<<
>>

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Преодоление бесплодия при тяжелых формах эндометриоза - одна из наиболее актуальных проблем акушерства и гинекологии. Это обусловлено высокой частотой встречаемости наружного генитального эндометриоза среди женщин репродуктивного возраста, нарушеним репродуктивной функции более чем в половине случаев выявления НГЭ и мультифакториальной природой снижения фертильности [11, 17, 182].

В связи с этим, наступление беременности у больных наружным генитальным эндометриозом представляет сложную научнопрактическую задачу, требующую поэтапного алгоритма решения, включающего в себя хирургическое, медикаментозное лечение и применение вспомогательных репродуктивных технологий. На сегодняшний день нет четких критериев, определяющих тактику лечения и ведения таких пациенток.

В настоящем времени вопрос об эффективности хирургического лечения эндометриоз-ассоциированного бесплодия вновь становится актуальным. По заключению Американской ассоциации репродуктологов, врачи гинекологи должны стремиться максимально уменьшить количество оперативных вмешательств [66, 94]. Повторное хирургическое лечение тяжелых форм эндометриоза, а в частности рецидивов эндометриоидных кист яичников не улучшает исходы протоколов ЭКО [44, 61, 105, 146].

Наиболее эффективным методом преодоления бесплодия у пациенток с тяжелыми формами эндометриоза, в том числе и эндометриомами яичников в анамнезе, является ЭКО. Однако по результатам многих исследований частота наступления беременности в протоколах ЭКО у пациенток с тяжелыми формами эндометриоза снижена [105, 111], что ведет к неоднократным повторным попыткам. Повышение эффективности протоколов ЭКО является актуальной задачей.

Использование агонистов ГнРГ в терапии эндометриоза высоко эффективно в плане лечения симптомов заболевания и профилактике рецидива, что подтверждено множеством исследований, опубликованных в отечественной и

зарубежной литературе [6, 66, 81, 82, 83].

Напротив, только в нескольких исследованиях [159, 178, 183] показано увеличение шансов наступления

беременности при использовании адъювантной гормональной терапии аГнРГ перед протоколом ЭКО. В последние годы широкое распространение получило использование диеногеста в качестве терапии эндометриоза [49, 72]. Диеногест в дозировке 2 мг в сутки показал высокую эффективность в терапии симптомов эндометриоза, сравнимую с таковой у аГнРГ [49], при отсутствии характерных побочных эффектов, вызванных гипоэстрогенией. Однако исследований, посвященных использованию диеногеста с целью повышения эффективности протоколов ЭКО у пациенток с НГЭ нет. Также ни в одном исследовании не выполнено сравнения эффективности различных видов адъювантной терапии на наступление беременности.

В настоящем проспективном когортном исследовании в соответствии с поставленными задачами нами проведен многофакторный анализ исходов протоколов ЭКО у пациенток с тяжелыми формами наружного генитального эндометриоза. Для выполнения поставленной задачи были обследованы 144 пациентки после оперативного лечения эндометриом яичников. Пациентки были разделены на три группы в зависимости от вида получаемой адъювантной терапии перед вступлением в протокол ЭКО. Первую группу составили 38 женщин, получавших диеногест в течение 3-6 месяцев, вторую - 70 женщин, получавших аГнРГ в течение 3-6 месяцев, третью - 36 пациенток без гормональной терапии. Для получения высокой точности результатов исследования все исследуемые группы были сопоставлены по клиникоанамнестическим данным и показателям овариального резерва, всем проведено лечение бесплодия с помощью одинаковых схем стимуляции овуляции, осуществлялся перенос только морфологически качественных эмбрионов. В исследуемых группах имелись достоверные различия в числе антральных фолликулов, но не было различий в уровне АМГ плазмы крови. Эти данные могут быть объяснены тем, что анализ сыворотки крови на АМГ производился до начала адъювантной терапии перед протоколом ЭКО.

Число антральных фолликулов при УЗИ диагностировалось в момент начала КССО - на 2-3 день цикла, уже после проведенной адъювантной терапии, которая могла повлиять на результат ультразвуковой диагностики.

На первом этапе проведена оценка характеристик стимуляции овуляции гонадотропинами в протоколах ЭКО. Общая доза р-ФСГ для группы пациенток без гормонального лечения составила 2650 МЕ и была статистически значимо выше, чем для группы пациенток, получавших диеногест - 1800 ME и статистически значимо выше, чем для пациенток, получавших аГнРГ - 1862,5 ME. Полученные результаты свидетельствуют о большей чувствительности яичников к гонадотропной стимуляции. Данные об общей дозе гонадотропинов при исследовании эффективности аГнРГ в качестве адъювантной терапии представлены только в одном исследовании Surrey и соавт 2002 года, в котором не было получено достоверных различий [178].

На втором этапе исследования проведено исследование эмбриологической части протоколов ЭКО. Количество ооцит-кумулюсных комплексов, полученных при ТВП, достоверно различалось в исследуемых группах. Наименьшее среднее количество ОКК получено при пункции в группе без лечения - 2, что было в два с половиной раза ниже, чем в группе с аГ нРГ - 5 и в 2 раза меньше, чем в группе получавшей диеногест - 4,5, что отражено в высокой статистической

достоверности. Несмотря на отсутствие значимых различий в параметрах овариального резерва, бедный ответ яичников был отмечен в группе, не получавшей гормональную терапию, в 55,6% случаев, что достоверно чаще, чем в группе, получавшей диеногест (18,4%) и в группе с аГнРГ (32,9%).

Эти данные подтверждают более ранние исследования Dicker и соавт. 1992 года [183], однако расходятся с более поздним исследованием Surrey и соавт., в котором различий в количестве ОКК получено не было [178]. Это может быть объяснено длительным негативным влиянием на фолликулогенез измененной под действием эндометриоидных гетертопий перитонеальной жидкости, остаточными очагами эндометриоза на яичниках после хирургического лечения или возникшими вследствие рецидива.

Продуцируемые под влиянием очагов эндометриоза медиаторы воспаления (интерлейкин 1-Р,интерлейкин 6), которые напрямую воздействуют на сигнальные пути (ц-АМФ/протеин киназа А, Янус киназа (1ак)/сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции), могут вызывать преждевременную активацию и атрезию фолликулов, что приводит к снижению плотности распределения примордиальных фолликулов в корковом слое яичника согласно теории Kitajima [64]. Противовоспалительное действие как аГнРГ [115], так и диеногеста [57] обусловлено нормализацией иммунных нарушений, ингибированием локальной выработки медиаторов воспаления, что может снижать чрезмерное рекрутирование и атрезию фолликулов в предыдущих циклах, а следовательно увеличивать количество ооцитов получаемых при пункции.

На третьем этапе нами проведен анализ причин прекращения протоколов ЭКО. Общее количество отмененных протоколов ЭКО равнялось 29, что составило 20,1% от их общего числа. Так, полученные нами данные согласуются с данными зарубежных авторов. По данным литературы частота отмены протоколов ЭКО у пациенток с тяжелыми формами эндометриоза составляет от

6,4 до 24,4%. Отсутствие ответа на гонадотропную стимуляцию наблюдалось в нашем исследовании в 4,2% случаев. Это несколько выше данных литературы, которые составляют от 1,7 - 2.4% [146, 154], но может быть объяснено преимущественно двухсторонним поражением яичников (5 из 6) у этих пациенток. Однако по данным L. Benaglia и соавт. частота критичного повреждения яичника при хирургическом удалении эндометриомы составляет 13% [154]. Наибольшая частота отмены протоколов ЭКО наблюдалось в группе без гормональной терапии и составила 36,1%. В структуре прекращения протоколов наиболее частой причиной явилось отсутствие получения ооцита при ТВП (37,9%), и встречалось в 15,5% случаев у пациенток без адъювантной терапии перед протоколом ЭКО. Данный факт может быть обусловлен процессами, связанными с преждевременной лютеинизацией неовулировавшего фолликула [154] и деградацией ооцита, хотя данная теория является достоверно не доказанной.

Также можно предположить нарушение регуляции сигнальных путей, связанных с инсулиноподобным фактором роста (ИПФ), при изменениях в которых преждевременно активируются клетки теки и гранулезы фолликула [98].

У 32,6% пациенток в анамнезе был один и более протоколов ЭКО. В нашем исследовании учитывались только те протоколы, которые были проведены не ранее чем за 3 года до вступления в настоящий протокол ЭКО. При сравнении предыдущего протокола КССО с настоящим, отмечается увеличение средней дозы р-ФСГ (1800 ME и 2000 ME соответственно), что можно объяснить желанием репродуктолога получить больше ОКК. Однако увеличение количества полученных ОКК не отмечено.

На четвертом этапе исследования произведна оценка эффективности протоколов ЭКО. Исходы протоколов ЭКО оценивались по частоте наступления клинической и биохимической беременности на протокол ЭКО и частоте наступления беременности на перенос эмбрионов. Общая частота наступления беременности на протокол ЭКО составила 32,6%, что несколько ниже частоты наступления беременности, представленной другими авторами. По данным исследований, в которых произведен анализ эффективности аГнРГ в качестве адъювантной терапии эндометриоза перед протоколом ЭКО [159, 178, 183], кумулятивная частота наступления беременности из трех исследований составила 42,3%. По данным сайта Американского общества репродуктивной медицины, частота наступления беременности у пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием (без разделения пациенток по степени тяжести) составила от 4,9% до 47,9% в зависимотсти от возрастной группы пациенток. Наибольшая частота наступления беременности в нашем исследовании выявлена в возрастной группе от 23 до 29 лет, и была статистически достоверно выше, чем в возрастной группе от 35 до 42 лет. Эти различия в основном связаны со снижением овариального резерва в позднем репродуктивном возрасте, с анеуплоидией эмбрионов, которые с возрастом встречаются значительно чаще [88]. Но можно предположить также негативное влияние наружного генитального эндометриоза. Как известно, эндометриоз часто впервые проявляется и диагностируется в раннем репродуктивном возрасте.

По данным Адамян Л.В. и соавт, в 71% заболевание проявляется в возрасте от 19 до 35 лет [2]. Из чего следует, что более позднее обращение за репродуктологической помощью связано с более длительным негативным воздействием эндометриоидных гетеротопий на ткань яичника, приводящее к снижению как количества, так и качества ооцитов [154]

При сравнении групп исследования выявлены значительные различия в частоте наступления беременности в расчете на протокол ЭКО. Частота наступления беременности в I группе (диеногест 3-6 месяцев перед ЭКО) составила 44,7%, частота наступления беременности во II группе (аГнРГ 3-6 месяцев перед ЭКО) составила 34,3%, а в III группе (без гормональной терапии перед ЭКО) - 16,7%. Статистически значимые различия выявлены между группой, получавшей диеногест, и группой без лечения. У пациенток группы с аГнРГ и группы без лечения статистически значимых отличий выявлено не было, однако частота наступления беременности различалась более чем в два раза. По результатам нашего исследования частота насупления клинической беременности в протоколах ЭКО несколько ниже, чем данные представленные в метаанализе Sallam и соавт. Отношение шансов при сравнении частоты наступления клинической беременности после применения препаратов аГнРГ в течение 6 месяцев до начала протокола и пациенток без гормональной терапии составило 4,28 (95%ДИ: 2,00-9,15) [162]. Увеличение шансов наступления беременности после адъювантной терапии аГнРГ может быть обусловлено получением большего количества ооцитов, а также количества эмбрионов А-класса, что может увеличивать шансы переноса более качественных эмбрионов.

Во-вторых, увеличение шансов наступления беременности может быть связанно с повышением имплантационной способности эндометрия [138]. Интегрин avp3 — трансмембранный гликопротеин, один из трех интегринов, экспрессирующихся в эндометрии. состоящий из двух нековалентно связанных аи Р-субъединиц. Интегрин avp3 (и его лиганд остеопонтин), появляется на люминальной поверхности эпителиальных клеток эндометрия, который первый взаимодействует с трофобластом в период окна имплантации (пик выработки интегрина avp3 четко совпадает с наличием зрелых пиноподий) и продолжает экспрессироваться во время беременности. Klemmt и соавт. выявили значительное снижение экспрессии пиноподий, интегрина avp3 у больных наружным генитальным эндометриозом [174]. В исследовании Miller и соавт. показано значительное снижение интегрина Р3 в эутопическом эндометрии при тяжелых формах эндометриоза и снижение частоты наступления беременности у пациенток со сниженной экспрессией интегрина Р3 [60]. В работе Lessey и соавт показано увеличение экспрессии интегрина Р3 у пациенток после терапии препаратами аГнРГ в течение 6 месяцев [119].

При использовании препарата диеногест (I группа) шансы наступления беременности оказались в 2,5 раза выше, чем при отсутствии гормональной терапии (III группа) (ОШ: 4,04 (95%ДИ: 1,37-11,94)). Полученные данные могут быть объяснены особенностями центрального и периферического действия диеногеста. Слабое антигонадотропное действие диеногеста [72] с одной стороны не подавляет фолиикулогенез, в то же время противовоспалительный эффект (снижение активности макрофагов, экспрессии IL-1) [57] может оказывать протективное действие в отношении примордиальных фолликулов, препятствуя «выгоранию» яичника, согласно теории Kitajima [64].

Возможно, эффект диеногеста обусловлен не только его влиянием на эктопическую ткань, но и не исключено положительное влияние препарата на эутопический эндометрий. Так, негативное влияние дисбаланса стероидных гормонов является одним из механизмов нарушения имплантации при эндометриозе. Эстрогены взаимодействует с эндометрием через ERa и ERp. Повышение активности ERa связано с пролиферацией эндометрия, а ERp действуют в качестве ингибиторов ERa и способствуют развитию рецепторов прогестерона. Также, по данным Misao и соавт., в эндометрии обнаружено снижение уровня экспрессии рецепторов прогестерона В (РЯБ), при нормальных значениях прогестероновых рецепторов А (PRA). При этом PRB действует как транскрипционный активатор генов-мишеней для прогестерона, в то время как PRA может играть двойную роль: транскрипционного фактора или ингибитора функции PRB. Эти изменения ведут к формированию «прогестероновой резистентности» - нарушению ответа эндометрия на воздействие прогестерона, связанное в основном с нарушением баланса между ингибиторными и активирующими формами стероидных рецепторов. «Прогестероновая резистентность» ведет к нарушению секреторной трансформации эндометрия и формированию окна имплантации. [53].

Так, Hayashi A. и соавт. (2012) было показано, что использование диеногеста приводит к увеличению соотношения PR-B/PR-A и сниженю соотношения ERp/ERa, что обеспечивает снижение так называемой «прогестероновой резистентности» эндометрия, характерной для эндометриоза [46].

При сравнении частоты наступления беременности среди групп исследования в зависимости от овариального резерва статистически достоверных различий не получено. Однако частота наступления беременности при сниженном овариальном резерве в группе, получавшей диеногест, составила 44,4% и была значительно выше, чем в группе без гормональной терапии - 14,3%, что говорит в пользу теории о положительном влиянии диеногеста на имплантацию эмбриона в большей степени, чем на сохранение овариального резерва.

При разделении всех исследуемых пациенток на две группы в зависимости от моно- и билатерального поражения яичников получены достоверные различия практически во всех характеристиках КССО и частоте наступления беременности. Эти данные могут быть объяснены тем, что при односторонних эндометриомах яичника здоровый яичник может полностью компенсировать функцию пораженного [75, 86, 189]. Однако выявлена отрицательная взаимосвязь

двухстороннего поражения яичников и частоты наступления беременности в группе, не получавшей адъювантную терапию (ф=-0,400). По данным Somigliana E. и соавт., двухстороннее поражение яичников эндометриомой является предиктором снижения шансов наступления беременности в протоколе ЭКО [105]. В группах, получавших адъювантную гормональную терапию перед протоколом ЭКО, достоверной взаимосвязи этих показателей нет. Результаты наблюдения могут свидетельствовать о негативном влиянии эндометриомы на развитие фолликула и последующие нарушения эмбриогенеза [32, 64, 98, 141].

На эффективность протоколов ЭКО по нашим данным также оказывает влияние количество перенесенных эмбрионов. Положительная взаимосвязь с частотой наступления беременности отмечена в группе с диеногестом и аГнРГ (ф=0,432 и ф=0,256, для I и II групп соответственно). По данным мета-анализа (Gelbaya T.A. и соавт.) частота наступления беременности при переносе двух эмбрионов повышается на 38% [78]. Отсутствие взаимосвязи частоты

наступления беременности и количества перенесенных эмбрионов в группе без лечения может свидетельствовать о нарушении [181, 172, 162, 159] рецептивных свойств эндометрия, вызванных эндометриозом [21, 100, 127], и положительном влиянии адъювантной гормональной терапии на рецептивность эндометрия [46, 60, 156].

На пятом этапе исследования нами были проанализированы исходы беременностей наступивших в результате ЭКО у пациенток исследуемых групп.

Частота родов при расчете на протокол ЭКО составила 26,4% (95%ДИ: 19,934,2), что соответствует данным Американского общества по ВРТ.

Частота многоплодия после использования вспомогательных репродуктивных технологий по данным мировой литературы составляет 19,5 - 45,6% [23, 151]. В нашем исследовании частота многоплодия (двойни) составила 21% в расчете на число родов в общей группе исследования.

Масса новорожденных является важным показателем оценки состояния новорожденных. В нашем исследовании средняя масса новорожденных при одноплодной беременности составила 3190 г, для двоен 2825 г. По данным F. Fernando и соавт. масса новорожденных при одноплодной беременности составила 3,217± 451 г, при двойнях - 2,435± 436 г [151]. В исследовании Stern J.E. и соавт. проанализированы перинатальные исходы беременностей, наступивших после применения ВРТ у пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием. Средняя масса детей, родившихся в результате одноплодной беременности, составила 3,351 ± 561 г, двоен - 2,424 ±622 г [23].

Родоразрешение путем операции кесарево сечение было выполнено у 74% (28/47) беременных. В исследовании F. Fernando и соавт. частота родоразрешения операцией кесарева сечения составила 81,9% для одноплодных беременностей и 89,1% для двоен [149]. По данным Stern J.E. частота операции кесарева сечения у группы пациенток с эндометриоз ассоциированным бесплодием в анамнезе составила 56,4%. [23].

На основании проведенного исследования был сформулирован алгоритм обследования и лечения эндометриоз-ассоциированного бесплодия у пациенток, оперированных по поводу эндометриом яичников.

После хирургического лечения эндометриоза яичников, пациенткам, планирующим беременность, согласно разработанноу алгоритму, необходимо проведение адъювантной гормональной терапии диеногестом в дозировке 2 мг в сутки или препаратами аГнРГ в депо форме в течение 3-6 месяцев с последующей стимуляцией овуляция в протоколе ЭКО и переносом эмбрионов. Расчет прогностического индекса позволяет своевременно определить тактику дальнейшего лечения бесплодия и необходимость использования ооцитов донора.

Таким образом, в настоящем исследовании разработан алгоритм дифференцированного подхода к преодолению бесплодия с помощью методов ЭКО и способ повышения его эффективности у больных после оперативного лечения эндометриом яичников.

Рисунок 15- Алгоритм дифференцированного подхода к преодолению

бесплодия с помощью методов ЭКО и способ повышения его эффективности у больных после оперативного лечения эндометриом яичников.

<< | >>
Источник: ГЕРКУЛОВ ДМИТРИЙ АНДРЕЕВИЧ. ОПТИМИЗАЦИЯ ПОДГОТОВКИ К ПРОТОКОЛУ ЭКО У БОЛЬНЫХ ПОСЛЕ ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЭНДОМЕТРИОМ ЯИЧНИКОВ. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Санкт-Петербург 2015. 2015

Скачать оригинал источника

Еще по теме ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ:

  1. ГЛАВА 6 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
  2. ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
  3. Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ
  4. Глава 7. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
  5. ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
  6. ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
  7. ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕнных РЕЗУЛЬТАТОВ
  8. ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
  9. Глава 4. Обсуждение полученных результатов исследования
  10. ГЛАВА IV ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
  11. ГЛАВА VI. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -