Результаты исследования полиморфизма генов фибулина 5 (FBLN5), лизилоксидазоподобного -1 белка (LOXL1)

Кроме моногенных наследственных заболеваний, связанных с мутациями в одном конкретном гене (например, наследственный рак молочной железы - гены BRCA1/2, муковисцидоз - ген CFTR, фенилкетонурия - ген PAH), существуют мультифакториальные (многофакторные) заболевания, возникновение которых связано с взаимодействием комплекса признаков, включающих целый ряд генов и факторы среды.

Практически все не моногенные заболевания являются, в той или иной мере, мультифаторными и, в большей или меньшей степени, имеют наследственную компоненту. Эта наследственная компонента обусловлена генетическим полиморфизмом, наиболее часто встречающимся вариантом которого является однонуклеотидный полиморфизм (single nucleotide polymorphism - SNP). Масштабы генетического полиморфизма таковы, что между последовательностями ДНК двух людей, если только они не однояйцевые близнецы, существуют миллионы различий. Большинство SNP нейтральны, но часть SNP может влиять на акктивность/количество/стабильность ферментов и, таким образом, обусловливать фенотипические различия, в том числе, предрасположенность к различным заболеваниям. Большая часть современных исследований генетической предрасположенности к многофакторным заболеваниям проводится с использованием подхода "случай-контроль". Задачей подобных исследований является поиск аллелей генов, частоты которых значимо различаются в группах пациентов и здоровых индивидов. Генетический анализ не дает возможности установить диагноз, но позволяет выявить неблагоприятные аллели в конкретных генах, которые сопряжены с

повышенным риском развития данного мультифакториального заболевания. Выявление в геноме таких генетических вариантов позволяет выделить группу риска и наметить пути профилактики, которые могут снизить вероятность, отдалить развитие заболевания, уменьшить скорость и тяжесть его развития.

Нами было проведено генетическое исследование, в котором сравнивались частоты встречаемости полиморфных аллелей двух генов FBLN5 и LOXL1 в группе больных с пролапсом гениталий (основная группа) и у женщин без ПТО (контроль).

В таблице 5.1.1 приведены результаты генотипирования основной (IIa) и контрольной (IIb) подгрупп по полиморфным сайтам генов FBLN5 и LOXL1. Для гена FBLN5 зарегистрированы следующие значимые эффекты. Минорный аллель SNP41 rs2018736-C, (5 блок сцепления) чаще встречался у больных с ПТО, чем в контроле (доминантная и аддитивная модели). Носители мажорного (более распространенного) аллеля SNP46 rs12589592-G (6 блок сцепления) имели повышенный риск развития ПГ по сравнению с женщинами, имеющими минорный аллель в данном сайте (рецессивная и аддитивная модели). Ассоциация с риском развития ПГ получена также для минорного варианта из 9 блока сцепления SNP64 rs2474028 -T (доминантная и аддитивная модели). Еще один вариант показал пограничную значимость с изучаемым клиническим фенотипом: минорный аллель rs12586948-A (SNP5, 2 блок сцепления) достоверно чаще (27,9%) встречался у больных, чем в контроле (22,4%) (p=0.051, аддитивная модель). Таким образом, различия в частотах встречаемости рисковых аллелей в гене FBLN5 в группе больных и в контроле позволяют рассматривать данные генетические варианты как аллели предрасположенности к повышенному риску развития данного заболевания. Ген LOXL1 по результатам проведенного анализа не был ассоциирован с риском развития ПГ, то есть частоты встречаемости данного генетического варианта (rs893821) не отличались у пациентов и в контрольной группе. Возможно, экспрессия данного гена сопряжена с

другими вариантами в геноме, либо осуществляется на других уровнях регуляции.

Распределение генотипов в группе с пролапсом и контролем

Таблица 5.1.1

Гены		Контроль		Пролапс		Доминантная	Рецессив ная		Аддитивна
и генотипы						модель	модель		я модель
		Число (%)	HWP	Число	HWP		P^s
				(%)			OR,
							95% CI
		n=295		n=205
FBLN5	T/T	98 (33.2)		63 (30.7)		0.56	0.52	0.45
rs929608	T/C	142 (48.1)	0.81	99 (48.3)	0.78	1.12	1.16	1.10
	C/C	55 (18.6)		43 (21.0)		0.76-1.64	0.74-1.81	0.86-1.42
FBLN5		n=292		n=206
SNP5	G/G	176 (60.3)		108 (52.4)		0.082	0.17	0.051
rs12586948	G/A	101 (34.6)	0.87	81 (39.3)	0.73	1.38	1.66	1.33
	A/A	15 (5.1)		17 (8,2)		0.96-1.97	0.81-3.41	1.00-1.78
FBLN5		n=296		n=206
SNP22	G/G	187 (63.2)		132 (64.1)		0.84	0.76	0.96
rs2498841	G/T	95 (32.1)	0.72	63 (30.6)	0.39	0.96	1.14	0.99
	T/T	14 (4.7)		11 (5.3)		0.66-1.39	0.51-2.56	0.73-1.34
FBLN5		n=270		n=205
SNP41	A/A	105 (38.9)		60 (29.3)		0.028	0.061	0.012
rs2018736	A/C	125 (46.3)	0.80	101 (49.3)	0.89	1.54	1.57	1.39
	C/C	40 (14.8)		44 (21.5)		1.04-2.27	0.98-2.52	1.07-1.81
FBLN5		n=295		n=206
SNP46	G/G	106 (35.9)		84 (40.8)		0.27	0.0077	0.033
rs12589592	G/A	132 (44.8)	0.19	100 (48.5)	0.36	0.81	0.50	0.76
	A/A	57 (19.3)		22 (10.7)		0.57-1.17	0.29-0.85	0.58-0.98
FBLN5		n=294		n=205
SNP58	G/G	207 (70.4)		141 (68.8)		0.70	0.46	0.88
rs2245701	G/A	80 (27.2)	1.00	61 (29.8)	0.31	1.08	0.61	1.03
	A/A	7 (2.4)		3 (1.5)		0.73-1.59	0.16-2.38	0.72-1.46
FBLN5		n=287		n=205
SNP64	C/C	139 (48.4)		79 (38.5)		0.029	0.28	0.034
rs2474028	C/T	118 (41.1)	0.49	98 (47.8)	0.88	1.50	1.36	1.33
	T/T	30 (10.4)		28 (13.7)		1.04-2.16	0.78-2.35	1.02-1.74
LOXL1		n=290		n=201
SNP23	T/T	200 (69.0)		142 (70.7)		0.69	0.88	0.76
rs893821	T/C	82 (28.3)	1.00	53 (26.4)	0.61	0.92	1.08	0.95
	C/C	8 (2.8)		6 (3.0)		0.62-1.37	0.37-3.18	0.67-1.34

Примечание: ^ар - уровень значимости; OR - odds ratio; 95% CI - 95% доверительный интервал.

Для четырех полиморфных вариантов гена FBLN5, показавших значимые эффекты (табл.

5.1.1), был далее выполнен гаплотипический анализ (табл. 5.1.2). Гаплотип rs12586948-A, rs2018736-C, rs12589592-G, rs2474028-T, состоящий из всех выявленных рисковых аллелей, при достаточно высокой частоте встречаемости 12.67%, ассоциирован с повышенным риском развития ПТО: P = 0.014, OR = 1.84, 95% CI: 1.13-2.98. Еще один редкий гаплотип (частота встречаемости 1.63%) rs12586948-A, rs2018736-A, rs12589592-G, rs2474028-T также оказался ассоциирован с ПТО: P = 0.024, OR = 4.89, 95% CI: 1.24-19.36. Сочетание нескольких вариантов в рамках одного гена, ассоциированных с риском развития заболевания, является дополнительным доказательством вовлеченности данного гена в патогенез заболевания.

Таблица 5.1.2

Гаплотипический анализ ассоциации FBLN5 c пролапсом

Ассоциация гаплотипов гена FBLN5 с пролапсом (n=502)
№	SNP.5 rs12586948	SNP.41 rs2018736	SNP.46 rs12589592	SNP.64 rs2474028	Частота встречаемости	OR (95% CI)	P
1	G	A	A	C	0.2783	1.00	—
2	G	A	G	C	0.1407	1.37 (0.81 - 2.31)	0.24
3	A	C	G	T	0.1267	1.84 (1.13 - 2.98)	0.014
4	G	C	G	C	0.1211	1.45 (0.90 - 2.33)	0.12
5	A	C	G	C	0.0711	1.54 (0.83 - 2.86)	0.17
6	G	A	A	T	0.0662	1.27 (0.63 - 2.57)	0.5
7	G	C	G	T	0.0606	1.66 (0.85 - 3.25)	0.14
8	G	A	G	T	0.0596	1.11 (0.53 - 2.32)	0.79

Примечание: Указаны гаплотипы с частотой встречаемости >5% ^ар- уровень значимости; OR - odds ratio; 95% CI - 95% доверительный интервал

0-4 5-8

Число рисковых аллелей FBLN5 rs12586948-A, rs2018736-C, rs12589592-G, rs2474028-T

Рис.

5.1.1 Распределение рисковых аллелей гена FBLN5 в основной и контрольной группах.

Другой вариант анализа множественных генетических вариантов заключается в определении числа рисковых аллелей, ассоциированных с ПТО. Более любых четырех рисковых аллелей в гене FBLN5 ассоциированы с повышенным риском развития ПТО (рис.5.1.1): P = 0.003, OR = 1.92, 95% CI: 1.25-2.94.

5.2

<< | >>

↑

Источник: Камоева Светлана Викторовна. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ, ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПРОЛАПСА ТАЗОВЫХ ОРГАНОВ. ДИССЕРТАЦИЯ на соискание учёной степени доктора медицинских наук. Москва-2014. 2014

Скачать оригинал источника

Еще по теме Результаты исследования полиморфизма генов фибулина 5 (FBLN5), лизилоксидазоподобного -1 белка (LOXL1):

- Гинекология - Основы акушерства и гинекологии -

- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -