Проблема климактерия

Женский организм — сложная, способная к изменениям многоуровневая биологическая система. На каждом этапе своего существования эта система функционирует по-разному, в связи с этим и проблемы, которые приходиться решать в каждой возрастной группе, различны.

В развитых и развивающихся странах в последнее время отчетливо видна тенденция увеличение продолжительности жизни населения, увеличивается и число женщин, достигающих возраста менопаузы. За столетие количество женщин, которые доживают до «периода дефицита эстрогенов», увеличилось почти вдвое [63]. В последние годы было проведено немало исследований, по- священных качеству жизни женщин в перименопаузальном периоде. Несмотря на обширность материала, собранного по этой теме, еще существуют «белые пятна». Исследование физиологического старения женщин остается актуальной проблемой. Это связано и с увеличением продолжительности жизни, и с воз- растающей ролью женщины в обществе, а также с увеличением числа климак- терических расстройств, их разнообразным проявлениям.

В связи с этим следует различать такие фундаментальные понятия как климактерий и климактерический синдром. Климактерий — это физиологиче- ский период жизни женщины, в течение которого на фоне возрастных измене- ний организма доминируют инволюционные процессы в репродуктивной сис- теме. В свою очередь, климактерический синдром — это патологическое со- стояние, возникающее у части женщин в климактерическом периоде и характе- ризующееся нервно-психическими, вегето-сосудистыми и обменно- трофическими расстройствами [14].

В. М. Дильман (1987) очень точно охарактеризовал климактерический синдром:

«Климактерический синдром есть нормальная болезнь репродуктивного гомеостаза, т. к. с одной стороны является нормой, поскольку закономерен, а с другой стороны — болезнью, поскольку содержит в себе стойкие нарушения регуляции, снижающие жизнеспособность организма» [44, c.

Первым и основным симптомом начинающегося климакса является на- рушение менструального цикла по типу олигоменореи, причина которой, — изменения гормонального статуса. Повышается уровень гонадотропных гормо- нов, вначале фолликулостимулирующего (ФСГ), затем лютеинизирующего (ЛГ). По данным И.Б.Манухина, Л.Г. Тумилович и соавт. (2010) [48] уровень ФСГ повышается в 14 раз, а ЛГ только в 3—4 раза. При этом фолликулы стано- вятся резистентными к воздействиям гонадотропинов, циклы приобретают ано- вуляторный характер. Синтез эстрогенов резко падает, также изменяется и про- центное соотношение эстрогенов.

Эстрогены (они же «гормоны молодости», «гормоны красоты и положи- тельных эмоций») являются наиболее изученными гормонами человека [116, с. 141—156]. Первые исследования эндокринной составляющей репродуктивной системы человека были сделаны еще в первое десятилетие XX века. Основание современным представлениям об овариальных стероидах было положено Е. Allen и Е. Doisy (1923) [19; 96; 103; 100, с. 115—116] (см. табл. 1, составлено на основе [116]). Впоследствии почти одновременно в нескольких лаборатори- ях были выявлены и идентифицированы три основных эстрогена человека: эс- трон, эстриол и эстрадиол (самый активный эстроген, который был синтезиро- ван из мочи жеребых кобыл лишь в 1935 г.).

Эстрогены — это семейство стероидных гормонов. Характерные черты химической структуры эстрогенов — 18-членный углеродный скелет стероид- ной молекулы, ароматизация кольца А, делающая его плоским в пространстве, и наличие оксигруппы в третьем положении (см. рис. 1). Эти свойства, по- видимому, и определяют возможность первичного взаимодействия стероидов с эстрогенными циторецепторами органов-мишеней. Эстрогены синтезируются в основном в яичниках, но в незначительных количествах и в других тканях. Эст-

рогены образуются путем ароматизации андрогенов в результате сложного процесса, включающего три этапа гидроксилирования, каждый из которых тре- бует О2 и NADPH. В состав ароматазного ферментного комплекса по имею- щимся данным входит цитохром Р-450-оксидаза со смешанной функцией.

Рисунок 1 — Химическая структура эстрогенов

Значительная часть эстрогенов образуется путем периферической арома- тизации андрогенов. Важным источником эстрогенов служат андрогены надпо- чечников: до 50% эстрадиола, вырабатывающегося во время беременности, об- разуется в результате ароматизации ДГЭА-сульфата, а превращение андростен- диона в эстрон служит главным источником эстрогенов в постменопаузе [162, с. 249—304]. Ароматазная активность обнаружена в жировых клетках, а также в печени, коже и других тканях. Повышенная активность этого фермента, по- видимому, играет важную роль в «эстрогенизации», наблюдаемой при таких состояниях, как цирроз печени, гипертериоз, старение и ожирение.

Таблица 1 — Этапы развития репродуктивной гинекологии

Природные эстрогены — С-18-стероиды с ароматическим кольцом и гид- роксильной группой третьего углеродного атома.

Существуют три физиологически важных эстрогена: эстрон (E1) , имею- щий кетогруппу в положении C-17; эстрадиол (E2) , обладающий гидроксиль- ными группами в положениях C-3 и C-17; и эстриол (E3) с гидроксильными группами в положениях C-3, C-16 и C-17. Эти эстрогены часто обозначаются как E1, E2 и E3 соответственно, с подписями, обозначающими номера гидро- ксильных групп, связанных со стероидным кольцом. У небеременной взрослой женщины эстрадиол является главным стероидом яичников. Яичник секретиру- ет вдвое больше эстрадиола, нежели эстрона, а эстрон обладает лишь десяти- процентной эстрогенной активностью по отношению к эстрадиолу. Эстриол — наименее активный из трех указанных эстрогенов и у небеременных женщин образуется лишь при метаболической деградации эстрона и эстрадиола. Пла-

цента, однако, производит значительные количества эстриола, таким образом, этот гормон играет важную роль при беременности [112, с. 235—246].

По существующим на настоящий момент данным в климактерии преоб- ладающим гормоном является эстрон. Его биологический синтез происходит, в основном, вне яичников, т. е. в жировой ткани. Он сохраняет некоторое сродст- во к эстрогенным рецепторам клеток и в физиологических концентрациях спо- собен оказывать на ткани прямые биологические эффекты в незначительной степени. Есть предположение, что эстрон может проявлять высокую биологи- ческую активность в организме путем превращения специальной ферментатив- ной системы в эстрадиол-17-бета [138].

Прогестерон является гормоном второй фазы менструального цикла, что непосредственно заложено в его названии — «progestatio», т.е. «для беременно- сти». В 1934 г. Adolf Friedrich Johann Butenandt и его ассистент Ulrich Westphal впервые выделили вещество, обладающее прогестероновой активностью [104; 158], a Karl Heinrich Slotta точно расшифровал структуру прогестерона, см. таб- лицу 1 [153]. За методику синтеза прогестерона A. Butenandt и его группа в 1935 г. были удостоены Нобелевской премии. Молекула прогестерона имеет 21 атом углерода (С21).

Вышеперечисленные данные дают краткое представление о том, какова причина и механизмы нарушений в организме, в основе которых лежит дефи- цит и нарушение соотношения эстрогенов. Все это приводит к развитию кли- мактерического синдрома.

Выделяют следующие составляющие климактерического синдрома:

— нейровегетативные расстройства: «приливы» жара, потливость, при- ступы тахикардии, лабильность артериального давления, экстрасистолия, голо- вокружения;

— психоэмоциональные нарушения: бессонница, депрессии, раздражи- тельность, повышенная утомляемость, лабильность настроения;

— атрофические изменения мочеполового тракта: сухость во влагалище, цисталгии, неудержание мочи при напряжении, прогрессирование опущения внутренних половых органов;

— атрофические изменения кожи и ее придатков: прогрессирование морщин на коже лица, выпадение волос, ломкость ногтей, появление пигмент- ных пятен;

Наиболее грозными осложнениями, не только ухудшающими качество жизни, но и ведущими к ее значительному сокращению, являются прогресси- рующий атеросклероз и остеопороз.

Сердечно-сосудистые заболевания, риск которых увеличивается в по- стменопаузальном возрасте, неразрывно связаны с таким многофакторным син- дромом, как метаболический синдром, значимость которого в течение климак- терия абсолютно доказана.

Проблема менопаузального метаболического синдрома Метаболический синдром является одной из наиболее остро стоящих задач

современной медицины, т. к. он стал междисциплинарной проблемой. Метаболи- ческий синдром в классическом его определении — это сочетание различных ме- таболических нарушений и/или заболеваний, являющихся факторами риска ран- него развития атеросклероза и его сердечнососудистых осложнений [48; с.

Метаболический синдром в последние годы привлекает пристальное внимание эндокринологов, гинекологов, кардиологов, врачей общей практики. Это обусловлено в первую очередь широким распространением данного сим- птомокомплекса в популяции — от 10,6% в Китае до 24% в США [14, с.563— 564; 47; 149].

Выделение метаболического синдрома имеет большое клиническое зна- чение, поскольку, с одной стороны, это состояние является обратимым, т. е. при соответствующем лечении можно добиться исчезновения или, по крайней мере,

уменьшения выраженности основных его проявлений, с другой — оно предше- ствует возникновению таких болезней, как сахарный диабет второго типа и атеросклероз, являющихся в настоящее время основными причинами повы- шенной смертности [87]. Известно, что метаболический синдром весьма отри- цательно влияет на состояние здоровья человека, сокращая вероятную продол- жительность жизни в среднем на семь лет, являясь, таким образом, не только медицинской, но и социальной проблемой [1; 12; 50, c. 5-6; 85, с. 15].

Само название метаболического синдрома подразумевает дисбаланс, за- трагивающий несколько видов обмена: углеводный, жировой, белковый, а так- же связанные с ними электролитный, пуриновый и др. Возникающие при этом нарушения приводят к возникновению заболеваний, которые легли в основу определения этого синдрома организацией ВОЗ.

В 1998 г. решением рабочей группы ВОЗ дано определение «метаболиче- скому синдрому X» как комплексу метаболических и гемодинамических нару- шений, основным клиническим проявлением которого является:

¾ резистентность к инсулину с гиперинсулинемией;

¾ снижением толерантности к углеводам и, возможным, сахарным диабетом второго типа;

¾ дислипидемией с триглицеридемией;

¾ снижением липопротеинов высокой плотности;

¾ нарушением гемостаза (склонность к тромбообразованию);

¾ артериальной гипертонией;

¾ а также висцеральным ожирением.

Было отмечено, что такой комплекс значительно увеличивает риск сер- дечно-сосудистой и онкологической патологии, а также желчно- и мочекамен- ной болезни [82].

В 2001 г. комитет экспертов Национальной образовательной программы по холестерину — AdultTreatmentPanel III (ATP III) принял следующие крите- рии диагностики метаболического синдрома:

¾ абдоминальное ожирение:

¾ обхват талии более 88 см (США) и более 80 см (Европа), отношение объёма талии к объёму бёдер более 0,85 для женщин и/или индекс массы тела более 30 кг/м? .Сахарный диабет второго типа и/или ин- сулинорезистентность;

¾ дислипидемия (триглицериды в плазме крови более 1,7 ммоль/л и/или сниженная концентрация холестерина липопротеинов высо- кой плотности менее 0,9 ммоль/л для мужчин и менее 1,0 для жен- щин);

¾ артериальная гипертензия (более 160 мм рт. ст. систолическое арте- риальное давление или более 90 мм рт. ст. диастолическое артери- альное давление);

¾ глюкоза натощак 6,2 ммоль/л (≥110мг/дл).

Метаболический синдром диагностируется при наличии трех и более признаков [48].

Этиология метаболического синдрома разнообразна. В последнее время принято выделять врожденные и приобретенные причины (см. рис. 2, составлено на основе [81]). К врожденным причинам относят наследственную предрасполо- женность, низкий уровень функциональных резервов, гипертрофию адипоцитов, менопаузу, изменение количества и качества инсулиновых рецепторов, наруше- ние транспорта глюкозы, снижение активности энзимов. Среди приобретенных причин выделяют: нарушение микробиоты, пищевого поведения, качественного состава пищи и воды, мутации в гене 19-й хромосомы, мутации в генах, коди- рующих различные виды обмена и физиологические функции, вредные привыч- ки, а также стрессы, экологические факторы [81, с. 20—21].

В патогенезе метаболического синдрома ведущим компонентом считает- ся гиперсекреция инсулина, тесно коррелирующая с величиной артериального давления, массой миокарда и степенью большинства метаболических наруше- ний [33]. Наряду с этим было установлено, что на фоне гиперсекреции инсули- на формируется нарушение усвоения глюкозы клетками периферических тка- ней, обусловленное развитием тканевой инсулинорезистентности.

Рисунок 2 — Факторы патогенеза метаболического синдрома

Можно полагать, что гиперсекреция инсулина и тканевая инсулинорези- стентность являются ведущими механизмами не только в инициации метаболи- ческих нарушений, но и в патогенезе сахарного диабета второго типа, ишеми- ческой болезни сердца и ГБ. Однако многие авторы предполагают, что причи- ной всех нарушений, наблюдаемых при метаболическом синдроме, в том числе инсулинорезистентность и гиперсекреция инсулина, может являться централь- ный тип ожирения [130].

Известно, что в популяции метаболический синдром встречается чаще у мужчин (33%),чем у женщин (29%) но у женщин последствия развития метабо- лического синдрома порой более серьезны. Кроме того, в ходе исследования ThirdNational Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) (изучение риска смертности у пациентов с метаболическим синдромом) у мужчин не было

выявлено статистически значимой корреляции между наличием МС и смертно- стью, в то время как для женщин МС представлял независимый фактор риска для общей смертности [128; 134]. Это объяснимо, т. к. на обменные процессы в организме женщины большое влияние оказывает колебание гормонального фо- на на протяжении менструального цикла, на фоне беременности и при переходе к менопаузе. Кардинальным признаком метаболического синдрома у женщин является нарушение менструальной и генеративной функции на фоне прогрес- сирующей прибавки массы тела на 10—13 кг [48; 135]. Основные жалобы паци- енток:

¾ нарушение менструального цикла;

¾ невынашивание беременности;

¾ вторичное бесплодие;

¾ избыточное оволосение;

¾ ожирение;

¾ диэнцефальные жалобы.

В связи с этим следует отметить состояния (физиологические или инду- цированные извне) в жизни женщины, которые способствуют снижению пери- стальтики желчного пузыря и желчевыводящих протоков: беременность, пери- од лактации, климактерический синдром, заместительной гормональной тера- пии (ЗГТ) [8]. В современном мире треть своей жизни женщина проводит в по- стменопаузе, поэтому так важно сохранить качество ее жизни. Во второй поло- вине XX века прорывом в решении проблемы увеличения продолжительности жизни женщины явилось использование ЗГТ.

На основании анализа работ, посвященных влиянию менопаузы на инсу- линорезистентность, показатели углеводного и липидного обмена, систему го- меостаза, распределение жировой ткани, влияние ЗГТ на все эти показатели, Беляков Н.А., Сеидова Г.Б. и соавторы предложили выделить менопаузальный метаболический синдром (ММС) — как комплекс факторов риска ишемической болезни сердца, в основе которого лежит дефицит эстрогенов [3, с. 108; 152].

Согласно критериям The Adult Treatment Panel (ATP) III распространен- ность ММС составляет 44% среди жителей США старше 55 лет и 11,6% в шведской популяции. По-видимому, эти отличия во многом связаны с распро- страненностью ожирения (ИМТ ≥30 кг/м?): среди американок оно встречается в 19,6% случаев, а у жительниц Швеции — в 9,9% случаев [142]. Выбор того или иного препарата ЗГТ при ММС определяется характером менопаузы (естест- венная или хирургическая), длительностью периода менопаузы (циклические режимы при постменопаузе до двух лет, непрерывные комбинированные при постменопаузе более двух лет), а также степенью выраженности метаболиче- ских нарушений [127]. Концепцию менопаузального метаболического синдро- ма впервые выдвинул в 1997 г. Spencer С.Р. и соавторы [155]. При выборе ре- жима ЗГТ пациентке с ММС крайне важно тщательно анализировать наличие и степень метаболических нарушений, а также присутствие различной сопутст- вующей патологии (жировой гепатоз, обструктивное апноэ, остеоартроз и др.).

При наличии у пациентки дополнительных факторов риска сердечно- сосудистых заболеваний (семейный анамнез, курение), при выявлении патоло- гии печени и/или гиперкоагуляции и/или выраженной гипертриглицеридемии в сочетании с ожирением показана парентеральная ЗГТ [16]. В связи с немного- численным выбором лекарственных средств для парентеральной ЗГТ встает во- прос о профилактике и предупреждении дополнительных факторов риска.

В доступной литературе отсутствуют сведения об организации лечебно- профилактической помощи этому контингенту пациенток, остается открытым вопрос и о необходимости приема ЗГТ на фоне ожирения. Вопросы профилак- тики и предупреждения заболеваний со стороны печени и желчевыводящих пу- тей на фоне метаболического синдрома и ЗГТ также нуждаются в изучении.