ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Проблема РЯ считается одной из наиболее сложных в клинической и экспериментальной онкологии и связано это с уникальностью самой природы этого эндокринного органа и его роли в жизнедеятельности женского организма [13, 62].

Несмотря на то, что к настоящему времени уже накоплен большой клинический опыт и достигнуты определенные успехи в лечении больных РЯ, выживаемость этих пациенток остается на низком уровне [6, 8]. Основные

причины низкой выживаемости больных РЯ связаны с бессимптомным течением болезни на ранних стадиях; диагностическими ошибками, которые приводят к поздней диагностике заболевания; отсутствием полноценных высокочувствительных лабораторных молекулярно-биологических маркеров диагностики; низкой эффективностью комбинированных методов лечения [18]. При этом, большинство исследователей отмечают достаточно высокий процент рецидивов (23% и более) у больных с так называемыми «ранними стадиями» заболевания, которым была произведена радикальная операция [37]. При этом, летальность больных РЯ на первом году после установления диагноза составляет 35% [3].

Кроме того, многокомпонентное строение гонад, сочетание структур

самых разных функциональных направлений обусловливает широкий спектр гистологических вариантов новообразований этого органа [24]. Если принимать во внимание еще и переходные формы, а также опухоли, в которых сочетаются два и более гистотипа, то количество вариантов опухолей яичников значительно возрастает [25].

Необычность патогенеза новообразований яичников подтверждается

случаями мультицентрического роста, когда первичные опухоли обнаруживаются в забрюшинном пространстве, при выраженной диссеминации процесса по брюшной полости, но при абсолютно неизмененных яичниках [17].

К сожалению, «ранняя диагностика» РЯ остается главной нерешенной проблемой в современной онкогинекологии [30]. До настоящего времени не разработаны программы скрининга РЯ, так как они не отвечают большинству требований к скринингам в онкологии [44]. При этом, главной причиной, почему не может быть рекомендован скрининг для РЯ, остается недостаточная чувствительность и специфичность основных клинических, инструментальных и лабораторных диагностических методов: пальпации, КТ и влагалищного УЗИ органов малого таза, определение концентрации СА-125 и HE4 в сыворотке крови. Поэтому международные эксперты ВОЗ не рекомендуют проводить скрининг всего женского населения из-за его низкой эффективности. Решение принято на основании того, что часто наблюдаемые ложноположительные результаты ведут к ненужному дорогостоящему обследованию и лапаротомиям, которые могут стать причиной опасных для жизни осложнений. Немногочисленное число выявленных больных с заболеванием на ранних стадиях не может перевесить возможного риска осложнений и дорогой стоимости данных скринингов [62]. Исключение могу составить пациентки с наследственным семейным синдромом [4].

Также, в настоящее время дискутируются вопросы о возможностях хирургического метода в лечении РЯ [117, 219], о числе проведения курсов неоадъювантной химиотерапии и интервалов между курсами, о возможностях интраперитонеальной химиотерапии цисплатины и паклитаксела [46].

В последнее десятилетие расширились возможности более углубленного изучения патогенетических механизмов развития онкологических заболеваний, в том числе и новообразований яичников [227]. Это связано с расширением лабораторных методических возможностей изучения роли ряда молекулярно- биологических факторов, конкретных молекул, которые тесно связаны с такими основными характеристиками новообразований, в том числе и РЯ, как инвазия и метастазирование [20, 23, 182].

Особое внимание исследователи уделяют изучению процессов неоангиогенеза, инвазии и метастазирования при развитии злокачественных опухолей яичников и роли ряда биологически активных маркеров на ключевых этапах этих процессов [20, 22, 26, 284]. Уже не вызывает сомнения тот факт, что опухоль не может развиваться и расти без образования в ней разветвленной сети сосудов, обеспечивающих снабжение клеток кислородом и питательными веществами [52, 126, 244]. Изучение молекулярных механизмов ангиогенеза позволило перейти от микроскопической оценки плотности сосудов в опухоли к исследованию конкретных молекул, участвующих в регуляции образования и роста новых сосудов в опухолевой ткани. Ведущая роль среди таких регуляторов, безусловно, принадлежит VEGF [32, 42, 47, 119, 151]. При этом, ряд фактов указывает на то, что VEGF не только обладает проангиогенной активностью, но может и непосредственно участвовать в регуляции пролиферации клеток опухоли [284].

Исследования последних лет позволили по-новому взглянуть и на

процессы ангиогенеза в репродуктивной системе женщин как при физиологических изменениях, так и при различных патологических состояниях [65, 274]. Показана роль VEGF и его рецепторов в процессе васкуляризации опухоли, взаимосвязи с прогнозом заболевания и эффективностью лечения ряда злокачественных опухолей, намечены новые направления терапевтических воздействий на злокачественный процесс [15, 257]. Появление в последние годы целого ряда молекулярно-направленных («таргетных») препаратов, специфически подавляющих активность VEGF и его рецепторов делает исследование этих показателей у больных различными новообразованиями, в том числе и РЯ, особенно актуальным [32, 47]. Тем, более, что R.A.Burger et al. [84] сообщили об эффективности антиангиогенного препарата Бевацизумаба в

режиме монотерапии при рецидивах РЯ, а D.E.Cohn et al.

В последнее десятилетие пристальный интерес у исследователей

привлекает ВКМ, который по мнению большинства из них является главным барьером, препятствующим инвазии опухолевых клеток в окружающие нормальные ткани, кровеносные и лимфатические сосуды. Следовательно, деградация ВКМ под влиянием ряда факторов, в том числе и ММР, секретируемых клетками опухоли и ее стромальными компонентами, может способствовать генерализации опухолевого процесса. ММР при РЯ считают одним из наиболее клинически перспективных направлений в области изучения роли этой протеолитической системы при опухолях яичников. Однако, регуляция активности ММР является сложным и до сих пор до конца не изученным процессом, важную роль в котором играют тканевые ингибиторы ММР - ТIМPs. В экспериментальных исследованиях продемонстрирована важная роль ММP-2 в формировании инвазивного потенциала клеток РЯ [174], причем индукция ММР является одним из ключевых механизмов проявления проинвазивных эффектов EGF [115, 116] и TGF-β [260]. Показано также, что ММР-2, наряду с ММР-9 находятся в комплексном взаимодействии с ключевым активатором ангиогенеза – VEGF. С одной стороны, коллагеназы индуцируют секрецию VEGF опухолевыми клетками, что способствует образованию асцита [200, 314], а, с другой, секретируемый опухолью VEGF регулирует экспрессию коллагеназ в строме, влияя на инвазивную способность опухоли [72, 301]. При этом, активность некоторых ММР (ММР-2, ММР-9) в культивируемых клетках РЯ увеличивается под действием гормонов, биологически активных веществ, что приводит к активации инвазивной способности опухолевых клеток в тестах in vitro [194].

Стало быть, РЯ является одной из наиболее инвазивных злокачественных опухолей, а его высокий метастатический потенциал определяют необходимость углубленного изучения механизмов распространения опухоли, а именно, процессов неоангиогенеза и инвазии [104].

Представленные данные современной литературы [23, 104, 284] указывают на актуальность предпринятого нами сравнительного исследования содержания ММР, VEGF и его рецепторов (VEGF-R1, VEGF-R2) в сыворотке крови и опухоли больных РЯ, ПОЯ и ДНЯ.

Кроме того, углубленное изучение молекулярно-биологических маркеров в механизмах распространения опухоли могло бы стать основой для создания

новых препаратов, целенаправленно воздействующих на процессы метастазирования и инвазии. В этой связи изучение ключевых факторов неоангиогенеза и ММР – считают одним из прогрессивных направлений исследований при РЯ [104].

В настоящее исследование включены 133 больных новообразованиями яичников в возрасте от 17 до 82 лет, которые составили три группы: 1 группа - РЯ (n=100/75,2%); 2 группа - ПОЯ (n=9/6,8%); 3 группа - ДНЯ (n=24/18,0%). В

качестве группы контроля обследовали 35 практически здоровых женщин в возрасте от 21 до 53 лет.

Все больные обследованы и получали лечение на кафедре репродуктивной медицины и хирургии ГБОУ ВПО «Московский Государственный медико-стоматологический университет» и в отделении опухолей женской репродуктивной системы ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина» РАМН.

Содержание в ткани опухоли и концентрацию в сыворотке крови VEGF, VEGF-R1, VEGF-R2, ММР-2, ММР-7, а также сывороточный CА-125 определяли современными высокочувствительными иммуноферментными методами реактивами ведущих зарубежных фирм (см. главу 2 «Материалы и методы исследования»), а полученные результаты анализировали с помощью однофакторного и многофакторного статистических методов. В обсуждении результатов представленного исследования остановимся только на тех разделах работы, которые заслуживают особого внимания.

Подводя итоги анализа исходных (до лечения) уровней VEGF в

сыворотке крови больных различными новообразованиями яичников и практически здоровых женщин, следует отметить, что содержание VEGF в сыворотке крови больных ДНЯ, ПОЯ и РЯ были достоверно выше, чем у практически здоровых женщин (группа контроля).

По данным проведенного нами исследования, иммуноферментное содержание VEGF в ткани опухоли больных РЯ также было достоверно выше, чем в ДНЯ и ПОЯ. Кроме того, высоким иммуноферментным показателям

VEGF в цитозоле РЯ соответствовала достоверно высокая экспрессия маркера в опухоли, выявленная ИГХ методом.

Полученные нами данные подтверждаются исследованиями других авторов, которые также выявили повышенное содержание VEGF в сыворотке крови и ткани опухоли больных РЯ по сравнению с ДНЯ [9, 10, 16, 23]. Следует указать, что высокие показатели VEGF в сыворотке крови и опухоли выявлены также при других опухолях органов женской репродуктивной системы: РМЖ [78, 139, 180], раке эндометрия [147, 308], раке шейки матки [308].

Полученные нами данные подтверждают предположение исследователей

об активацию продукции ключевого фактора ангиогенеза VEGF в опухоли, что, по мнению ряда авторов, вероятно, направлено на удовлетворение повышенных потребностей быстро делящихся неопластических компонентов в оксигенации. Американский хирург-исследователь J.Folkman экспериментально доказал, что клетки опухоли могут сформировать новообразование только в том случае, если они продуцируют факторы ангиогенеза и, в частности, VEGF [125]. Выявленный научный факт свидетельствует о том, что при малигнизации ткань опухоли становится «ангиогенной» [48, 130], что позволяет ей быстро расти и пролиферировать за счет активного транспорта кислорода и питательных веществ в опухолевое поле, а также начинает обладать такими классическими свойствами злокачественной опухоли как инвазия и склонность к метастазированию в другие органы – опухоль приобретает ангиогенный фенотип [119, 183].

Нами также показано, что концентрация сывороточного VEGF у больных

РЯ была тесно связана с основными клинико-морфологическими характеристиками опухоли: стадией болезни, гистологическим строением опухоли и степенью ее дифференцировки. Так, содержание VEGF в сыворотке крови больных серозным РЯ – наиболее часто выявляемой формой РЯ - (медиана 495 пг/мл) было достоверно выше (p