Глава 4. Обсуждение полученных результатов исследования

В настоящее время увеличивается количество женщин, прибегающих к лечению бесплодия методами ВРТ.

По оценке Международного комитета по мониторингу ВРТ, к 2012 году в мире родились около 5 миллионов детей, зачатых с помощью вспомогательных репродуктивных технологий.

Наступление беременности - это первый этап в лечении бесплодия. Однако, не менее важным является сохранение наступившей беременности и рождение живого, здорового ребенка. С активным развитием перинатологии в акушерской практике начала формироваться концепция перинатального риска, направленная на сохранение жизни и здоровья плода и новорожденного. Вследствие того, что беременность после экстракорпорального оплодотворения и подсадки эмбриона относится к категории высокого риска, возникает необходимость в скрининговом обследовании с целью снижения возможных осложнений беременности, выработки тактики ведения беременности и родов, сохранения здоровья пациенток и получения здорового потомства.

Однако необходимо своевременное выявление факторов риска осложнений беременности после ВРТ, что обусловлено такой соматической патологией, как нарушения в системе гемостаза в виде тромбофилии и хронической формой ДВС- синдрома.

В настоящее время доказано, что в основе формирования осложнений беременности лежат нарушения этапов инвазии трофобласта и недостаточная трансформация спиральных артерий, приводящих к снижению кровоснабжения растущей плаценты, гипоксии, нарушению секреции ангиогенных факторов, самопроизвольным выкидышам, внутриутробной задержке роста и гибели плода, отслойке плаценты и гестозу (Стрижаков А.Н., Тимохина Е.В., 2012). Таким образом, формирование осложнений беременности происходит еще в первом триместре беременности.

В патогенезе таких осложнений беременности как плацентарная недостаточность, синдром задержки роста плода, преэклампсия важную роль играет дисбаланс продукции факторов роста, ответственных как за состояние сосудистой стенки, так и за ангиогенез плаценты и, соответственно, за ее правильное формирование и развитие.

По данным литературы известно, что беременность после ВРТ имеет большее количество осложнений, чем беременность, наступившая самопроизвольно. Длительная гормональная подготовка пациенток к ЭКО является дополнительным триггером для возникновения осложнений тромбофлии. Гормональная нагрузка ведет не только к прямой активации системы гемостаза, но и к вторичной гиперкоагуляции, хроническому ДВС- синдрому, провоспалительному статусу (Макацария А.Д., 2004, 2007; Khamashta MA., 2006; Martinelli I., 2006).

По данным различных авторов, беременность, наступившая в результате применения ВРТ, относится к категории высокого риска и отличается повышенной частотой самопроизвольного прерывания и акушерских осложнений.

Так, в работах В.И. Кулакова и соавт. (2005), частота угрозы прерывания в первом триместре после ВРТ составляет 69-94%, отслойка хориона имеет место в 18-26% (Лысая Т.Н., 2002; Кулаков В.И., 2005).

По результатам исследований В.Е. Радзинского и соавт. (2009), частота угрозы прерывания в первом триместре после ВРТ составляет 62,5% при трубно- перитонеальном бесплодии, 94,3% при эндокринном бесплодии.

Несколько более низкая частота угрозы прерывания в первом триместре беременности приведена в работах В.М. Сидельниковой и соавт. (2005) - в 20,3%.

Т.А. Назаренко (2008), отмечает, что срочные роды имели место у 73,1% пациенток после ВРТ, преждевременные роды - у 33,6%, прерывание беременности до 20 недель - у 21% (Назаренко Т.А., 2008).

Частота плацентарной недостаточности, по данным российских авторов, составляет во втором триместре 12-19%, в третьем триместре — 6-9%, при этом

СЗРП отмечена во втором триместре в 10-13%, в третьем триместре — в 2-6% (Кулаков В.И., 2005).

По данным зарубежных исследователей, синдром задержки роста плода (СЗРП) отмечена в 3,6% случаев после ЭКО, в 1,4-7,4% после ЭКО/ИКСИ, в 10,3% случаев после переноса криоэмбрионов; при этом частота СЗРП при спонтанной беременности составляла 0,5-1% (Seak H.H., 2008; Honglu D.P., 2010).

В настоящее время беременность, наступившая в результате применения ВРТ, рассматривается как состояние высокого риска развития первичной плацентарной недостаточности. Предпосылками к ее формированию считаются чрезмерное и длительное использование гормонов при индуцированной беременности, изменения в системе гемостаза, наблюдающиеся у 92,3% беременных после ЭКО (Кулаков В.И., 2005; Киндарова Л.Б., 2003; Милованов, А.П., 2002; Радзинский В.Е., 2009).

Выявление маркеров тромбофилии и ключевых маркеров ангиогенеза позволило разработать современные подходы к диагностике осложнений беременности после ВРТ на доклиническом этапе их развития и проводить раннюю профилактику и терапию.

Целью настоящей работы явилось снижение перинатальной заболеваемости и смертности у женщин с одноплодной беременностью, наступившей в результате применения искусственных репродуктивных технологий.

Таким образом, мы считаем важным обсудить следующие вопросы:

· ^{определить особенности течения беременности и возникновение} осложнений в зависимости от показателей системы гемостаза (генетическая тромбофилия: синдром гиперкоагуляции) у женщин после ВРТ и самопроизвольно наступившей беременностью,

· ^{установить особенности диагностики формирования осложнений} беременности после ВРТ в первом триместре беременности,

· ^{выявить различия неонатального периода у женщин после ВРТ и с} самопроизвольно наступившей беременностью,

· ^{определить значимость ангиогенных факторов в прогнозировании} осложнений беременности у женщин после ВРТ с нарушениями в системе гемостаза,

· уточнить сроки проведения патогенетической терапии с целью профилактики развития осложнений беременности после ВРТ.

С целью достоверной оценки влияния нарушений системы гемостаза на беременность после ВРТ в исследовании приняли участие женщины схожие по соматическому статусу и возрастному фактору.

Из современной литературы известно, что женщины с эндокринным бесплодием и бесплодием неясного генеза имеют большее количество репродуктивных потерь и осложнений беременности (Zalet Y. et.al, Schenker J.G. et al., Navot D. et al., Fornan R. et al., Сидельникова В.М., 2005, Назаренко Т. А., 2002, Новицкая Н.А., 2005; Kawwass JF, 2013). С целью исключения влияния дополнительных факторов на репродуктивные потери и осложнения беременности, в исследование были включены пациентки с трубно- перитонеальным и мужским факторами бесплодия, исключая эндокринную и иммунную патологию.

Анализ гинекологической заболеваемости выявил достоверно более высокую частоту воспалительного процесса придатков матки, эндометриоза органов малого таза, миомы матки, гиперпластических процессов эндометрия у женщин основной группы по сравнению с контрольной группой, что в свою очередь послужило причиной бесплодия и необходимостью прибегнуть к использованию ВРТ. То есть к моменту наступления настоящей беременности большинство этих женщин имели отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, приведший к наступлению первичного или вторичного бесплодия. Кроме того, значительная часть из них перенесла хирургические операции на матке и ее придатках.

При анализе наступления беременности после первой попытки ВРТ выявлен низкий процент эффективности цикла 11,67%. При детальном изучении низкого показателя успешного наступления беременности установлено, что у женщин с

нарушением системы гемостаза успех при ВРТ достоверно ниже, чем у женщин без нарушений гемостаза. Таким образом, в подгруппе с тромбофилией беременность наступила у 2 пациенток (5%), в подгруппе с гиперкоагуляцией - у

4 пациенток (8,89%), в подгруппе без нарушений гемостаза - у 8 пациенток (22,86%).

Следует отметить, что перед проведением первой программы стимуляции овуляции все пациентки были обследованы на выявление отклонений от нормальных показателей гемостазиограммы, однако все показатели находились в пределах нормальных значений.

После полученных результатов, нами проведено обследование на наличие генетической и приобретенной тромбофилии и повторный анализ расширенно гемостазиограммы. Выявлено, что после стимуляции овуляции происходит активация системы гемостаза, в первую очередь, у пациенток с наличием тромбофилии, которая проявляется резким повышением Д-димеров в 2 и более раз, что согласуется с данными литературы (Макацария Д.А., 2005, Макацария Д.А., Бицадзе В.О., 2007). Также выявлены изменения по типу гиперфибриногенемии и гиперагрегации.

Одновременно с этим обнаружено, что у 37,5% обследуемых без наличия тромбофилии имеются достоверно более выраженные признаки гиперагрегации и гиперкоагуляции (снижение АПТВ, ПВ, ТВ, АТ III, повышение показателя фибриногена, Д-димера, РФМК) по сравнению с контрольной группой, что указывает на нарушение системы гемостаза в сторону тромбообразования, т.е. активация системы гемостаза на фоне хронической формы ДВС-синдрома (I фаза).

У 29,2% женщин также имелись изменения в гемостазиограмме, но носили адаптационных характер и по мере прогрессирования беременности не отличались от таковых у женщин с самопроизвольно наступившей беременностью.

В зависимости от выявленной патологии, пациенткам была проведена медикаментозная коррекция ин екциями низкомолекулярных гепаринов и антиагрегантная терапия.

В результате эффективность ВРТ в последующем цикле значительно возросла до 35% - в подгруппе с тромбофилией беременность наступила у 30% пациенток, с гиперкоагуляцией - у 33,3% пациенток. Т.е. после коррекции показателей системы гемостаза процент наступления беременности в подгруппах с тромбофилией и гиперкоагуляцией возрос в 6 и 4 раза.

Та же тенденция сохранилась и в третьем эффективном цикле ВРТ - 36,67%: в подгруппе с тромбофилией беременность наступила у 45% пациенток, с гиперкоагуляцией – у 37,78% пациенток.

Таким образом, на эффективность наступления беременности после применения ВРТ влияет как наличие тромбофилии, так и хронический ДВС- синдром, проявляющийся выраженной гиперкоагуляцией.

При анализе особенностей течения беременности отмечено, что у пациенток после ВРТ наиболее частой формой патологии явилась угроза прерывания в ранние сроки гестации. Прежде всего, представляется необходимым всех пациенток после ВРТ включать в группу риска по невынашиванию. Частота наступления беременности после программ ВРТ в мире примерно 20%, причем по данным ведущих российских центров этот показатель составляет 26,2%. При этом доля репродуктивных потерь среди беременностей, наступивших в результате ВРТ, близка к 30% (Лебедева О.Е. и др, 2011). В нашем исследовании беременность после ВРТ осложнилась угрозой прерывания у 87% женщин основной группы по сравнению с 33,3% беременными контрольной группы.

При сравнении частоты развития раннего токсикоза обе группы были статистически не различимы.

Синдром гиперстимуляции яичников является закономерным и достаточно противоречивым в прогностическом отношении ятрогенным осложнением стимуляции суперовуляции в рамках программы ВРТ. С одной стороны, он повышает шансы наступления беременности в результате участия в активном фолликулогенезе многих фолликулов, с другой - нередко приводит к самопроизвольному прерыванию беременности и угрожающим здоровью женщины состоянием при тяжелых формах.

В наших исследованиях средних и тяжелых форм гиперстимуляции яичников не выявлено. СГЯ легкой степени выявлен в основной группе у 35% пациенток, из них у 46,88% пациенток подгруппы с тромбофилией, 35,3% пациенток в подгруппе с гиперкоагуляцией и у 25% пациенток подгруппы без нарушений гемостаза.

С конца XX столетия наряду с открытием наиболее распространенных наследственных тромбофилий активно ведутся исследования, направленные на выяснение их роли не только в структуре тромбозов, тромбофилических осложнений, но и в структуре репродуктивных потерь, обусловленных невынашиванием беременности, гестозами, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты (ПОНРП) (Долгов В.В., Свирин П.В., 2005; Макацария А.Д., 2004, Момот А.П., 2006, 2009). Накоплены значительные клинические данные и проведен анализ результатов многих исследований, позволяющий выделить наследственные тромбофилий в самостоятельную группу причин невынашивания беременности (Манухин И.Б., 2001, 2002).

Проблема отслойки хориона, приводящей к потере плода (невынашиванию беременности), и причин, ее вызывающих, а также принципов ведения и лечения в настоящее время чрезвычайно актуальна. В этой связи очень важны исследования, способствующие появлению новых знаний, которые позволят усовершенствовать диагностику данной патологии, лечение и профилактику, а также снизить материнскую и перинатальную заболеваемость и смертность.

При анализе полученных нами данных выявлено, что на фоне прерывания беременности у 46,88% пациенток подгруппы с тромбофилией диагностирована

отслойка хориона с образованием ретрохориальной гематомы. В меньшем количестве наблюдений образование ретрохориальной гематомы диагностировано в подгруппе с гиперкоагуляцией - 29,4% пациенток и в подгруппе без нарушений гемостаза – 15,6% пациенток. Размер ретрохориальной гематомы превышал 10 мм в подгруппе с тромофилией в 31,25%, а в 15,6% был меньше 10 мм (р 0,05). В подгруппах с гиперкоагуляцией и без нарушений гемостаза различия в размерах гематом статистически не значимы и составили 11,76%, 17,65% и 3,125%, 12,5% соответственно. Т.е. можно сделать вывод, что в подгруппе с тромбофилией риск возникновения ретрохориальных гематом больших размеров больше, чем а подгруппах с гиперкоагуляцией и без нарушений гемостаза. При этом риск развития ретрохориальной гематомы у беременных после ВРТ с нарушениями в системе гемостаза достоверно выше, чем у беременных без нарушений гемостаза.

Также обращает на себя высокий уровень репродуктивных потерь в первом триместре беременности. Известно, что среди причин, приводящих к потере беременности, одно из важных мест занимают тромбофилии (Макацария А.Д., 2004, Bick R.L. 2006). Частота потери беременности при приобретенной форме тромбофилии – антифосфолипидном синдроме достигает 50–75% (Khamashta M.A., 2006). Врожденная форма тромбофилии среди причин невынашивания составляет 10–30% (В.В. Долгов, 2005). При наступлении беременности происходят физиологические изменения в функционировании систем организма, в том числе в системе гемостаза в сторону возрастания коагулянтного потенциала (Пасман Н.М., 2007, Сидельникова В.М. 2009, Момот А.П. 2006). Особенностью программы ВРТ является применение массивных доз гормональных препаратов, в том числе аналогов гонадолиберина и гонадотропинов, что сопряжено с выработкой эндогенных яичниковых гормонов и может оказывать негативное влияние на параметры системы гемостаза. (Макацария А.Д. 2004, 2006).

В нашем исследовании репродуктивные потери в основной группе выявлены у 21%: 31,25% наблюдений в подгруппе с тромбофилией, 26,47% случаев в подгруппе с гиперкоагуляцией и 6,25% случая в подгруппе без

нарушений гемостаза (p 0,05). Т.е. в подгруппах с нарушениями в системе гемостаза риск репродуктивных потерь наиболее высок. Репродуктивных потерь в контрольной группе не было.

При этом среди репродуктивных потерь в первом триместре беременности в подгруппе с тромбофилией в 21,88% наблюдений выявлена неразвивающаяся беременность, в 9,38% наблюдений произошел самопроизвольный выкидыш. В подгруппе с гиперкоагуляцией данные репродуктивные потери составили 14,71% и 11,76% соответственно, а в подгруппе без нарушений гемостаза замершей беременности не было.

Следовательно, у женщин после ВРТ и нарушениями в системе гемостаза достоверно чаще по сравнению с женщинами с самопроизвольно наступившей беременностью, отмечались угроза выкидыша, отслойка хориона с образованием ретрохориальной гематомы, а также выше риск репродуктивных потерь.

Второй триместр беременности протекал на фоне меньшего количества осложнений. Однако при анализе полученных результатов в контрольной группе с самопроизвольно наступившей беременностью выявлен более низкий процент развития осложнений во втором триместре беременности. Так, достоверно реже (в 3-5 раз) встречалась угроза прерывания беременности у 16,67% женщин, при показателях основной группы 68,18%, 48% и 33,3% (p 0,05). Также достоверно ниже выявлен процент формирования плацентарной недостаточности в контрольной группе - 3,33% наблюдений, что в подгруппах с тромбофилией и с гипеперкоагуляцией составил 36,36% и 24% соответственно (p 0,05). Однако, данные показатели в подгруппе без нарушений гемостаза и контрольной группе достоверно не отличались.

Следует отметить, что у беременных после ВРТ с нарушениями системы гемостаза формирование плацентарной недостаточности выявлено уже во втором триместре беременности с последующим прогрессированием в третьем триместре, т.е. данная группа наиболее угрожаема по данной патологии.

Учитывая формирование осложнений во втором триместре беременности, нами выявлено, что в третьем триместре беременности в основной группе

достоверно чаще встречается угроза преждевременных родов (59,1%, 56%, 40% соответственно, p 0,05) по сравнению с контрольной группой (13,33%). Достоверно выше в 3-5 раз процент формирования плацентарной недостаточности в подгруппах с тромбофилией и гиперкоагуляцией (54,55% и 36% соответственно) по сравнению с подгруппой без нарушений гемостаза и контрольной группой (10% и 10% соответственно), p 0,05. Та же закономерность выявлена при таком осложнении беременности, как гестоз (50%, 32% и 6,67%, 6,67% соответственно, p 0,05). Достоверных отличий в формировании СЗРП во всех группах выявлено не было, что, скорее всего, связано, со своевременной коррекцией сопутствующей патологии и осложнений беременности.

На возможность клинической манифестации гестоза в ранние сроки беременности указывается также во многих исследованиях. Так, в исследовании М. А. Курцера (2003), сроки возникновения гестоза у пациенток после ЭКО, без учета этиологического фактора бесплодия определены в 28-32 недели. А.Н. Стрижаков (2001) в своих исследованиях определил более ранние сроки гестации (17-19 недель), когда изменение показателей кровотока в маточно-плацентарном и плодово-плацентарном руслах имеет прогностическое значение для ранней диагностики и своевременной терапии гестозов. В работах О.Б.Паниной (2002) показано, что изменения кровотока в маточно-плацентарном русле уже в 1 триместре беременности позволяют прогнозировать возникновение гестоза.

По полученным нами данным, в подгруппах с тромбофилией и гиперкоагуляцией манифестация гестоза выявлена со срока 30-32 недели беременности и данное осложнение имело более тяжелое течение, по сравнению с подгруппой без нарушений гемостаза и у беременных контрольной группы, в которых гестоз диагностирован в более поздние сроки (33-34 недели беременности).

Таким образом, у беременных с нарушениями системы гемостаза наиболее высок риск формирования ПН и гестоза на более ранних сроках и данные осложнения имеют более тяжелое течение, что является фактором риска невынашивания беременности. Приведенная клиническая характеристика

обследованных беременных свидетельствует о высокой частоте развития акушерской (угрожающее прерывание беременности, гестоз, плацентарная недостаточность) патологии у женщин после ВРТ по сравнению с группой пациенток с самопроизвольно наступившей беременностью. При этом у беременных с нарушениями в системе гемостаза, по полученным нами результатам, данные осложнения периода гестации сопровождаются признаками внутриутробной гипоксии плода, что в свою очередь, приводит к неблагоприятному течению неонатального периода.

Несмотря на успехи в совершенствовании способов диагностики, методов лечения и профилактических мероприятий у женщин во время и вне беременности, за последнее время отмечается тенденция к увеличению частоты преждевременных родов (Серов В.Н., 2008; Агаджанова А.А., 2006; Сидельникова В.М., 2005; Beer А.Е., Kwak J.Y., 2000). Из данных современной литературы известно, что преждевременные роды после ВРТ составляют 16,7-67% (Кузнецова В.С., Логвинова И.И., Коротких И.Н., 2004; Башмакова Н.В., Трапезникова Ю.М., 2008, Перфильева Н.В., 2004, Новицкая Н.А., 2005; Перетятко Л.П. с соавт., 2005).

Нами установлено, что преждевременные роды произошли у 32,47% пациенток основной группы (45,45% беременных в подгруппе с тромбофилией, 36% беременных в подгруппе с гиперкоагуляцией и 20% беременных в подгруппе без нарушений гемостаза), что достоверно отличается от контрольной группы (6,67% наблюдений). Т.е. у беременных после ВРТ частота преждевременных родов увеличивается в 3 и более раз, по сравнению с беременными со спонтанной беременностью, что согласуется с данными литературы. Очевидно, что высокий процент преждевременных родов связан с длительной угрозой прерывания беременности после ВРТ, а также с развитием таких осложнений, как плацентарная недостаточность и гестоз.

Однако, не смотря на высокие показатели преждевременных родов, благодаря развитию современной медицины, беременность до доношенного срока удалось пролонгировать у 67,53% беременных основной группы (54,55% беременных в подгруппе с тромбофилией, 64% беременных в подгруппе с

гиперкоагуляцией и 80% беременных в подгруппе без нарушений гемостаза). В контрольной группе этот показатель составил 93,33% беременных.

В настоящее время возрастает количество научных работ с целью снижения частоты кесарева сечения (Жаркин Н.А., 2004; Айламазян Э.К., 2008, Краснопольский В.И., 2008; Оден М., 2006; Стрижаков А.Н., Белоусова В.С., 2013). Выбор планового КС вместо родов через естественные родовые пути об ясняется тем обстоятельством, что у акушеров существует стойкое убеждение о менее выраженном негативном влиянии на состояние плода планового кесарева сечения в сравнении с самопроизвольными родами. Именно такие представления о преимуществах планового КС во многом способствуют увеличению частоты его использования как в общей популяции беременных (De-Swiet M., 2005, Morrow A.L., 2004, Чернуха Е.А., 2002), так и, в особенности, у контингента беременных программы ЭКО, у которых частота абдоминальных родов приближается к 70- 80% (Гридчик А.Л., 2002; Sullivan E.A., 2009; Wilkinson C.S., 1998) или даже

составляет 100% (Атласов В.О., 2005).

Согласно полученным нашим данным, в основной группе путем операции кесарева сечения были родоразрешены 68 (88,31%) женщин, в контрольной группе - 12 (40%). Из них в плановом порядке проведено кесарево сечение 34 (44,16%) беременным основной группы (10 (45,45%) беременных в подгруппе с тромбофилией, 11 (44%) беременных в подгруппе с гиперкоагуляцией, 13 (43,33%) пациенток в подгруппе без нарушений гемостаза), 10 (33,3%) пациенток контрольной группы. Число операций, произведенных в срочном порядке, составило 32 (41,56%) (12 (54,54%) беременных в подгруппе с тромбофилией, 14 (56%) беременных в подгруппе с гиперкоагуляцией, 8 (43,33%) пациенток в подгруппе без нарушений гемостаза) и 2 (6,67%) соответственно.

Наиболее частыми показаниями к плановой операции кесарева сечения в основной группе были сочетанные: наряду со снижением генеративной функции (длительное бесплодие, наступление беременности после ВРТ) - возрастная первородящая, осложненное течение беременности (40% - в I подгруппе, 45,45% - во II подгруппе, 46,2% - в III подгруппе). Показаниями к операции кесарево

сечение в плановом порядке в контрольной группе послужили в половине случаев соматические заболевания (анатомический узкий таз, патология органов зрения), а также осложненный акушерско-гинекологический анамнез - рубец на матке.

В основной группе показаниями к срочной операции были: преждевременное излитие околоплодных вод до 37 недель беременности, преждевременное излитие околоплодных вод после 37 недель беременности при нарушении репродуктивной функции (длительное бесплодие, ЭКО/ИКСИ), нарастание степени тяжести гестоза, отсутствие эффекта от проводимой терапии, преждевременные роды. В контрольной группе показаниями к срочной операции кесарево сечение были преждевременное излитие околоплодных вод после 37 недель беременности и отсутствие эффекта от родовозбуждения.

Роды через естественные пути в основной группе были только в подгруппе без нарушений гемостаза - 9 (36%) беременных. Следует отметить, что условиями ведения родов через естественные родовые пути после ВРТ были: наличие родов в анамнезе, отсутствие отягощенного соматического анамнеза и нормально протекавшую беременность, возраст беременной до 30 лет.

Таким образом, у женщин после ВРТ достоверно чаще по сравнению с женщинами, у которых беременность наступила самопроизвольно, отмечались преждевременное излитие околоплодных вод, что достоверно чаще отмечено в подгруппа с тромбофилией и гиперкоагуляцией, по сравнению с подгруппой без нарушений гемостаза и контрольной группой (36,4%, 36% и 13,3%, 10%, р 0,05), что, скорее всего, связано с более выраженной и длительной угрозой прерывания беременности. Также достоверно чаще в основной группе, по сравнению с контрольной группой, отмечается оперативное родоразрешение (88,31% и 40% соответственно, р 0,05).

Т.е. резервами для снижения количества операций кесарево сечение у беременных с трубно-перитонеальным и мужским факторами бесплодия являются: наличие родов в анамнезе, отсутствие отягощенного соматического анамнеза и нормально протекавшую беременность, возраст беременной до 30 лет.

Ранняя диагностика различных осложнений беременности, возможность их прогнозирования, с целью предупреждения их развития и профилактики, по- прежнему являются актуальными в акушерстве. В этом аспекте особый интерес представляют исследования, проводимые на молекулярном уровне, посвященные изучению системы факторов роста.

При беременности в области имплантации активируется важнейший биологический процесс — ангиогенез, обеспечивающий нормальное развитие сосудистой сети и формирование плаценты.

Ангиогенез - это многоступенчатый процесс образования новых сосудов, который представляет собой ряд последовательных реакций. Он начинается с секреции сосудистых факторов роста, которые, воздействуя на стенку ближайшего сосуда, приводят к деградации базальной мембраны, митотическому делению и миграции эндотелиоцитов в строму. Одновременно происходит протеолитическое разрушение экстрацеллюлярного матрикса, что дает возможность для формирования трубчатой структуры из сосудистых эндотелиоцитов и дальнейшей инициации кровотока во вновь сформированном

участке.

Раннее развитие плаценты происходит в условиях гипоксии. По данным Ahmed А. и соавт. (2000), гипоксия стимулирует ангиогенез и выработку сосудисто-эндотелиального фактора роста, одновременно ингибируя фактор роста плаценты (PLGF). Различная экспрессия данных факторов в течение беременности указывает на их участие в процессе развития сосудистой сети плаценты. Развитие сосудов плаценты проходит два этапа: разветвленный ангиогенез происходит на ранних сроках гестации в условиях гипоксии и стимулирует расширение сосудистого ложа, что регулируется VEGF; и неразветвленный - происходит после 26 недель беременности и необходим для продвижения сосудов трофобласта в материнский миометрий. Данный процесс контролируется PLGF.

Таким образом, ангиогенные факторы роста с одной стороны стимулируют ангиогенез и повышают проходимость сосудов внутри плацентарного ложа, а с

другой стороны регулируют инвазию, дифференцировку и метаболическую активность трофобласта в момент плацентации. Отклонения в механизмах формирования полноценной сосудистой системы являются ведущим фактором в патогенезе различных осложнений беременности, при этом наиболее важные метаболические изменения как в процессе физиологической беременности, так и при осложненном ее течении, имеют место в ранние сроки гестационного периода (I триместр) (Орлов А.В., 2003; Блощинская, И.А., 2003; Ghosh D., 2000; Kingdom J.S., 2000; Paria B.C., 2001). Вместе с тем, имеются данные, что изменения нормальных параметров структурно-функциональной характеристики плаценты, обнаруженные в I триместре при патологическом течении беременности, сохраняются и в доношенной плаценте (Орлов А.В., 2006).

С целью выяснения роли факторов роста в патогенезе акушерской патологии после ВРТ, нами изучена динамика ангиогенных факторов sVEGFR-1 и PLGF в сыворотке крови пациенток в первом триместре физиологической и осложненной беременности.

Нами выявлен рост показателей sVEGFR-1 и PLGF во всех группах по мере прогрессирования беременности в первом триместре. Средние показатели составили в подгруппе с тромбофилией 3155,5±171,47 пг/мл и 139±12,028 пг/мл соответственно, в подгруппе с гиперкоагуляцией - 3127±219,27 пг/мл и 148,5±12,45 пг/мл соответственно, в подгруппе без нарушений гемостаза 2301±279,192 пг/мл и 175±8,406 пг/мл соответственно, в контрольной группе 2135,3±270,39 пг/мл и 181,75±9,106 пг/мл соответственно. Выявлен достоверно более высокий рост данных показателей в подгруппах с нарушениями в системе гемостаза, что, очевидно, связано с высокой активацией факторов свертывания и, как следствие этого, нарушением инвазии трофобласта с ранних сроков беременности.

С целью определения роли ангиогенных факторов роста на формирование осложнений беременности после ВРТ, мы провели изучение динамики показателей sVEGFR-1 и PlGF в сыворотке крови пациенток в первом триместре в

тесной связи с исследованием показателей системы гемостаза и развитием осложнений по мере прогрессирования беременности.

При сравнении данных показателей с таковыми у здоровых беременных было выявлено, что при дальнейшем развитии ПН средний уровень sVEGFR-1 был достоверно повышен в 2 раза и уровень PlGF – достоверно понижен в 1,7 раз в первом триместре в подгруппах с нарушениями в системе гемостаза, по сравнению с пациентками контрольной группы.

На основании полученных данных мы установили, что у пациенток с наличием тромбофилии при значениях sVEGFR-1 равных или выше 4325±355,14 пг/мл, начиная с 4-6 недели беременности, и PlGF равных или ниже 113,3±27,02 пг/мл, начиная с 10-12 недель беременности указывает на вероятность развития плацентарной недостаточности. При этом в данной группе пациенток риск формирования ПН увеличивается в 5,5 раз.

Та же тенденция выявлена и у пациенток с синдромом гиперкоагуляции - при значениях sVEGFR-1 равных или выше 4252±345,6 пг/мл, начиная с 4-6 недель беременности, и PlGF равных или 120,3±23,4 пг/мл пг/мл, начиная с 10-12 недель беременности указывает на вероятность развития плацентарной недостаточности. При этом в данной группе пациенток риск формирования ПН увеличивается в 3,6 раза.

Также сравнивались показатели ангиогенных факторов при дальнейшем развитии гестоза. Установлено, что при развитии гестоза средний уровень sVEGFR-1 в первом триметре беременности в подгруппах с нарушениями в системе гемостаза были достоверно в 1,8 раз, по сравнению с контрольной группой (p