Патогенез и факторы, ассоциированные с высоким риском преэклампсии

Причины ПЭ по-прежнему остаются нерасшифрованными, поэтому её называют «болезнью теорий», тем не менее к настоящему времени выполнено значительное количество клинических, эпидемиологических, лабораторных исследований, которые способствовали разрешению некоторых тайн происхождения ПЭ (от исследований, обнаруживших дисбаланс между тромбоксаном А₂ и простациклином до теории трофобластической гипоперфузии и эндотелиальной дисфункции) и продвинули наши познания этиопатогенеза ПЭ.

Согласно современным представлениям, возможными причинами ПЭ являются [184]:

1.Патологическая инвазия трофобласта в маточные спиральные артерии. 2.Отсутствие иммунологической толерантности материнских тканей к

фетоплацентарным тканям.

3 .Нарушения адаптации организма матери к изменениям сосудов, к системной воспалительной реакции, обычно возникающим и при физиологически протекающей беременности.

4 .Дефицитное питание. 5.Генетические влияния.

Как считают современные исследователи, «план развития ПЭ» вероятнее всего начинает осуществляться с начальной фазы имплантации и развития плаценты. ПЭ развивается только в присутствии плаценты и протекает в 2 стадии: 1-я стадия

– неполноценная инвазия трофобласта в маточные спиральные артерии, в результате чего возникает дефицит кровоснабжения плаценты; во 2-ю стадию (клиническую) проявляются эффекты ишемии плаценты на мать и плод. Таким образом, инициальным триггером 1-й стадии без каких-либо клинических симптомов является плацента, а затем уже в позднюю беременность манифестирует материнский синдром ПЭ – гипертензия, протеинурия.

В 1-ю стадию заболевания неглубокая, неполноценная инвазия трофобласта в спиральные сосуды матки способствует появлению плацентарной недостаточности. «Больная» плацента выделяет растворимые ангиогенные факторы, которые индуцируют системную эндотелиальную дисфункцию и клинически выраженную ПЭ - во 2-й стадии.

В литературе присутствует и другой взгляд на проблему. Некоторые исследователи считают, что ПЭ начинается с активации эндотелия спиральных сосудов. Активированный эндотелий освобождает митогены и мощные вазоконстрикторы, что в последующем приводит к снижению перфузии, последнее подтверждается наличием в плазме повышенного уровня маркеров активации коагуляции и повреждения эндотелия. Таким образом, ключевым звеном патогенеза ПЭ, определяющим его клинические проявления, считают активацию клеток эндотелия и их дисфункцию [223].

В соответствии с данными последних лет, главную роль в патогенезе эндотелиальной дисфункции играет дисбаланс между ангиогенными и антиангиогенными факторами. Уровни в крови субстанций с проангиогенными свойствами (PIGF, VEGF) у больных с ПЭ снижены, тогда как антиангиогенных факторов (sFms-подобная тирозинкиназа-1, также известная как растворимый VEGF рецептор 1) повышены [61,125,144,182].

Неполноценная имплантация, характерная для ПЭ, обусловлена изменениями

в материнской крови уровней биохимических маркеров роста и развития плаценты. Синтез и эффекты ангиогенных ростовых факторов (VEGF, sFlt-1), PIGF, эндоглина и их рецепторов на матку и плаценту сами по себе необходимы для нормального развития плаценты и беременности. Патологические изменения концентрации этих факторов в ранние сроки беременности приводят к неадекватной инвазии цитотрофобласта, что и наблюдают в плаценте женщин, пораженных ПЭ.

Если плацентарная ишемия – причина эндотелиальной дисфункции, она должна коррелировать с присутствием материнского и фетального компонентов. Однако в клинической практике этого не наблюдается. Время появления клиники преэклампсии у матери не согласуется с возникновением ишемии плаценты. Исследованиями последних лет подтверждается, что дисфункция эндотелиальных клеток возникает в I-м триместре, что невозможно увязать с начальной стадией плацентарной ишемии [195].

В норме в среде, окружающей трофобласт, в I-м триместре снижено содержание кислорода, плацентация осуществляется при относительной гипоксии, что необходимо для нормального развития эмбриона, т.е.

«относительная» гипоксия имеет физиологическое значение и рассматривается как сигнал к возрастанию межворсинкового кровотока. Лишь к 10 – 12-й неделе гестации трофобласт оказывается в условиях повышенного парциального давления кислорода [66].

Возможно, 2-х стадийная модель патогенеза ПЭ включает звено, связывающее обе стадии, и это, скорее всего, окислительный (оксидативный, оксидантный) стресс. Оксидантный стресс – это состояние избытка активного кислорода, оставшегося после действия антиоксидантов.

A. Agarwall et al. (2005) в своей работе подробно рассматривают роль оксидантного стресса в женской репродукции. В здоровом организме все виды реактивного кислорода (ВРК) и антиоксиданты находятся в равновесии, когда же баланс смещается в сторону преобладания ВРК, наступает оксидативный стресс.

Окислительный стресс – результат дисбаланса между прооксидантами (свободные радикалы) и способностью организма освобождаться от «шлаков» посредством антиоксидантов. Существует 2 типа свободных радикалов: ВРК и виды реактивного азота. При ПЭ уровень моноксида азота падает, повышается уровень ингибитора NO-синтазы (асимметричный диметиларгинин – АДМА), следствием чего являются гипертензия и ВЗР [54,61,142,178,202].

Отечественный исследователь В.Н.

Повышение уровня децидуального TNF-α способствует экспрессии клеткми decidua ряда моноцит/макрофаг–хемоаттрактантных факторов, которые способствуют отбору и активации макрофагов плацентарного ложа. Кроме того, TNF-α может прямо воздействовать на трофобласт, стимулировать апоптоз и ингибировать миграцию трофобласта. В результате дефектов плацентации происходит системное освобождение цитотоксических факторов, которые повреждают материнский эндотелий [13,64,215,223].

Недавно при исследовании воспалительного статуса (плазменные IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α, INF-γ и ГМ-КСФ) при нормальной и осложненной ПЭ беременности C.S. Kronborg et al. (2011) подтвердили лишь наличие тенденции к повышению статуса воспаления при ПЭ, и исследованные цитокины не могут быть использованы в качестве предикторов ПЭ, т.к. повышение уровня некоторых из них происходит только к 36-й неделе гестации.

C.W. Redman и соавт. (1999) также предлагают считать эндотелиальную дисфункцию при ПЭ частью генерализованной интраваскулярной воспалительной

реакции. Авторы полагают, что ПЭ возникает в случаях, когда универсальная материнская интраваскулярная воспалительная реакция на беременность декомпенсируется. В заключение C.W. Redman et al. утверждают: специфические причины ПЭ не найдены, а неполноценная плацентация не может быть причиной ПЭ, она лишь предрасполагает к развитию ПЭ.

Инфекционную теорию происхождения гестоза предложил еще в 1909 г. В.В. Строганов, сегодня она имеет историческое значение, однако вышедшие из инфекционной теории работы по интоксикации и давшие ПЭ название «токсемия, токсикоз» актуальны и сегодня. В настоящее время синдром эндогенной интоксикации называют «синдром воспалительного ответа» [4].

И.С. Сидорова и коллеги (2012) установили, что при ПЭ в плаценте и сыворотке крови присутствуют маркеры повреждения астроцитов – нейроспецифическая енолаза и глиофибриллярнокислый протеин. Повреждение эндотелия при ПЭ носит иммунокомплексный характер и антигеном в иммунных комплексах выступает нейроспецифическая енолаза. В итоге разворачивается иммунологическое воспаление и некроз (эндотелиоз). Концентрация маркера эндотелиоза VCAM, определенная у пациенток с ПЭ повышается в 2,7 раза по сравнению с здоровыми беременными [35].

К материнским факторам повышенного риска ПЭ относят: возраст 35 и более лет, ПЭ в анамнезе, семейный анамнез ПЭ; хроническая гипертензия и почечные заболевания; резистентность к инсулину и ожирение; дефицит массы тела; гестационный диабет; антифосфолипидные аутоантитела (АФЛА); фактор V Лейдена и дефицит протеина S; гипергомоцистеинемию; психосоциальный стресс [57,58,75,88,138,170].

Факторами риска, ассоциированными с беременностью, являются: многоплодие, инфекция мочевыводящих путей, трисомия 13, hydrops fetalis, пузырный занос [78,85].

Факторами риска ПЭ Э.Р. Норвитц и Д. Шардж (2003) называют юный возраст

беременной (£15 лет) и возраст ?35 лет; первую беременность, ПЭ в семейном анамнезе; коллагенозы; мутацию гена Т235, кодирующего ангиотензиноген; антифосфолипидный синдром (АФС); многоплодную беременность, а также проживание в городе [79].

Недавно S. Coghill et oth. (2011) оценили возможность прогнозирования развития эклампсии по идентифицированным факторам риска.

Повторение ПЭ нашли у 23% из 500 женщин с ПЭ в анамнезе, причем, несмотря на введение современных гипотензивных препаратов, гипертензия и протеинурия персистировали, из-за чего этих женщин родоразрешили до 37 недель гестации [57].

В докладе ВОЗ о состоянии здравоохранения в мире «Не оставим без внимания каждую мать, каждого ребенка» подчеркивается, что все более актуальной становится проблема ожирения беременных женщин из-за риска серьезных материнских, фетальных и неонатальных осложнений [217].

По данным R.R. Andreasen et al. (2004) тучные женщины (ИМТ>29кг/м²)

имеют высокий риск развития гестационной гипертензии (относительный риск ОР - 3,4; доверительный интервал 95% CI 2,0 – 5,7), он строго коррелирует с развитием ПЭ. N. Marshall et al. 2012 установили, что у беременных с суперожирением (ИМТ?50кг/м²) достоверно чаще манифестировала ПЭ (ОР – 1,7 при 95% CI 1,4 – 2,1), а также существенно повышался риск перинеонатальных осложнений по сравнению с матерями с более низким ИМТ.

Избыточная масса тела накануне зачатия – наиболее значимый фактор высокого риска в акушерских ситуациях. При исследовании 41577 беременностей

в конце I-го триместра подсчитывали специфический вклад ИМТ в величину риска плохих исходов для матери, плода, новорожденного; оказалось, что относительный риск развития ПЭ составил 3,12 при 95% CI 2,48 – 3,93 [193].

В последние годы возрождается интерес к поиску возможной ассоциации между заболеваниями периодонта и такими осложнениями гестации как преждевременные роды (ПР) и недоношенность, низкий вес детей при рождении, нарушения роста плода, ПЭ. При периодонтите титр сывороточных антител к специфическим патогенам Porphyromonas gingivalis повышен, также как и уровень СРБ, подтверждая тем самым наличие системной воспалительной реакции [218]. Если взаимосвязь периодонтита с повышением риска ПЭ будет доказана, лечение заболеваний периодонта у беременных может стать новым подходом к профилактике ПЭ, считают исследователи [176].

Курение во время беременности также связывают с различными повреждающими воздействиями. Курьезным выглядит установленный факт, что курильщицы табака имеют более низкий риск ПЭ, чем не курящие. Курение сигарет на 30 – 40% понижает риск развития ПЭ, но при этом значительно повышает риск других тяжких осложнений: ПОНРП, ЗВР, перинатальной смертности [56,73,107,219].

В настоящее время признается всеми, что активация тробоцитов играет существенную роль в патогенезе ПЭ: снижается число кровяных пластинок, повышается концентрация b-модулина и пластиночного фактора 4. За несколько недель и даже месяцев до появления клинической картины ПЭ у беременных активируются тромбоциты и повышаются уровни маркеров эндотелиальной активации. Таким образом, тромбоцитопения предшествует началу ПЭ, поэтому показатель статуса активности пластинок в кровотоке задолго до клиники ПЭ может служить надежным предиктором [139,160,170].

Таким образом, для предсказания ПЭ следует уже при постановке беременной на учет в женской консультации идентифицировать у нее перечисленные факторы с целью формирования группы высокого риска ПЭ, именно этим матерям затем будут необходимы превентивные мероприятия.