25% и 12,5% соответственно) [54].

Что касается СЭФР, то у беременных всех трех основных групп средняя концентрация СЭФР была практически на одном уровне, не превышающем 20 пг/мл, то есть статистически достоверной связи его концентрации в периферической крови матери с тяжестью ЗРП не наблюдали. Несколько более высокий уровень СЭФР, наблюдаемый при ЗРП 2 степени, по- видимому, обусловлен компенсаторным ангиогенезом при прогрессировании ФПН. Это согласуется и с данными Т. В. Тарабриной (2010), которая также отмечает некоторое повышение этого ангиогенного фактора роста при субкомпенсированной плацентарной недостаточности (которая чаще всего характеризуется задержкой роста плода 2 степени) [59]. Но в то же время, по мере нарастания выраженности задержки роста плода, отмечалось увеличение количества наблюдений с «0» значениями СЭФР (21%, 25% и 31% соответственно в группах пациенток с 1, 2 и 3 степенью ЗРП), то есть его значения были ниже пороговой чувствительности набора. Подобные наблюдения с «0» значениями СЭФР описываются и в литературе, что связывают с высоким уровнем антиангиогенного фактора - sFlt-1, который будучи антагонистом не только СЭФР, но и ФРП, при высоких концентрациях приводит к снижению ФРП [226]. На это указывается и в работах W. Wallner и соавт. (2007), которые показали, что у беременных при

ЗРП значительно повышен уровень sFlt-1 с одновременным выраженным снижением ФРП [251]. По нашим данным, «0» значения СЭФР в материнской крови в 22 наблюдениях также сочетались со значительно сниженными показателями уровня ФРП (до 17 пг/мл). На выраженное снижение уровня СЭФР при декомпенсированной плацентарной недостаточности, что отражает истощение компенсаторных возможностей фетоплацентарной системы, указывает в своей работе и Т. В. Тарабрина (2010) [59].

Подтверждает более выраженные изменения ангиогенных факторов роста при выраженной задержке роста плода и выявленная нами корреляционная связь массы плаценты и фактора роста плаценты - коэффициент корреляции составил 0,5, что свидетельствует о достоверной зависимости этих двух параметров (р-0,002). При этом самые низкие значения ФРП (78,7±25 пг/мл) наблюдались у пациенток, у которых вес плаценты был менее 300г, то есть в III группе наблюдений у беременных с ЗРП 3 степени.

Учитывая, что одной из основных причин фетоплацентарной недостаточности является гестоз, представил особый интерес анализ уровней факторов роста у беременных при гестозе. Проведенное исследование ангиогенных факторов роста при беременности, осложненной гестозом, выявили более низкие уровни ИФР (210±64 пг/мл) и ФРП (141±36 пг/мл) не только по сравнению с нормой, но и по сравнению с пациентками с ЗРП без гестоза (276±81пг/мл и 315±47пг/мл соответственно). Выраженные достоверные различия наблюдались только в отношении ФРП, который общепризнан наиболее чувствительным ангиогенным фактором роста при нарушениях процессов плацентации (р - 0,03).

Исследования ангиогенных факторов роста у обследованных беременных с ЗРП и гестозом показали, что уровень ИФР снижался по мере нарастания степени тяжести гестоза, но достоверно более низкие показатели отмечались только в группе пациенток с тяжелым гестозом (р-0,017).

Похожие изменения были отмечены нами и в отношении ФРП, но этот фактор роста был достоверно ниже у беременных с гестозом и средней степени тяжести, и тяжелой степени (180,4±40,2 пг/мл и 37,2±15,5 пг/мл соответственно). Наши данные согласуются с результатами исследования S. E. Maynard и соавт. (2003), R. J. Levine и соавт. (2004), D. S. Torry и соавт. (1998), которые рассматривают гестоз как анти-ангиогенный статус, характеризующийся низким уровнем ФРП в сыворотке крови беременных и повышением уровня sVEGFR-1 (растворимый рецептор сосудистоэндотелиального фактора роста I) [169,190,239].

При исследовании СЭФР у беременных с гестозом более низкий его уровень отмечался только при гестозе тяжелой степени (4,7±2 пг/мл против 19,4±7,5 при гестозе средней степени тяжести). Следует отметить, что у 7 из 26 пациенток с гестозом определялись «0» значения СЭФР. Это является подтверждением того факта, что в генезе гестоза ведущей причиной является нарушение процессов клеточной регуляции, обусловленное изменением продукции и функционирования факторов роста, обеспечивающих рост и формирование сосудистой системы плаценты [72,149,229].

Таким образом, для пациенток c гестозом тяжелой степени характерно достоверное снижение всех проангиогенных факторов роста. Однако если достоверное снижение ИФР и СЭФР наблюдается только при гестозе тяжелой степени, то ФРП достоверно снижается как при тяжелом гестозе, так и при гестозе средней степени тяжести. Как показали наши исследования, при гестозе легкой степени уровень всех трех ангиогенных факторов роста в материнской крови практически не отличался от показателей в контрольной группе пациенток.

Нами также проведен анализ уровней изучаемых факторов роста при различных формах ЗРП - симметричной, асимметричной и смешанной. Достоверно более низкие уровни ФРП, по сравнению с контрольной группой, были выявлены у беременных с симметричной и смешанной формой ЗРП (130±34 пг/мл и 134±52 пг/мл против 252±42 пг/мл). У беременных со смешанной формой ЗРП, в отличие от пациенток с симметричной формой ЗРП, наблюдались достоверно более низкие показатели не только ФРП (134±52 мг/мл) , но и ИФР (148±44 пг/мл). На снижение уровня ИФР при симметричной и смешанной форме ЗРП указывают в своей работе и А. Н. Стрижаков и соавт. (2009) [57].

Ряд особенностей выявил проведенный нами сравнительный анализ изучаемых ангиогенных факторов роста у беременных с ЗРП в зависимости от наличия нарушений кровотока в системе «мать-плацента-плод». У беременных с нарушениями маточно-плацентарного и/или плодового кровотока, выявленным при проведении допплерометрии, наблюдались достоверно более низкие показатели как ИФР (187±60пг/мл), так и ФРП (158±35пг/мл). Но опять-таки, более выраженные изменения касались ФРП, уровень которого достоверно отличался не только от такового в контрольной группе, но также от уровня ФРП у беременных с ЗРП без нарушения кровотока в системе МПП.

Проведенный нами ROC-анализ содержания ангиогенных факторов роста у беременных с ЗРП различной степени тяжести и в контрольной группе выявил, что показатели ИФР и ФРП в крови беременных обладают высокой диагностической ценностью в отношении плацентарной недостаточности («хорошая диагностическая ценность» в отношении ИФР и «очень хорошая» в отношении ФРП»). Уровни ИФР