ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ПЭ – специфичный для беременности системный синдром, который характеризуется вновь появившейся у матери гипертензией и протеинурией; обусловливает значительные уровни заболеваемости и смертности матерей и плодов.

До настоящего времени остаются неразработанными достаточно эффективные превентивные стратегии, включающие, в частности, идентификацию беременных женщин с факторами повышенного риска клинической манифестации ПЭ, выявление которых необходимо для формирования группы риска. Именно для женщин из группы высокого риска создаются профилактические индивидуальные мероприятия, предусматривающие воздействие на управляемые факторы риска с целью понизить степень их влияния. В СССР беременных женщин при первом раннем визите их в женскую консультацию подразделяли в соответствии с балльной шкалой оценок перинатального риска в группы низкого, среднего и высокого риска плохих материнских и перинатальных исходов; за женщинами с высоким риском велось усиленное наблюдение (Приказ Минздрава СССР №430, 1981г. «Об утверждении инструктивно-методических указаний по организации работы женской консультации»). Разделение женщин в группы риска, дифференцированное их ведение во время беременности и родов позволило снизить уровень перинатальной смертности на 30% [18].

В Великобритании National Collaborating Centre for Women's and Cildren's Health, 2008 (NCCWCH) рекомендует при первом визите беременной к врачу оценить величину риска ПЭ, ориентируясь при этом на акушерский и семейный анамнез, демографические характеристики матери, ИМТ, и затем для женщин с высоким риском разработать индивидуальный план посещений врача.

Выполненные E. Bujold et al. (2008) рандомизированные испытания показали, что назначением матери в ранние беременности при высоком риске развития ПЭ мизерных доз аспирина удалось на 50% снизить частоту ПЭ. Вместе с тем, скрининг-оценка каждого фактора риска фальшиво классифицирует в группу высокого риска 2/3 популяции беременных, им согласно рекомендациям NCCWCH, назначают интенсивный мониторинг, что представляется нерациональной тратой ресурсов [42]. Поиски значимых факторов риска продолжаются до настоящего времени, при этом предпочтение отдается неинвазивным методам исследования. Обнаруженные в плазме крови или моче биохимические маркеры, могут использоваться как предикторы ПЭ. Ряд исследователей установили, что фактором риска ПЭ является дисбаланс ангиогенных факторов плацентарного происхождения, возникающий вследствие гипоперфузии плаценты. Так, дисбаланс соотношений концентраций плацентарного фактора роста и растворимой Flt-подобной тирозинкиназы-1 способен с 100% чувствительностью и 96% специфичностью предсказать раннюю

манифестацию ПЭ, при этом альтерации соотношений ангиогенных факторов на 5

недель предшествуют клинической презентации заболевания [41,60,126,165].

Национальный институт здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (NICE, 2010) рекомендует осуществлять рутинный поиск специфических факторов риска ПЭ, к которым относят: «пожилой» возраст матери, отсутствие родов в анамнезе, более чем десятилетний интервал между родами, наличие ПЭ в предшествующую беременность, семейный анамнез ПЭ, многоплодную беременность, высокий ИМТ, сопутствующее заболевание почек и хроническую гипертензию.

Аналогичные предикторы ПЭ идентифицировали K. Duckitt и D. Harringthon (2005) мета-анализом более 1000 клинических исследований. Наиболее значимыми факторами оказались: ПЭ в анамнезе, предсуществующий диабет и ИМТ?35 кг/м² в начале гестации, повышают риск почти в 4 раза; первородящая, ПЭ в семейном анамнезе и двойня – в 3 раза; возраст матери ?40 лет и СД?130 мм рт.ст. удваивают риск развития ПЭ. В исследовании R. Mittendorf et al. (1996), статистически связанными с ПЭ оказались следующие факторы риска: инфекция мочевыводящих путей (OR-1,6; 95%CI 1,1 – 2,5), первородящая (OR – 3,8; 95%CI 2,8 – 5,2), черная раса (OR – 1,5; 95%CI 1,1 – 19), низкий уровень образования (OR

– 2; 95%CI 1,1 – 3,6), ИМТ>30 кг/м² (OR – 2,7; 95%CI 1,6 – 4,4), курение сигарет

(OR – 0,6; 95%CI 0,5 – 0,8); у первородящей с инфекцией мочевого тракта шанс развития ПЭ возрастает в 5 раз и более, по сравнению с первородящими без инфекции мочевыводящих путей. Сравнивая исходы беременности у 323 женщин с ПЭ и у 650 здоровых беременных, R.A. Odegard et al. (2000) установили, что первая беременность особенно в сочетании с хронической гипертензией существенно повышает риск развития ПЭ; а по данным W.F. O'Brien (1990) риск

ПЭ в первую беременность в 10 – 12 раз выше, чем при 2-й и следующих беременностях.

Проведенное нами исследование 353 случаев ПЭ, показало, что наиболее тесно связанными с ней являются: ИМТ>30 кг/м², который повышает шансы патологии почти в 22 раза; возраст матери ≥35 лет с OR равным 12,22; ПЭ в предыдущую беременность - шансы возросли почти в 9 раз; возраст 31-35 лет – в 5 раз, гипертоническая болезнь и заболевания почек - в 4 раза.

ПЭ тесно ассоциируется с ожирением у беременной женщины. В нашем исследовании ИМТ >30 кг/м² по сравнению с другими изученными факторами риска имеет самые высокие показатели OR - 21,98, 95%СI 11,3 – 42,76, AR - 58,44% и PAR - 8,14%. Если женщинам с ожирением накануне или в самом начале беременности удастся уменьшить свой вес, то заболеваемость ПЭ в популяции может снизиться на 8%.

В работах, выполненных в 1998-2012 гг, получены подтверждения тесной связи избыточного веса матери накануне беременности с плохими материнскими перинатальными исходами, при этом предгравидарное ожирение в 2-3 раза повышает риск гипертензивных расстройств, гестационного диабета и преждевременных родов до 34 недель беременности. У женщин без ожирения гестационная гипертензия и ПЭ развивалась в 3,2 и 3,3 раза, соответственно, реже чем у женщин с ожирением [74,193,210].

Как установлено некоторыми клиницистами, курение сигарет во время беременности создает протективную тенденцию редуцирования риска развития ПЭ. Вместе с тем, курящие женщины имеют повышенный риск таких тяжелых осложнений, как ПОНРП, ЗРП, перинатальная смертность [116,219]. По нашим данным, табакокурение также не ассоциируется с ПЭ (OR 0,33 при 95%CI 0,19- 0,58 и AR и PAR имеют отрицательные значения).

A.L. Tranquilli et al. (2004) показали, что женщины с относительно высоким систолическим или диастолическим давлением крови до 20 недель беременности имеют повышенный риск ПЭ во вторую половину гестации. Авторы установили, что пациентки с систолическим давлением 130 мм рт.ст. и более в 4 раза чаще поражались ПЭ, чем беременные с систолическим давлением 110 мм рт.ст. и ниже. Мы также выявили высокую прогностическую ценность СД ≥ 130 мм рт.ст

- ППЦ 76,47%, OR 4,9 (CI 2,2 – 10,98) и отсутствие взаимосвязи ДАД ≥ 80 мм рт.ст, САД ≥ 90 мм рт.ст с развитием патологии.

Тяжелая ПЭ, по мнению J. Catov et al. (2007), составляет около одной четверти всех случаев ПЭ и несоизмеримо чаще является причиной материнской и неонатальной заболеваемости. Среди изученных нами женщин у 36 (4,21%) беременность осложнилась тяжелой ПЭ, значительный вклад в развитие которой внесли: ПЭ в анамнезе, при этом шансы развития ПЭ в настоящую беременность возросли почти в 14 раз, предсуществующая гипертоническая болезнь – в 6 раз и СД ≥ 130 – почти в 5 раз; возраст ≤ 18 лет - в 3 раза; а первая беременность и ИМТ 25-29,9 шансы удвоили.

Исследователи из Австралии, Новой Зеландии, Великобритании, Ирландии рекомендуют для прогноза ПЭ разрабатывать прогностические модели, комбинируя следующие факторы риска: возраст, САД, ИМТ, ПЭ в анамнезе, семейный анамнез ишемической болезни сердца, вес матери при ее рождении, дисфункциональные маточные кровотечения, так как эти факторы повышают шансы развития ПЭ в 2 раза [148].

Кроме того, мы установили, что ПЭ у матери увеличивает шансы рождения ребенка с ЗРП более чем в 2 раза, хотя J. Villar et al. (2006) считают, что ПЭ и ЗРП имеют разную биологическую сущность, и ЗРП в настоящую гестацию ассоциируется с нарушением внутриутробного роста в предыдущую беременность, а не с предшествующей ПЭ.

Таким образом, результаты исследования показали, что тесно связанными с ПЭ являются следующие факторы риска: возраст старше 35 лет - шанс развития ПЭ величиной 12,22, среднее образование – 1,92; первая беременность – 1,93;

интергенетический интервал > 10 лет – 2,38; ПЭ в предыдущую беременность – 8,77; ИМТ более 30 кг/м² -21,98; гипертоническая болезнь – 3,64; заболевания почек – 3,76; СД ≥ 130 мм рт. ст. – 4,9. Для прогнозирования ПЭ следует при постановке беременной на учет в женской консультации выявлять у нее перечисленные факторы с целью формирования группы высокого риска ПЭ, именно этим матерям показаны превентивные мероприятия.

Многие исследователи из разных стран мира изучали эффективность roll-over

теста в прогнозе ПЭ [136].

Marshall G.W. и Newman R.L. (1977) тестировали 100 рандомизированно отобранных первородящих нормотензивных женщин в 28-32

неделибеременности. 25 женщин имели позитивный roll-over тест, у 13 из них развилась ПЭ. Ложно-положительные результаты для беременных с позитивным тестом составили 16%. У 75 женщин тест оказался негативным и у 68 из них в течение беременности не было признаков гипертензии. Ложно-отрицательные результаты были у 10% из 75 беременных с негативным тестом. Авторы рекомендуют roll-over тест использовать как рутинный для каждой беременной женщины в 28-32 недели для ранней диагностики гипертензивных нарушений. Похожие результаты были получены Degani S. MD et al. (1985).

В другом исследовании W.D. Kunts и соавторы (1980) сопоставили результаты

100 roll-over тестов, включающих беременных женщин без предшествующей гипертензии и с гипертензией в анамнезе. Это способствовало получению самых низких ложно-положительных и ложно-отрицательных наблюдений, 46% и 27%, соответственно, в подгруппе женщин, не имеющих артериальной гипертензии и заболеваний мочеполовых путей.

Narvaez M. et al. (1990) полагают, что roll-over тест не является идеальным предиктором ПЭ, однако рекомендуют его проводить в популяции женщин, в которой материнская и перинатальная смертность, тесно ассоциируется с гипертензией, индуцированной беременностью.

Результаты исследования Graham J. Andersen (1980) также свидетельствуют о том, что roll-over тест не является достаточно надежным в качестве

скринингового для прогноза гестационной гипертензии. Тестировали 191 первобеременную женщину два раза в 28 и 34 недели гестации. Во время первого анализа выявлена 21 (44%), во время второго – 20 (42%) пациенток из 48 беременных, у которых позже возникла гипертензия. Из женщин, оставшихся нормотензивными, во время первого тесто идентифицировали 82 (57%), во время второго – 78 (54%). Только 10 (21%) беременных, у которых в дальнейшем появилась гипертензия, имели 2 позитивных результата теста, и только 50 (35%), из тех, кто остался нормотензивным, имели 2 негативных теста.

Авторы ряда других исследований считают, что roll-over тест совершенно нецелесообразно использовать для прогноза ПЭ [135].

В нашей работе roll-over тест проведен 107 первобеременным женщинам в сроки 28-32 недели гестации, не страдающим почечными и сердечно- сосудистыми заболеваниями. У 9 (8,4%) из них в III триместре беременность осложнилась ПЭ. Тест оказался положительным у 13 (12,1%) беременных и у 3 из них развилась ПЭ. Чувствительность прогноза составила 33,33%, специфичность

– 89,80%, относительный риск ПЭ у женщин с положительным roll-over тестом составил 3,62 с 95% CI 1,03-12,73. Результаты исследования, показали, что, у каждой шестой беременной с положительным roll-over тестом в III триместре может манифестировать ПЭ.

Известно, что при развитии ПЭ в I и II триместрах и даже непосредственно перед наступлением беременности регистрируются повышенные цифры САД. Измерение АД используется в качестве скринингового теста при дородовом наблюдении для прогнозирования или диагностики гипертензивных осложнений. Однако результаты исследований, посвященных оценке прогностической значимости измерения АД противоречивы.

Chesley L.S. и Sibai B.M. (1988) предполагают, что повышенные значения САД во II триместре беременности являются предиктором гестационной гипертензии и обладают низкой прогностической ценностью в отношении развития ПЭ. К такому же выводу пришли Conde-Agudelo A. et al. (1993).

Данные M.A. Villar и B.M. Sibai показали, что величина САД ≥ 90 мм рт. ст.,

высокие значения систолического и диастолического давления не предсказывают эффективно возникновение ПЭ.

При отборе беременных в группу высокого риска развития ПЭ по величине САД, прогноз ПЭ сбывался у 25% беременных. C.A.Walsh et L.V. Baxi (2008) установили, что САД ? 90 мм рт.ст. во втором триместре гестации является наилучшим предиктором ПЭ.

Систематический обзор и мета-анализ 34 исследований, содержащих информацию о 60599 пациентках, у 3341 из которых зарегистрирована ПЭ, показал, что оценка САД позволяет более точно прогнозировать развитие ПЭ по сравнению с показателями систолического и диастолического АД. В группе беременных низкого риска во II триместре величина САД ≥ 85 мм рт. ст. обладает хорошей прогностической ценностью, при этом использование в качестве пороговых значений 90 мм рт. ст. лишь незначительно повышает ППЦ теста. В группе беременных высокого риска наиболее значим показатель ДАД ≥ 75 мм рт. ст., хотя точность прогноза ПЭ недостаточная. По мнению авторов исследования, в клинической практике оценка САД при первичном дородовом обращении может повысить точность прогнозирования развития ПЭ, однако метод должен использоваться не изолировано, а в комбинации с другими клиническими, биофизическими и биохимическими маркерами [74].

CАД, измеренное в 11-13 недель беременности, в сочетании с анамнестическими и социально-биологическими данными матери позволяет идентифицировать женщин из группы высокого риска развития ПЭ. К такому выводу пришли Leona C.Y. Poon et al. (2008) в результате исследования 5590 женщин с одноплодной беременностью. С помощью мультивариантной гауссовской модели распределения логарифмов кратных значений медиане САД удалось выявить ПЭ в 62,5% случаях при ложно-положительных результатах равных 10%.

Нами проведен ретроспективный анализ 2243 истории родов с целью подтверждения связи между изменением САД в сроке гестации до 20 недель и развитием тяжелых форм ПЭ. В ходе анализа для каждой женщины было

рассчитано САД и отмечено наличие его величины ≥ 90 мм рт. ст. или < 90 мм рт. ст., а также осложнилась ли беременность ПЭ. У 27 (0,98%) пациенток диагностирована тяжелая ПЭ: у 19 из них - САД ≥ 90 мм рт. ст. и у 8 женщин САД < 90 мм рт. ст. В 53 случаях САД было выше 90 мм рт. ст., но клинические проявления ПЭ отсутствовали. Ч составила 70%, С – 98%, ППЦ – 26,4%,ОПЦ – 99,7%. Как показали результаты нашего исследования, САД ≥ 90 мм рт. ст. является фактором, повышающим риск развития тяжелых форм ПЭ почти в 4,5 раза по сравнению с пациентками, у которых САД < 90 мм рт. ст. Примерно из каждых четырех беременных с САД ≥ 90 мм рт. ст., по крайней мере у одной женщины манифестирует тяжелая ПЭ.

Нарушения инвазии трофобласта – одна из ключевых характеристик ПЭ и большинства случаев ЗВР. Инвазия трофобласта в маточные артерии начинается в I-м и заканчивается во II-м триместре гестации. Допплерометрическую регистрацию патологических изменений параметров маточно-плацентарной гемоциркуляции считают очень чувствительным и легко воспроизводимым тестом, а снижение величины пульсационного индекса в a.a. uterinae отражает степень трофобластической инвазии.

Впервые в 1986 г. C. Campbel et al. предложили исследовать в конце I триместра беременности маточно-плацентарный кровоток допплеросонометрически с целью выявления беременных с высоким уровнем риска развития ПЭ, авторы указывают, что распознавание патологии на КСК в ранние сроки беременности предсказывает развитие ПЭ в III триместре. Некоторые же исследователи считают наилучшим предиктором ПЭ высокие значения ПИ в МАр, измеренные в середине II триместра гестации, т.к. такие значения ПИ указывают на возрастание импеданса кровотоку в МАр, который нарушает снабжение плаценты и плода кислородом и нутриентами [197,205].

P. Zimmerman et al. (1997), измерив допплерометрические параметры кровотока в маточных артериях в 21 – 24 недели у 347 беременных, обнаружили: патологические отклонения допплерограмм в 3 раза чаще ассоциировались с развитием ПЭ и ЗВР. Исследователи уверены, что допплеросонометрия

кровотока в МАр во II-м триместре может служить скрининг-тестом в прогнозировании ПЭ и ЗВР; поэтому, после отбора беременных по результатам допплер-скрининга в 21- 24 недели гестации в группу высокого риска ПЭ и ЗВР, им следует для профилактики ПЭ назначить малые дозы аспирина и добавки в диету кальция, которые предупредят ПЭ.

Получив неутешительные результаты профилактики ПЭ во II-III триместрах, исследователи стали осуществлять допплер-скрининг в ранние сроки беременности и установили, что снижение импеданса кровотоку в МАр в конце I триместра физиологической беременности значительнее такового у женщин, беременность которых в последующем осложнилась ПЭ. В большинстве случаев нормально прогрессирующей беременности, но с повышенными значениями ПИ в I триместре, при прогрессировании беременности импеданс кровотоку в МАр нормализуется вследствие продолжающейся инвазии трофобласта и ремоделирования спиральных артериол. В контрасте с этим, у предрасположенных к ПЭ беременных из-за недостаточной инвазии трофобласта в децидуальные сосуды уровень ПИ остается по-прежнему высоким [45].

Еще в 1995 г. H.J. van den Elzen et al. установили, что гемодинамические нарушения в маточных артериях, определяемые в I-м триместре беременности, ассоциируются с высоким риском формирования гипертензивных расстройств, ЗВР и гестационного диабета. Обнаружение нарушений кровотока в маточных артериях в I-м триместре предлагают в качестве тест-предиктора, который шестикратно оптимизирует прогноз ПЭ [74,85]. Отклоняющиеся от нормы допплер-показатели при исследовании на 11-14 неделях беременности обнаружены у трети женщин с ранним началом ПЭ, более чем у трети - с ПОНРП и у всех матерей, родивших детей с ЗВР [45,159].

Совсем недавно K.Y. Leung et al. (2012) также подтвердили высокие предиктивные способности ультрасонометрии при исследовании беременных в I триместре гестации.

Полученные нами результаты допплер-исследования 243 женщин на 11 – 14

неделях беременности показали, что у 48,15% из них в III триместре

манифестировала ПЭ, в т.ч. в 6,2% случаев возникли тяжелые формы; у 7,8% женщин со значениями ПИ ?95 центиля ППЦ прогноза составила 78,95%, т.е. ПЭ развернулась в 4-х из 5 предсказанных случаев. Результаты, подобные нашим, получены и в других исследованиях [189].

Принято считать патологическими значения ПИ, выходящие за пределы 90 центиля для срока беременности; по данным W. Plasencia et al. (2008), у 22/3107 беременных развернулась ранняя (