ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Широкое использование лекарств при беременности в настоящее время объясняется многими факторами, в том числе снижением уровня здоровья женщин детородного возраста, увеличением среднего возраста первородящих и числа патологических состояний в перинатальном периоде.

В некоторой степени такому подходу способствуют врачи и фармацевтическая промышленность. Сама беременность стала рассматриваться больше как болезнь, чем нормальное здоровое состояние; при таком подходе медицинское вмешательство становится практически неизбежным. Безусловно, немаловажное значение в создавшейся ситуации имеет использование «универсальных» схем профилактики и лечения, стандартных для всех пациенток без учёта особенностей каждой беременной.

Зачастую лекарства принимают до того, как подтверждае тся беременность, либо без консультации врача.

В настоящее время на территории РФ ведение и лечение беременных в стационарах и амбулаторно-поликлинических учреждениях осуществляется на основании существующих Приказов Минздрава РФ X» 323 от 05.11.1998 г. «Об отраслевых стандартах обёмов акушерско-гинекологической помощи» и X» 50 от 10.02.2003 г. «О совершенствовании акушерско-гинекологической помощи в амбулаторно-поликлинических условиях», и приложений Х«Х° 1 к ним [23, 24].

Однако, в подавляющем большинстве случаев, в стандартах лечения не представлены рекомендации по выбору конкретных препаратов, а только группы ЛС, что затрудняет их использование и применение в клинической практике, когда врачу приходится делать выбор из большого числа ЛС, представленных на фармацевтическом рынке. Наряду со стандартами необходимы подробные протоколы лечения или ведения беременных, которые в отличие от стандартов, должны содержать список генерических наименований ЛС для лечения конкретной патологии в данном лечебном учреждении или регионе.

Существующие рекомендации по выбору препаратов для лечения различной патологии при беременности в отечественных руководствах нс всегда основаны на данных, полученных в ходе клинических исследований высокого методологического качества (рандомизированные клинические исследования, мета-анализ).

Беременность и деторождение стали первой областью, для которой существует база данных из регулярно обновляемых систематических обзоров, выполненных на основании рандомизированных клинических исследований, под названием «совместная база данных Кокрейна по беременности и деторождению» (Cochrane Collaboration Pregnancy and Childbirth Database). Она содержит сотни подробных обзоров по ведению беременных, профилактике и лечению различных заболеваний и осложнений гестационного периода. В последние годы появилось множество российских и международных руководств по фармакотерапии беременных.

Однако разработка самых современных руководств по лечению беременных не может гарантировать высокое качество фармакотерапии. Необходимы достоверные данные о том, насколько эти рекомендации соблюдаются врачами в повседневной практике, и какие факторы определяют выбор тех или иных ЛС в конкретной клинической ситуации.

В России до последнего времени не проводились фармакоэпидемиологические исследования, которые давали бы реальные представления о том, какова ситуация с лекарственной терапией при беременности и насколько повседневная врачебная практика соответствует современным отечественным и зарубежным рекомендациям.

В этой связи в 2003 - 2004 гг. было предпринято многоцентровое ретроспективное исследование, цель которого заключалась в изучении применения ЛС при беременности в лечебных учреждениях ЦФО России и оценке рациональности фармакотерапии с точки зрения современных рекомендаций.

В ходе исследования в женских консультациях б городов России (Брянск, Калуга, Липецк, Москва, Орёл, Смоленск) проведён анализ амбулаторных карт 543 беременных со сроком >35 недель методом случайной выборки.

Анализ результатов проведённого фармакоэпидемиологического исследования показал, что уровень назначения ЛС беременным женщинам, по сравнению с данными других исследований, чрезвычайно высокий.

Всем беременным назначалось хотя бы одно ЛС, в среднем 11 различных наименований. Только 1,5% женщин не назначалось никаких других ЛС, кроме витаминов, минералов и препаратов железа. Преобладающая часть (85,6%) назначений ЛС беременным сделана врачами женских консультаций, остальные - в стационарах.

Опубликованные международные исследования и в отдельно взятых странах показывают, что лекарственные средства получают в среднем 75 - 86% беременных (см. рис. 1) [60, 70, 80]. Однако, по результатам некоторых исследований, частота лекарственной терапии при беременности выше средних международных показателей. Так, по результатам исследования, проведённого в 1996 г. во Франции, 99% женщин получают, по-крайней мере, одно ЛС, в среднем 13,6 наименований [107]. Результаты этого исследования широко

обсуждались .медицинской общественностью ввиду тревожно высокого уровня назначения ЛС беременным, эти данные подтверждаются и результатами других французских исследований [43, 56, 90, 91]. По мнению авторов, это мотивировано не только культурно-специфическими особенностями Франции, которая является одной из стран в Европе с высокой долей потребления ЛС, но и большим количеством нерациональных назначений, частым назначением ЛС, которые обычно нс включены в международную классификацию, например, гомеопатических средств [43, 90].

Самыми назначаемыми группами препаратов по результатам нашего исследования были поливитамины (92,4% беременных); препараты железа (80,9%); спазмолитики (70,7%); гинекологические антимикробные и антисептические средства для местного применения (50,3%); фолиевая кислота (48,8%); минералы, включая сульфат магния (48,6%); растительные диуретики/антисентики (47,7%); антиагреганты (46,2%); растительные седативные ЛС (43,8%); средства, влияющие на печень и ЖВП (40,1%); ангиопротекторы (35,7%); средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему (32,2%); препараты для инфузионной терапии (глюкоза, физиологический раствор, реополиглюкин) (28,2%); гинипрал (27,1%); актовегин (26,2%); системные АБП (21,5%); ЛС, влияющие на ЖКТ (16,7%); противопростудные ЛС (13,1%); препараты йода (12,9%); гинекологические гормональные ЛС (12,7%).

Чаще всего среди всех показаний для назначения ЛС встречались профилактика и лечение угрозы прерывания беременности (22,7%), фетоплацентарной недостаточности (12,4%), гиповитаминоза (11,2%), анемии (10,7%), гестоза (10,1%). Немногим менее половины всех назначений ЛС (40,6%) были сделаны с профилактической целью.

Частота использования отдельных групп препаратов при беременности в различных странах варьирует в широких пределах. Так, по данным опубликованного в Германии исследования (2000 г.) наиболее часто при

беременности назначались препараты йода (70% женщин), минералы (61%), железо (48%), фолиевая кислота (35%), достаточно часто - средства, влияющие на ЖКТ (19%), гинекологические антимикробные препараты (18%), проти вопростудные (17%), гомеопатические средства (16%), анальгетики (15%), системные антибиотики (15%), гинекологические гормональные ЛС (14%). Наиболее частыми показаниями были профилактика йододефицита (11%), жслезодсфицитная анемия (8%), простуда (7%), профилактика фолиевой недостаточности (6%), вульвовагинит (5%), ирофилакгика дефицита магния (5%) [83].

Как показало вышеупомянутое исследование во Франции (1996 г.), многим беременным назначаются препараты железа (75%), ЛС, влияющие на ЖКТ (69%), дерматологические препараты (63%), анальгетики (62%), гинекологические ЛС (за исключением антимикробных) (61%), средства, для лечения заболеваний органов дыхания (60%), фолиевая кислота (57%), сердечно-сосудистые средства (55%), системные антибиотики (53%), минералы (48%), гинекологические аниинфекционные ЛС (38%), витамины (25%), реже - гомеопатические препараты (18%), НПВС (11%) [107].

По результатам исследования в Скандинавии (1988 г.) препараты железа получали 65% беременных, витамины - 40%, реже использовались системные антибиотики (15%), ЛС для лечения заболеваний органов дыхания (12%), ЛС, влияющие на ЖКТ (11%) и анальгетики (11%) [128].

В США (2000 г.) проводилось исследование, по данным которого, наиболее часто назначались (кроме витаминов и минералов) системные антибиотики (40%), ЛС для лечения заболеваний дыхательных путей (18,6%), анальгетики (14%), ЛС для лечения заболеваний ЖКТ (8%), гормоны (4%) [51].

Сводные данные о частоте применения различных групп ЛС по данным международных исследований приведены в таблице 1.

В то же время, в нашем исследовании, по данным записей в медицинской документации, отмечалась высокая распространённость различных заболеваний

и осложнений гестационного периода. Так у 75% пациенток имелись какие- либо экстрагенитальные заболевания, причём наиболее распространёнными были заболевания сердечно-сосудистой системы, эндокринная патология, заболевания мочевыводящих путей, органов желудочно-кишечного тракта. Однако не было выявлено статистически значимых различий количества назначенных ЛС от числа экстрагснитальных заболеваний.

Различные осложнения беременности наблюдались у 94% женщин, чаще всего анемия беременных, угроза прерывания беременности, фегоплацентарная недостаточность, инфекции мочевыводящих пу тей, гестоз.

К моменту включения в исследование, 29,6% женщин хотя бы однажды за период беременности были госпитализированы в стационар.

Безопасность назначаемых ЛС оценивалась в соответствии с классификацией риска применения ЛС при беременности, разработанной Управлением по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами США (FDA) 1132, 141]. Следует заметить, что по результатам нашего исследования в целом только 30,9% всех назначений ЛС были абсолютно безопасными для беременных (категория А). Для 11,1% назначений ЛС безопасность при беременности до конца не установлена (категория В), 13,5% - представляют потенциальный риск для плода (категории С, D и X), а 44,6% назначений ЛС не включены в классификацию FDA, их риск при беременности неизвестен (категория НИ). Доля беременных, получавших хотя бы одно ЛС категорий А, В, С, D, X и НИ составила 96,1%, 68%, 75,9%, 5,5%, 0,9% и 94,7%, соответственно. За исключением витаминов, минералов и препаратов железа - 35%, 68%, 70,2%, 5,5%, 0,9% и 88,8% женщин соответственно.

В трёх исследованиях в Европе и одном в США особое внимание уделялось изучению потенциального риска назначений ЛС среди беременных женщин.

18,7% и 0,9% женщин получали ЛС из категорий А, В, С и D соответственно [130]. Исследование в Голландии (1997 - 2000 гг.) среди 7500 беременных показало, что среди всех назначений 86% относились к безопасным при беременности (категория А) в соответствии с Австралийской классификацией риска, для 3% назначений безопасность окончательно не установлена (категории BI, В2), 10% были потенциально опасны при беременности (категории ВЗ, С, D и X), и 3% назначений не были включены в классификацию (за исключением витаминов, минералов и железа - 77%, 5%, 15% и 3% соответственно). Доля женщин получавших эти группы ЛС составляла 83%, 9%, 21% и 6% соответственно [150]. По данным исследования во Франции, проведённого в 1996 г. среди 1000 беременных женщин, в соответствии с FDA классификацией риска, 79% получали ЛС категории А, 95% - категории В, 87% - категории С, 59,3% категории D, 1,6% - категории X, и 79% женщин назначались ЛС, неклассифицируемые FDA ввиду отсутствия доказательных данных их эффективности и безопасности при беременности [107]. По данным исследования, проведённого в США среди 152530 женщин, (1996 - 2000 гг..) 2,4% получали ЛС категории А по классификации риска при беременности FDA, 50% - категории В, 37,8% - категории С, 4,8% -Du 4,6% -X. Таким образом, почти половине беременных назначались ЛС из категорий С, D и X, имеющих потенциальный риск в период беременности [51].

Таким образом, с точки зрения безопасности при беременности структура назначаемых ЛС вызывает, возможно, далее большую обеспокоенность, чем их количество. В нашем исследовании, как и во французской работе, выявлена широкая распространённость назначения ЛС с недоказанной эффективностью и/или безопасностью для плода во время беременности. В какой-то степени это обусловлено частым назначением препаратов, которые не включены в международные классификации ЛС, как, например, растительные или гомеопатические, метаболические средства, антигипоксанты. Так по результатам нашего исследования, почти половина беременных получали

растительные диуретики/антиссптики и седативные средства, треть женщин получала хофитол. У многих женщин беременность сопровождается симптомами, типично связанными с этим периодом (тошнота, отёки, варикозное расширение вен, изжога, расстройства пищеварения, запоры и пр.) и многие врачи стараются назначить лекарства, которые применяются давно в убеждении, что будучи «натуральными», они безвредны, например, растительные средства. Тем не менее, до настоящего времени, эффективность и безопасность этих ЛС остаются плохо изученными, отсутствуют данные о потенциальном риске от их применения при беременности [8]. FDA зарегистрирован целый ряд побочных эффектов растительных средств, выявлено их взаимодействие с синтетическими препаратами, описаны тератогенные и мутагенные эффекты препаратов растительного происхождения. Так, применение валерианы, особенно длительное, сопряжено с риском развития гепатита и других поражений печени, а ПЭ экстрактов эхинацеи являются аллергические реакции, вплоть до развития анафилактического шока |8]. Поэтому, прежде чем назначать лекарственную терапию, в т.ч. и фитотерапию беременным женщинам, необходимо в первую очередь вспомнить о немедикаментозных мерах, таких как изменения в питании, диета, свежий воздух, постельный режим или сон.

Как показало исследование, уровень назначения витаминов и минералов беременным - очень высокий. Поливитамины назначались в разных городах 82,6 - 100% беременных женщин. Среди них лидировали витаминно­минеральные комплексы для беременных. В среднем за беременность назначалось 2 курса витаминопрофилактики на 57 дней. Однако только 22,3% беременных получали поливитамины в критический период (до 8 недели) беременности. Несмотря на существующий во многих странах стереотип обязательной витаминопрофилактики при беременности, нет доказательств её преимущества в улучшении перинатальных исходов у женщин с благоприятным соматическим статусом. Хорошо сбалансированная диета с

учетом потребностей беременных женщин снижает необходимость таких препаратов [45, 75, 108, 169]. В то же время обследования последних десяти лет, проводимые лабораторией обмена витаминов и минеральных веществ Института питания РАМН, свидетельствуют о широком распространении дефицита витаминов среди беременных женщин во всех регионах нашей страны [16]. Дефицит витаминов группы В выявляется у 20-100% обследованных, аскорбиновой кислоты - у 13-50%, каротиноидов - 25-94% при относительно хорошей обеспеченности витаминами А и Е. У подавляющего болыиинтва (70-80%) наблюдается сочетанный дефицит трёх и более витаминов, т.е. полигиповитаминозные состояния. Кроме витаминов, в нашей стране дефицитными являются и минеральные вещества, особенно кальций, железо, магний и цинк.[16|. Дефицит витаминов в преконцепционный период и тем более во время беременности повышает риск возникновения ВПР, гипотрофии и недоношенности плода, железодефицитной анемии, раннего токсикоза, гестоза, нарушений физического и умственного развития детей. Поэтому необходимость применения поливитаминных препаратов в течение беременности в нашей стране, по-видимому, оправдана [16, 169]. Как правило, все витаминно-минеральные комплексы, предназначенные для беременных женщин, содержат полный набор витаминов и минералов, а суточная доза содержит 100% или более от РІГП витаминов и микроэлементов. Вместе с тем избыток витаминов не менее опасен, чем их недостаток, т.к. некоторые из них могут вызывать тератогенные эффекты при приёме в I триместре (витамин А, Е, С, D, группы В).

Согласно данным многочисленных рандомизированных клинических исследований, при ежедневном использовании 0,4 мг фолиевой кислоты в периконцепционпый период (4 нед до зачатия и 8 нед после него), в значительной степени - примерно на 72% снижается риск развития дефектов нервной трубки у плода, поэтому необходимость ранней профилактики дефицита фолиевой кислоты не вызывает сомнений [73, 104, 113, 115, 125]. По

данным нашего исследования, фолиевая кислота, хотя и назначалась половине (48,8%) беременных, только 7,9% получали её в критический период (до 8 недель беременности) в адекватноной дозировке. Кроме того, согласно проведённому опросу беременных, практика индивидуального применения фолиевой кислоты до и после зачатия также не распространена. С этой целью может быть полезен опыт многих других сіранах, где проводится доиолнительая витаминизация пищевых продуктов ежедневного употребления, в т. ч. и для профилактики фолатзависи.мых пороков.

Более половины территории России являются регионами с недостатком йода, а во время беременности, у женщин без предшествующей тиреоидной патологии, как правило, отмечается снижение йодной обеспеченности, что может приводить к самопроизвольному аборту, нарушениям в формировании мозга ребёнка и снижению интеллектуального потенциала, эндемическому кретинизму, поэтому в течение всего периода беременности рекомендуется применение йодсодержащих препаратов в профилактических дозах (200 мкг/сут) [4, 169]. По результатам нашего исследования 15,8% беременных имели ту или иную патологию щитовидной железы. Препараты калия йодида для профилактики и лечения йододсфицитных заболеваний периодически назначались лишь 12,9% женщин, причём частота их назначения в Калуге была значительно выше (62,2%), чем в других городах (1,1 - 27,1%). Вместе с тем, только 23,9% беременных периодически получали витаминно-минеральные комплексы, содержащие 150 мкг йода (матерка, нитрум-пренатат форте)

Спорным вопросом является необходимость профилактического назначения препаратов железа при беременности [39, 53, 72]. В настоящее время существуют два подхода к назначению этих препаратов. Индивидуальный подход при назначении жслезозамеегительной терапии основывается на оценке состояния запасов железа в организме беременной женщины [2, 17]. Другой подход связан с рутинным назначением препаратов железа всем беременным без учета индивидуальных особенностей. В

частности, ВОЗ рекомендует прием 60 мг железа и 400мг фолиевой кислоты в сутки всем женщинам с начала беременности (но не позднее 12-14 недели) и до родов для профилактики железодефицитной анемии (ЖДА). При выявлении у беременной ЖДА суточная доза увеличивается в 2 раза. Лечение препаратами железа должно быть длительным (не менее 3 месяцев), после завершения лечения рекомендуется длительная профилактика. Согласно результатам нашего исследования, большинству (80,9%) беременных назначались препараты железа, причём только в 8% случаев - профилактически. Чаще всего (58%) использовались препараты 2-х валентного железа, и менее чем в половине случаев (42%) назначались современные препараты в составе 2-х и 3- х валентного железа с повышенной биодоступностью и улучшенной переносимостью. Среди общего числа назначений 7,0% были сделаны в I триместре, 43,7% - во II, и 49,3% - в III. Нельзя признать обоснованной малую продолжительность курса лечения препаратами железа, которая в среднем составляла 21,9+9,4 дня; а учитывая, что среднее количество курсов в течение беременности было 1,5+0,9, общая длительность лечения не превышала 4-х недель. Это может приводить к низкой эффективности лечения анемии, а также развитию других осложнений: ВЗРП, гестоза, инфекций. Таким образом, согласно рекомендациям ВОЗ, учитывая высокую распространённость ЖДА у беременных во всех городах ЦФО России (70,3 - 77,7%), целесообразным является широкое применение препаратов железа со второй половине беременности с профилактической целью.

Тошнота и рвота относятся к наиболее частым симптомам, отмечаемым в I триместре беременности, их распространённость составляет 70 - 85% [28, 50}. Причины возникновения тошноты и рвоты у беременных неизвестны. Авторы одной из теорий полагают, что появление таких симптомов обусловлено повышением концентрации хорионического гонадотропина в крови. Как свидетельствуют результаты проведённого исследования, лекарственная терапия проводилась у 7,6% беременных, обычно в случаях выраженного

раннего токсикоза. Наиболее часто применялся хофитол (48,8%), глюкоза с аскорбиновой кислотой парентерально (39%), бифидумбактерин (37,5%), метоклопрамид (29,3%), эссенциале (22%), поливитамины (19,5%), пиридоксин (12,2%), кокарбоксилаза (9,8%), метионин (7,3%). Остальные ЛС использовались эпизодически (антигистаминные, седативные, ЛС, спленин). Для некоторых из назначаемых препаратов (эсенциале, метионин, хофитол, кокарбоксилаза) нет доказательств эффективности и безопасности применеия при беременности но данным рандомизированных клинических исследований, и особенно в 1 триместре. По данным международных руководств, в соответствии с результатами РКИ при лечении тошноты и рвоты эффективны пиридоксин (витамин В6), особенно в комбинации с доксиламином (противорвотное средство), димедрол, фснотиазины, метоклопрамид [10, 52, 67, 79, 102, 119, 126, 138]. Поливитамины обычно также используются в схемах терапии раннего токсикоза. В случаях тяжёлой рвоты, невозможности адекватного питья показана инфузионная терапия (преимущественно физиологический раствор). В крайних случаях, при неэффективности вышеперечисленных мероприятий возможно использование преднизолона после 10 нед. беременности [134].

Среди различных осложнений беременности одно из первых мест занимала угроза прерывания беременности. В связи с этим значительная часть всех назначений ЛС (22,7%) приходилась для лечения и профилактики данной патологии. В целом 74,4% женщин проводился хотя бы один курс лечения или профилактики невынашивания беременности. Согласно многочисленным международным рекомендациям основу терапии угрозы прерывания беременности в 1 триместре должна составлять психологическая поддержка. Спазмолитики долгое время широко применяются для лечения и профилактики УПБ, онако отсутствуют достоверные доказательства их клинической эффективности для пролонгирования беременности [10, 86]. Вполне

обоснованным является применение токолитиков (гинипрал, нифедипин,

сульфат магния) для лечения угрозы прерывания во II и ГП триместре, однако из-за частого развития осложнений у матери (боли в грудной клетке, тошнота, рвота, тахикардия, одышка) необходимо тщательно конторолировать её состояние во время лечения [49, 114, 116, 149, 169]. Среди беременных, получавших ЛС для профилактики и лечения угрожающего выкидыша, достаточно часто (17,1%) назначались гсстагены (натуральный прогестерон - утрожсстан, прогестерон, и синтетические (прогестагены) - дндрогестерон (дюфастон), аллилзстренол (туринал)). В настоящее время нет убедительных доказательных данных, полученных в РКИ об эффективности гестагенов для профилактики и лечения угрожающего выкидыша, однако их использование может быть оправдано у женщин с привычным невынашиванием беременности [118, 167]. Роль тератогенного воздействия прогестагенов в последнее время, несомненно, уменьшена, хотя и окончательно нс установлена [118]. Целесообразность применения натуральных прогестеронов в период беременности признана во всём мире, однако синтетические прогестероны противопоказаны во многих странах (США, Австралия, Германия, Франция, Испания и др.) в виду их потенциальной тератогенности. В нашей стране, как и в Великобритании, Венгрии, Украине разрешено применение синтетических прогестеронов, что видно на примере дндрогестерона (дюфастона) [27]. Применение ГК (дексаметазон) абсолютно оправдано при высоком риске наступления преждевременных родов, что подтверждено КИ; это приводит к снижению риска развития РДСН, кровоизлияния в желудочки головного мозга у недоношенных и детской смертности [10, 49, 86]. Нарушение функции плаценты при угрозе прерывания беременности связано прежде всего с длительным повышением тонуса миометрия, поэтому при данной патологии назначались ЛС для профилактики фетоплацентарной недостаточности (рибоксин, метионин, актовегин), дипиридамол, аскорутин, однако доказательств эффективности в улучшении показателей выживаемости и/или здоровья матери и плода по данным КИ не обнаружено. Тем не менее, данные

группы ЛС рекомендованы для применения при угрозе прерывания беременности в соответствии с российскими стандартами лечения беременных |19, 20, 25,31).

Многие осложнения беременности, такие как гестоз, угроза прерывания беременности, анемия, инфекции, а также экстрагенитальные заболевания, сопровождаются в той или иной степени фетоплацентарной недостаточностью. Возможно поэтому, одно из главных мест, в структуре показаний для назначения ЛС занимала профилактика, и в меньшей степени лечение ФПН и её проявлений - ВЗРП и ХГП. Лекарственная терапия данных состояний наиболее часто включала антиоксиданты и антигипоксанты (аскорбиновая кислота, кокарбоксилаза, витамин Е, фолиевая и глутаминовая кислота, актовегин, лимонтар), инфузионную терапию (глюкоза, реополиглюкин), спазмолитики, антиагреганты и антикоагулянты (курантил, трентал, ксантинола никотинат), генатопротекторы (эссенциале, хофитол, оротат калия), вазопротекторы (аскорутин), поливитамины, метаболические средства (метионин, рибоксин), растительные седативные средства, реже - препараты железа, магния, кальция, инстенон, пирацетам, сигетин. Многочисленные национальные рекомендации полностью оправдывают назначение всех вышеперечисленных препаратов [11, 13, 19, 21,25, 26, 29). Однако, поданным РКИ, эффективность любых лечебных мероприятий (витамины, минералы, препараты железа, аспирин, оксигенотерапия) при ФПН и связанных с ней ВЗРП и ХГП обычно снижена, а основными принципами должны быть профилактика, своевременное выявление и лечение гой патологии, которая приводит к развитию данных осложнений [46, 55, 69, 85, 88, 161].

В последние годы широкое применение при беременности в нашей стране нашли такие препараты, как актовегин, инстенон, хофитол, троксерутин. Например, ио результатам нашего исследонания, только с целью профилактики ФПН и гестоза хофитол был назначен каждой третьей (30,4%) беременной, актовегин - каждой пятой (19,8%). Их использование одобрено и

рекомендовано национальными руководствами [13, 19, 26, 29]. Однако во многих странах эти препараты не применяются из-за отсутствия убедительных доказательств их эффективности и безопасности при беременности.

Гестозом называют состояние, связанное с нарушением функции нескольких систем и развивающееся только при беременности; обычно оно проявляется артериальной гипертензией и протеинурией, редко развивается ранее 20-й недели беременности, и практически не подаётся лечению [127, 143]. В нашем исследовании у 12,0% беременных, в большинстве случаев первородящих, был диагностирован гестоз. Возможно, отсутствие единых критериев в постановке диагноза вело к гипердиагностике, по-прежнему широко использовался термин «прегестоз», классификация гестоза, применяемая в нашей стране, отличается от классификации ВОЗ 10 пересмотра, американской и др. классификаций гестоза. Наблюдаются значительные различия в стратегии ведения беременных с гестозом в нашей стране и зарубежными рекомендациями. Традиционная полипрагмазия, применение препаратов, эффективность и безопасность которых не доказана в контролируемых КИ (метаболические ЛС, актовегин, антигипоксаиты, мембранстабилизаторы и гепатопротекторы) широко распространены в реальной клинической практике, хотя и соответствует большинству отечественных рекомендаций [19, 28, 30, 32, 40]. При этом недостаточно используются современные антигипертензивные ЛС (метилдопа, гидралазин, бета-блокаторы, антагонисты кальция), часто назначаются миотропные спазмолитики и сульфат магния для снижения АД, который, согласно АТС- классификации, не относится к гипотензивным ЛС, а является противосудорожным препаратом [35]. В настоящее время нет убедительных доказательств преимуществ назначения гипотензивных препаратов перед отсутствием лечения, если АД стабилизировано в пределах 160/110мм рт ст., т.к. дополнительное снижение и без того нарушенного кровотока в почках, головном мозге и плаценте может ухудшить состояние матери и плода [10, 15,

41, 48, 127, 140, 143]. Показано, что применение сульфата магния эффективно при выраженных формах гестоза для снижения риска эклампсии. Профилактику судорог следует продолжать в родах и раннем послеродовом периоде, когда риск их возникновения наиболее велик. Кроме того, в РКИ показано, что сульфат магния является наиболее эффективным из противосудорожных препаратов (сравнивался с фенитоином, диазепамом) при лечении эклампсии (81, 82, 116, 157]. Начальные клинические исследования аспирина были весьма обнадеживающими, демонстрируя снижение заболеваемости гестозом. Результаты последних, более широких исследований продемонстрировали небольшую пользу аспирина, особенно в дозе >75 мг/сут, назначаемого с начала II триместра беременности до самих родов для профилактики гестоза у женщин группы высочайшего риска. Поэтому аспирин не показан для назначения всем беременным, в т.ч. нерожавшим [63, 127, 143]. Приём препаратов кальция и антиагрегантов снижает риск развития гестоза, особенно в группах высокого риска [127,153], однако по-прежнему в РКИ не установлена эффективность применения препаратов магния, антиоксидантов, витаминов С и Е, коллоидных растворов, а также других препаратов для профилактики и лечения гестоза. [10,48, 66, 127, 143, 153].

Бессимптомная бактериурия встречалась в целом в 5,0% случаев. Несмотря на отсутствие клинической картины, ББ является фактором риска развития цистита и пиелонефрита, которые развиваются у 30% беременных с нелеченной бактериурией, поэтому показано применение АБП (фосфомицин, или альтернативные препараты - низрофурантоин, амоксициллин/клавуланат, цефуроксим) [3, 68, 78]. По данным проведённого исследования, всем беременным с ББ назначались растительные уроантисептики, и только 14,8% - АБП (нитрофурантоин, нитроксолин, ампициллин), в среднем на 7,1+1,6 дней.

У 8,3% беременных проводилось лечение острого цистита или пиелонефрита. Частота использования АБП составляла 100%. Согласно общепринятым рекомендациям, препаратами выбора у беременных являются

амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины П-1 И поколения (цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон). Аминопенициллины, несмотря на высокую безопасность и длительный опыт применения у беременных, не являются препаратами выбора из-за высокой частоты резистентности и устойчивости к ним у основных возбудителей ИМВП. Нитрофурантоин неактивен в отношении других, кроме кишечной палочки микроорганизмов, кроме того, часто вызывает развитие НЛР (тошнота, рвота, аллергические реакци) [3, 47, 68, 78, 165]. Эффективность и безопасность нитроксолина не подтверждена КИ, он может вызывать тяжёлые НЛР со стороны ЖКТ, нервной системы, печени и т.д., поэтому в большинстве стран мира не используется [33]. При нетяжёлом пиелонефрите предпочтительным является приём внутрь; длительность терапии должна составлять 10-14 дней [3, 78]. По данным нашего исследования, среди АБП чаще всего использозались аминопенициллины (40,7%), нитрофураны (33,9%) и нитроксолин (20,3%); выбор этих антибиотиков не соответствует вышеперечисленным рекомендациям. Амоксициллин/клавуланат и цефотаксим применялись лишь в отдельных случаях (4,4 и 2,2% соответственно). Назначение бензилпенициллина (4,4%), ампиокса (2,2%), и линкомицииа (2,2%) следует расценить как ошибочное, т.к. эффективность этих АБП при ИМВП недоказана, а гентамицин (2,2%) не рекомендуется в качестве препарата выбора с точки зрения безопасности при беременности [12, 68]. В большинстве случаев АБП назначались внутрь - 76,3%, в остальных случаях - внутримышечно. Согласно рекомендациям, при лечении неосложнённого пиелонефрита у беременных показано использование монотерапии, что и было применено в большинстве случаев (77,8%). Два АБП могли использоваться как в составе комбинированной, так и последовательной антибиотикотерапии, чаще всего - в 40,0% случаев использовали комбинацию или последовательное назначение ампициллина с нитрофурантоином. Средняя длительность АБТ составила 9,2+1,8 дней. Одновременно с антибактериальной терапией 80% беременных назначались растительные уроантисептики/диуретики.

Хламидиоз, микоплазмоз, и уреаплазмоз у беременных в большинстве случаев протекают латентно или с незначительной симптоматикой, но практически во всех случаях беременность протекает с осложнениями, основными из которых являются угроза прерывания беременности, многоводие, внутриутробное инфицирование, гестоз, преждевременная отслойка плаценты, послеродовый эндометрит. При лечении данных урогенитальных инфекций в подавляющем большинстве случаев назначали системные пероральные АБП (97,3% беременных); наиболее часто применялись эритромицин - 42,7%, спирамицин - 25,6% и джозамицин - 15,9%, что можно считать вполне обоснованным выбором при лечении данных урогенитальных инфекций у беременных. Реже использовались мидекамицин, азитромицин, а также метронидазол и орнидазол в качестве второго препарата для комбинированной терапии. Длительность антибиотикотерапии в среднем составила 8,9+1,5 дней, что в целом несколько больше общепринятых рекомендаций (7 дней) [33, 65]. Другие группы препаратов (местные гинекологические антимикробные препараты, эубнотики, системные противогрибковые, иммуностимуляторы, энзимы) назначались значительно реже - в 5,3-18,7% случаев, их применение вполне соответствует отечественным рекомендациям [1, 19].

Для терапии бактериального вагиноза системный метронидазол был назначен в 18,2% случаев, остальным пациенткам назначались антимикробные ЛС местного действия - метронидазол или комбинированные препараты; на втором этапе лечения у 41% женщин использовались средства, восстанавливающие нормальную микрофлору влагалища, что вполне соответствует многим российским рекомендациям [1, 19]. Согласно

международным рекомендациям лечение бактериального вагиноза у беременных следует проводить с использованием системных АБП, т. к. местные препараты менее эффективны, а многочисленные КИ и мета-анализы не продемонстрировали тератогенных эффектов у плода от применения метронидазола [65, 121].

Во время беременности лечение вагинального кандидоза проводилось у 16,6% женщин. Согласно современным рекомендациям препаратами выбора у беременных являются местные имидазолы, многие российские авторы рекомендуют и натамицин [65, 1, 22, 33, 47, 124, 170]. Хотя нистатин также считается относительно безопасным при беременности, эффективность его невелика, опыт применения флуконазола при беременности недостаточен, данные о влиянии на плод противоречивы, поэтому в период беременности следует применять только в случаях жизнеуфожающих системных микозов [124]. По данным проведённого исследования, исключительно пероральные противогрибковые средства (нистатин и флуконазол) назначались в 3,3% случаев, одновременное назначение пероральных (нистатин) и местных антимикотиков встречалось в 10,0% случаев, что абсолютно необоснованно. В подавляющем большинстве случаев (86,7%) использовались только препараты для местного применения в виде вагинальных лскарс і венных форм, чаще всего - имидазолы (клотримазол - 42,7%, эконазол -3,4%, миконазол - 2,2%), натамицин -22,5%, и комбинированные препараты (клион Д, тержинан) - 21,3%.

Практическим врачам достаточно часто приходится сталкиваться с необходимостью лечения у беременных респираторных заболеваний, как хронических, так и возникших во время беременности. При лечении необходимо учитывать, что большинство случаев ОРВИ, ринита, бронхита, фарингита вызываются вирусами и требуют только симптоматической терапии (деконгестанты, анальгетики/антипиретики, противокашлевые средства). Местные АБП, и особенно системные не оказывают противовирусного действия, не предотвращают развития бактериальных осложнений, могут быть небезопасными для плода, вызывать НЛР, поэтому не должны применяться в таких случаях. Препаратами выбора для лечения беременных с инфекциями дыхательных путей являются амоксициллин или амоксициллин/клавуланат [33, 47]. Из проанализированных случаев назначения АБ11 при бронхите,

фарингоірахеите, гайморите, в большинстве случаев использовался ампициллин (69,2%), который по - сравнению с вышеперечисленными АБП обладает низкой биодосгупностыо при приёме внутрь, часто вызывает НЛР. В среднем почти у 60% беременных применяли интраназальные сосудосуживающие препараты (нафазолин, ксилометазолин, гомеопатические), что можно считать вполне оправданным с целью облегчения носового дыхания. Муколитикн, и отхаркивающие средства, в основном растительного происхождения в целом считаются безопасными при беременности, и назначались почти 40% женщин с РИ [12]. В то же время, целесообразность применения местных антибиотиков и антисептиков (фузафунгин, фарингосепт, гексетидин, хлорфиллипт, стрептоцид и др.), практиковавшегося в 28,3% случаев, нс подтверждено КИ и нс оправдано при вирусной природе РИ [33, 47]. Анальгетики/антипиретики (парацетамол, цефикон) назначались достаточно редко (4%); однако следует учитывать, что эти ЛС являются одними из наиболее часто применяющихся самостоятельно препаратов, что было подтверждено в нашем опросе и во многих других исследованиях [83].

По данным некоторых опубликованных исследований, большинство беременных женщин принимают ЛС без назначения врача, в то же время не все беременные строго следуют рекомендациям врачей и отказываются от приёма назначенных препаратов. Так по результатам проведённого в Германии исследования (1996 - -2000гг.), 21% всех ЛС принимались без рекомендации врача, причём чаще всего самостоятельно назначались минералы (Са, Mg, железо, йод), ЛС, влияющие на ЖКТ, средства для лечения заболеваний органов дыхания, а также витамины и гомеопатические препараты [83]. В США, среди 100 опрошенных беременных, большинство (94%) самостоятельно принимали ЛС, которые составили половину от всей лекарственной терапии за период беременности [ 156]

Чтобы выявить реальную ситуацию с применением ЛС, в одном из родильных стационаров города Смоленска был предпринят анонимный опрос

беременных по всем ЛС, принимаемым во время данной беременности. Предварительно были проанализированы назначения ЛС по записям в медицинской документации. Средний срок беременности опрошенных составил 38+1,4 недель. Среди 60 опрошенных пациенток более половины - 58,3%, хотя бы однажды, принимали ЛС без назначения врача, в среднем 1,7+ 0,8 (1 - 4) ЛС. Из всех проанализированных назначений только 6,2% сделаны самостоятельно, остальные - рекомендованы врачами женской консультации или стационара.

Чаще всего беременные использовали для самолечения противопростудныс средства (31,7% пациенток), анальгетики/антипиретики (26,7%), препараты, влияющие на ЖКТ (18,3%) и витамины (15%). В большинстве случаев эти ЛС применялись внутрь (62,9%), остальные - местно. В соответствии с категориями риска FDA 15,0% женщин самостоятельно применяли одно или несколько ЛС категории Л, 33,3% - категории В, 15% - категории С, и 36,7% - применяли ЛС с неустановленной безопасностью при беременности (категория НИ). В тоже время не выявлено ни одного назначения ЛС, относящихся к опасным категориям D и X, что возможно обусловлено небольшим размером выборки.

Помимо самолечения, была изучена комплаентность назначенной лекарственной терапии. Так, среди опрошенных 80% женщин не принимали по- крайней мерс одно из назначенных ЛС, в среднем 2,6+0,7 (1-5) ЛС. Среди всех проанализированных назначений ЛС, сделанных беременным в женской консультации и стационаре, 13,6% не соблюдались ими.

Наиболее часто беременные отказывались принимать препараты, обычно назначаемые для профилактики и лечения ФПН (63,3% пациенток), витамины (43,3%), препараты Са, Mg и железа (18,3%), ЛС для лечения УПБ (13,3%), местные гинекологические антиинфекционные средства (11,7%), растительные уроантисептики/диуретики (8,3%), антигистаминныс (8,3%), системные АБП и гипотензивные ЛС (по 3,3%). Среди причин отказа от приёма ЛС, чаще назывались беспокойство о влиянии ЛС па плод, высокая стоимость

препаратов, побочные эффекты, связанные с приёмом лекарств; некоторые не смогли ответить на предложенный вопрос.

В исследовании, проведённом в 2001 г. в Дании и Германии, комплаентность назначенной лекарственной терапии составила 43%, особенно часто беременные отказывались от приёма антигистаминных, гинекологических ЛС, АБП, антацидов, Ill 1ВС [129].

Таким образом, проведённый опрос показал, что реальная практика применения лекарственных средств беременными не всегда соответствует врачебным рекомендациям. Поэтому, очень важно, не только информировать беременных о возможном риске применения ЛС, особенно без консультации с врачом, но также и подробно разъяснять об опасности отказа или прекращения приёма рекомендованных препаратов, что в некоторых клинических ситуациях, возможно, может принести ещё больший вред для здоровья матери и её ребёнка.