Рецепторы фактора роста эндотелия сосудов

На поверхности эндотелиальных клеток обнаружено три рецептора для VEGF - типичные рецепторные тирозинкиназы [222]. Рецептор VEGF-1 (VEGFR-1) является продуктом гена flt-1. Рецептор VEGF-2 (VEGFR-2) получил название KDR и является человеческим гомологом продукта мышиного гена flk-1 [12, 130, 284].

Показан прямой эффект VEGF-A на пролиферацию клеток РЯ не только через VEGFR-2, а путем вовлечения AKT/mTOR сигнального пути. Кроме того, степень специфического связывания фактор роста-рецептор выше у VEGF-B, PlGf-1, PlGF-2 к VEGFR-1, тогда как VEGF-A связывается с обоими рецепторами VEGFR-1 и VEGFR-2. Несмотря на то, что связывающая способность VEGFR-1 в 10 раз выше к VEGF-A, активация этого рецептора менее важна в активации внутриклеточного сигнала, по сравнению с VEGFR-2 [299]. Стало быть, VEGFR-2 cледует считать доминантным рецептором, медиирующим проангиогенные функции VEGF-A и этот путь считается

приоритетным в развитии антиангиогенной терапии опухолей. VEGF-C и VEGF-D специфически связываются с VEGFR-3, который может участвовать в механизмах развития сосудов, но его экспрессия показана на лимфатических сосудах, для которых он, вероятно, играет основную митогенную роль [59]. Экспрессия VEGF-C тесно связана с лимфогенным метастазированием опухолей и VEGFR-3-зависимым механизмом.

N.Ferrara et al. [129] показали, что flt-1 и flk-1 обладают разными способностями к передаче сигнала внутрь клетки. Так, образование комплекса flk-1/VEGF необходимо для активации всех механизмов действия VEGF в клетках, тогда как связывание VEGF c flt-1 рецептором не приводит к значимой стимуляции ЭК. Однако flt-1 участвует в процессах миграции моноцитов в ответ на действие VEGF. VEGFR-1 обладает самым высоким сродством к VEGF, но, в отличие от VEGFR-2, слабой тирозин-киназной активностью и, следовательно, слабо генерирует сигнал трансдукции [208].

2 возникла позже. Полагают, что VEGFR-1 экспрессируется в клетках некоторых видов рака, где может играть роль при выживании, пролиферации и потенциальной миграции опухолей.

Весьма вероятно, что не только разные типы опухолей могут

экспрессировать по-разному VEGFR-1 и VEGFR-2, но это может быть и в разных клетках одного типа опухолей. По крайней мере, РЯ, вероятно, относится к такому типу опухолей. Так, на клеточных линиях РЯ человека показано, что некоторые линии клеток экспрессируют только один тип рецепторов VEGF [284]. Более того, авторы четко дифференцировали биопсийные образцы РЯ человека по уровню экспрессии в них двух типов рецепторов VEGF: в 85% образцов РЯ были обнаружены средние или очень высокие уровни экспрессии рецепторов VEGFR-2 и только в 15% образцов – средние или очень высокие уровни экспрессии VEGFR-1 [284]. Не менее интересен тот факт, что в нормальных эпителиальных клетках яичников VEGFR-2 или отсутствовал, или обнаруживался в незначительных количествах, в то время как в 75% образцов инвазивного РЯ был обнаружен этот тип рецепторов VEGF [284]. Следовательно, РЯ можно отнести к специфическому типу злокачественных новообразований, в клетках которых имеется (или

появляется?) механизм дифференцированного контроля экспрессии VEGFR-1 и VEGFR-2, что открывает новые возможности терапии этих больных.

Синтез рецепторов VEGF находится под контролем нескольких факторов, центральным из которых является гипоксия [120]. Зависимая от гипоксии активация гена VEGF происходит опосредовано при участии транскрипционного фактора HIF-1, запускающего активационные каскады основных проангиогенных факторов в опухолях [222].

В регуляции биосинтеза рецепторов VEGF активное участие принимает глюкоза: при недостатке глюкозы в среде культуры клеток РЯ значительно повышается синтез и секреция VEGF, но резко снижается синтез и гликозилирование VEGFR-2 [269]. Такие изменения в синтезе рецепторов VEGF должны приводить к ингибированию процессов неоангиогенеза.

При патологическом неоангиогенезе в яичниках ключевую роль, по- видимому, играет соотношение в клетках яичников VEGF и растворимой формы его рецептора sVEGFR-1 [65]. Следует отметить, что не было обнаружено различий в концентрациях VEGF и sVEGFR-1 в сыворотке крови у больных серозными кистами яичников, эндометриозом яичников III-IV стадий и РЯ IIIB-IIIC стадий [65]. Однако эти же авторы показали, что в перитонеальной жидкости уровни VEGF, sVEGFR-1 и их соотношение значительно выше у больных РЯ. Следовательно, как экспериментальные, так и клинические данные свидетельствуют о возможном участии VEGFR-1 и VEGFR-2 в поддержании роста клеток опухолей, предположительно, через активацию аутокринных сигнальных путей в опухолевых клетках [190], однако для РЯ большее значение, по-видимому, имеют VEGFR-2 [284].