Основные факторы, влияющие на эффективность программ донорства ооцитов
Современные подходы к проведению КОС
Программы ЭКО/ИКСИ включают в себя огромное количество факторов, влияющих на успешный исход лечения бесплодия. В случаях использования донорства ооцитов важную роль играет овариальный резерв, оценку которого проводят по концентрации ФСГ, числу антральных фолликулов и уровню антимюллерова гормона (АМГ).
АМГ является надежным маркером функционального резерва яичников и их ответа на овариальную стимуляцию [62]. Hazout et al. обнаружили статистически значимое различие по количеству полученных ооцитов в зависимости от показателя АМГ, т.е. этот гормон является надежным маркером ответа яичников на стимуляцию овуляции [121]. По данным литературы, уровень АМГ имеет прогностическое значение не только в отношении отсутствия ответа на стимуляцию яичников, но и в отношении чрезмерного ответа на препараты фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), таким образом, данный показатель может способствовать индивидуальному подбору дозы ФСГ при стимуляции суперовуляции [103]. Благодаря оценке овариального резерва проводится подбор стартовой дозы гонадотропина при проведении контролируемой овариальной стимуляции. А качество полученных яйцеклеток, в свою очередь, может зависить от правильного проведения КОС. Кроме того, особое внимание следует уделять профилактике осложнений КОС у доноров.Для проведения КОС в программах ВРТ возможно применение нескольких групп лекарственных препаратов:
- гонадотропные препараты (мочевые и рекомбинантные ФСГ и ЛГ)
• Менотропины (мочевые препараты, содержащие ФСГ и ЛГ)
• Рекомбинантные препараты (высокоочищенные фоллитропин-бета, фоллитропин-альфа)
- подавление собственной продукции ФСГ и ЛГ, которое осуществляется путем введения агонистов гонадотропин рилизинг гормона (а-ГнРГ) либо антагонистов Г нРГ (ант-Г нРГ)
- Антиэстроген - Клостилбегит (КБ)
- запуск (триггер) финального созревания яйцеклеток после достижения фолликулами определенных размеров
С 1981 года A.
Trounson начал использовать кломифен цитрат для проведения индукции овуляции в программах ЭКО. Кломифен впервые был синтезирован компанией William S. Merele исследователем Palopoli в конце 50-х годов ХХ века. При приеме препарата биологический эффект проявляется в виде резкого падения уровня эстрогенов, что, в свою очередь, усиливает синтез ГнРГ, который стимулирует секрецию гонадотропинов - лютеинизирующего гормона (ЛГ) и ФСГ.Jones et al. (1982), Garcia at al. (1983) успешно использовали стимуляцию овуляции кломифен цитратом в сочетании с человеческим менопаузальным гонадотропином [23,24]. Все большее число исследователей обращают внимание на применение протоколов стимуляции: кломифен в сочетании с р- ФСГ и ант-ГнРГ. По данным литературы, кломифен в сочетании с гонадотропными гормонами повышает эффективность индукции овуляции [59].
Первые лекарственные препараты на основе гонадотропных гормонов появились в 40-х годах. В 1958 году Бруно Люненфельд впервые успешно проводил стимуляцию овуляции с помощью гонадотропинов, экстрагированных из человеческого гипофиза. Однако, только с 80-х годов индукция овуляции препаратами человеческого менопаузального гормона (чМГ) прочно вошла в клиническую практику [10,31,32,33,34,35].
По данным литературы, при сравнении различных препаратов ФСГ, выявлено, что производство рекомбинантных гонадотропинов (ГТ) имеет ряд преимуществ перед получением препаратов ФСГ из мочи, р-ФСГ не содержит вирусных, белковых, углеводных, стероидных примесей и загрязнений из мочи; в препарате отсутствует даже следовая ЛГ-активность. Кроме того, препарат обладает относительно щелочным изогормональным профилем, что обуславливает его высокую биоактивность [96]. После регистрации р-ФСГ в странах Европейского сообщества и США, были проведены дополнительные клинические исследования. В настоящее время опубликованные результаты применения р-ФСГ в программах ВРТ включают более 1000 супружеских пар в 25 Центрах ЭКО 13 стран [122,187].
Однако следует обратить внимание на то, что в литературных источниках отмечают, что концепция безусловной пользы замены в программах ВРТ препаратов чМГ на р-ФСГ стала подвергаться вполне обоснованному сомнению, поскольку положение о превосходстве препаратов р-ФСГ над менотропинами по критерию позитивного влияния на результаты лечения было опровергнуто в исследованиях ученых Aflan M., Coomarasamy A., Nazzaro A., Salerno A., Ziebe S., Kersti lundin K., Janssens R.
[42,180,257]. Таким образом, несмотря на большое количество научных публикаций по поводу превосходства чМГ или р-ФСГ, в настоящее время остается предметом дискуссий.В свою очередь, открытие структурных аналогов гонадолиберина явилось новой эрой в развитии ВРТ, так как позволило эффективно предотвратить спонтанную пиковую секрецию ЛГ при стимуляции овуляции и дало возможность «управления» программами индукции суперовуляции [56,63]. Агонисты и антагонисты ГнРГ были получены одновременно в 1972 году. Вследствие действия экзогенных ГнРГ наступает фаза «десенситизации» [33,112,190]. Действие а-ГнРГ складывается из двух фаз: в начале введения препарата по принципу прямой регуляции в аденогипофизе происходит значительное усиление секреции ГТ (ФСГ в 2 раза, ЛГ в 4 раза). Этот период называется фазой активации, которая длится 12-14 дней. При продолжающемся действии препарата происходит потеря функциональной активности связанных с а-ГнРГ рецепторов на поверхности клеток аденогипофиза, то есть рецепторы теряют способность отвечать на секреторные сигналы. Вследствие падения уровня ГТ в крови наблюдается блокада функциональной активности яичников, сопровождающаяся резким снижением концентрации эстрадиола в крови - фаза «десенситизации» [22,45,46].
После прекращения введения и окончания действия а-ГнРГ спонтанная гипофизарная и яичниковая секреторная активности быстро восстанавливаются [15,23,33,35]. Таким образом, предотвращение преждевременного пика ЛГ, улучшение фолликулогенеза ведут к получению большого количества ооцитов и, соответственно, эмбрионов, пригодных для переноса в полость матки [33,13,119].
Кроме препаратов а-ГнРГ в арсенале врачей ВРТ имеются антагонисты- ГнРГ, которые быстро вызывают блокаду гонадотропной функции гипофиза. В России данная группа лекарственных препаратов впервые появились в 2002 г. В литературе нет четко прописанных показаний для применения того или иного протокола контролируемой овариальной стимуляции [21,23]. Следует отметить, что вопрос о возможном различном влиянии протоколов с описанными выше лекарственными препаратами на результаты программ ЭКО/ИКСИ продолжает оставаться открытым, что связано с расхождениями при сопоставлении результатов, полученных разными исследователями.
Согласно широкомасштабному популяционно-статистическомуисследованию FIVNAT (French In Vitro National), применение в неселективной популяции во Франции длинного протокола с а-ГнРГ обеспечивало несколько большую (на 5,4%, р 0,05). Авторы Daniel Bodri, Sesh kamal Sunkara в 2010г. при проведении метанализа по сравнению применения протокола с а-ГнРГ и протокола с включением ант-Г нРг не выявили достоверных различий при сравнении двух протоколов овариальной стимуляции в донорских программах [95]. В свою очередь, в рандомизированном исследовании 2010 г., которое проводили по
сопоставлению исходов программ ЭКО/ИКСИ ДО при использовании в протоколах КОС ант-ГнРГ и а-ГнРГ, достоверных различий выявлено не было при использовании данных препаратов [94].
Необходимо, также, обратить внимание и на современный препарат продленного действия, который является последним достижением в научных разработках в области гонадотропинов. Корифоллитропин-альфа - рекомбинантный пролонгированный - ФСГ (КФ-альфа), который является представителем нового поколения гонадотропинов. Данный лекарственный препарат разработан таким образом, что обеспечивает стабильную длительную стимуляцию созревания фолликулов, обладая фармакодинамическим профилем, сходным с р-ФСГ, но при этом со значительно более продолжительным временем активности [106]. Молекула корифоллитропина-альфа состоит из альфа - субъединицы и гибридной бета - субъединицы, созданной посредством объединения бета-субъединицы ФСГ с карбокси-терминальным пептидом - это последние 29 аминокислот бета- субъединицы молекулы ХГЧ [110]. Рекомбинантный белок, полученный в результате такого слияния, корифоллитропин-альфа обладает более длительным временем всасывания, продленным временем полураспада в кровотоке (69 часов) и усиленной биоактивностью по сравнению с эндогенным ФСГ [106,110,199]. Благодаря способности инициировать и поддерживать рост и развитие нескольких фолликулов в течение целой недели, однократное введение рекомендованной дозы корифоллитропина- альфа позволяет заменить 7 первых инъекций ежедневно вводимых препаратов ФСГ при лечении в протоколах с ант-ГнРГ [106].
Первое рандомизированнное исследование для изучения целесообразности применения корифоллитропина-альфа с целью запуска и поддержания в течение первых 7 дней роста и развития нескольких фолликулов в рамках цикла КОС было проведено учеными Devroy P., Fauser B.C. et al [100]. В исследовании участвовало 99 пациенток, которые были разделены на 4 группы, в которых больные получали корифоллитропин-альфа в дозировке 120,180,240 мкг или в 4-й контрольной группе инъекцию р-ФСГ 150МЕ. По результатам исследования среднее число полученных ооцитов не различалось во всех группах с использованием корифоллитропина-альфа (среднее число ооцитов 11-12), а в контрольной группе среднее число полученных ооцитов соответствовало следующему показателю - 7,9. О первой беременности и рождении ребенка после применения препарата пролонгированного ФСГ сообщили в 2003 году ученые Beckers N.G., Macklon N.S. et al [57].Исследование Engage, проведенное компанией Organon, выявило, что при использовании препарата, пролонгированного ФСГ родились 355 детей, а при применении р-ФСГ в контрольной группе -315. Частота преждевременных родов составила 27,6% в каждой группе, со сроками досрочного родоразрешения от 23,6 до 36,9 недель в группе пролонгированного ФСГ и от 25,6 до 36,9 недель в контрольной группе с применением р-ФСГ.
Таким образом, на данный момент, нет возможности сделать окончательный вывод в отношении преимуществ и недостатков сопоставляемых протоколов КОС в программах ДО [37,39,230].
По данным современных источников литературы, при выборе контролируемой овариальной стимуляции для доноров ооцитов необходимо учитывать не только показатели овариального резерва, но и предполагать эффективность, удобство проведения КОС и безопасность проводимой программы с максимальным исключением осложнений ЭКО/ИКСИ ДО.
1.3