Роль ангиогенных факторов роста в патогенезе плацентарной недостаточности

Определенные успехи достигнуты в изучении регуляции роста тканей. В настоящее время выделено несколько десятков факторов роста, регуляторы гемопоэза, кейлоны - гликопротеиды местного действия, тормозящие пролиферацию клеток.

В последние десятилетия широкое распространение получило учение о факторах роста, что дало возможность более детально изучить патофизиологические изменения, возникающие при различных осложнениях беременности, в том числе и при плацентарной недостаточности [51,251].

Факторы роста — это биологически активные соединения, способные стимулировать рост, пролиферацию и/или дифференцировку клеток организма. Факторы роста функционируют как сигнальные молекулы для взаимодействия между клетками и обычно представляют собой небольшие полипептиды, которые стимулируют или ингибируют пролиферацию определённых типов клеток. Как правило, они секретируются одними клетками и действуют на другие клетки, хотя иногда бывает так, что они действуют на те же клетки, которые их секретируют. Эти факторы обладают аутокринными, паракринными, интракринными и эндокринными эффектами и важны как для процессов развития эмбриона, так и для поддержания клеточного баланса у взрослого организма. Итальянский нейробиолог Rita

Levi-Montalcini за открытие факторов роста, в частности фактора роста нервов, получила вместе с Stanley Cohen Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1986 года. В настоящее время описано несколько десятков факторов роста, многие из которых оказывают влияние на функцию репродуктивной системы.

Во время беременности уровень таких факторов роста как инсулиноподобный фактор роста 1 и 2 (ИФР-1 и ИФР-2), эпидермальный фактор роста (ЭФР), фактор роста тромбоцитов (ТФР), фактор роста плаценты (ФРП), фактор роста фибробластов (ФРФ-2 и ФРФ-4), трансформирующий ростовой фактор в (ТРФв) и др.

Эпидермальный фактор роста (ЭПФ, EGF) - полипептид, первоначально выделенный из слюнной железы мыши, впервые вызвал к себе интерес способностью стимулировать рост и дифференцировку эпителия при инъекции новорожденным мышам [108,224]. На сегодняшний день доказано, что этот фактор роста влияет на все органы и системы человека, в том числе и на рост и развитие плода. Снижение функциональной активности рецептора ЭПФ связывают с замедлением роста эмбриона как у мышей, так и у человека [113,125]. Более того, при изучении in vitro влияния ЭПФ непосредственно на культуру клеток плаценты человека было доказано, что он ускоряет дифференцировку и пролиферацию трофобласта, при этом тормозит его апоптоз [77]. Чрезвычайно интересны исследования С. Cellini и соавт. (2004) показывающие, что при интраамниальном введении ЭПФ нормализовались темпы прироста веса плода у кроликов при задержке роста плода [98]. Возможно в будущем это станет одним из способов лечения задержки роста плода у человека.

Несмотря на то что уровень трансформирующего ростового фактора P (ТРФр, TGF) в крови при беременности возрастает, его роль в регуляции роста плода еще не до конца ясна [213]. Корреляции между концентрацией

ТРФрі и весом новорожденного не найдено, а в экспериментах in vitro он даже действует на рост отрицательно, но на ранних сроках этот фактор роста регулирует миграцию и инвазию вневорсинчатого трофобласта [148].

Факторы роста фибробластов (ФРФ, FGF) представляют собой целое семейство ангиогенных факторов роста, обладающих большим набором эффектов и в том числе участвующих в эмбриогенезе. Другое их название - «плюрипотентные» факторы роста. Функции ФРФ во время эмбриогенеза включают мезодермальную индукцию, правильную цефализацию, развитие конечностей, формирование нейрулы и развитие нервной системы, а в зрелых тканях/системах — регенерацию тканей, рост кератиноцитов, рост аксонов и т.

Несмотря на то что роль фактора роста тромбоцитов (ТФР, PDGF) в

развития плода еще мало изучена (хотя на мышах доказана его роль в процессах плацентации), недавние исследования демонстрируют, что у пациенток с гестационным сахарным диабетом и макросомией плода повышена концентрация ТФР В [137,207].

Сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР, VEGF) - гликопротеин, стимулирующий васкулогенез (формирование кровеносных сосудов из эндотелиальных клеток-предшественников, наиболее

распространён в эмбриональный период) и ангиогенез (рост новых сосудов в уже существующей сосудистой системе), имеет 5 изоформ. В начале, когда этот фактор роста был выделен из асцитической жидкости, он носил название фактора сосудистой проницаемости [227]. Было доказано, что его способность повышать сосудистую проницаемость во много раз превышает таковую у гистамина [120]. Связываясь с двумя близкими по строению мембранными тирозинкиназными рецепторами (рецептором СЭФР -1 (Flt-1) и рецептором СЭФР-2 (KDR/Flt-1) и активируя их (эти рецепторы экспрессируются клетками эндотелия стенки кровеносных сосудов), СЭФР запускает сигнальный каскад, который в конечном итоге стимулирует рост эндотелиальных клеток сосуда, их выживание и пролиферацию. Установлено, что гипоксия тканей приводит к продукции так называемого индуцированного гипоксией фактора (HIF), который в свою очередь стимулирует выработку СЭФР и модуляцию эритропоэза. Учитывая эти данные, СЭФР был в центре внимания научных исследований в области опухолевого ангиогенеза, и было показано, что многие опухоли экспрессируют СЭФР и даже разработаны и применяются препараты на основе моноклональных антител, ингибирующие этот фактор роста.

Исследования на мышах продемонстрировали, что при выключении генов СЭФР и его рецепторов у монозиготных особей наблюдалась гибель эмбрионов, что доказывает критическое значение этих факторов роста во время беременности [95,96,123,126,228].

Разноречивые данные получены в отношении уровня СЭФР у беременных с задержкой роста плода. Так, по данным некоторых авторов, концентрацию СЭФР в большинстве случаев невозможно определить в силу его очень низкой концентрации (A. Semczuk-Sikora и соавт. (2007), W.Walner и соавт (2007), в то же время другие авторы регистрируют его снижение (Savvidou и соавт. (2006), Lakowska и соавт (2008), а некоторые отмечают компенсаторное увеличение концентрации этого фактора роста (Т. В. Тарабрина (2010). Например, при субкомпенсированной и декомпенсированной плацентарной недостаточности Т. В. Тарабрина (2010) отмечает повышение уровня СЭФР в 3 и 3,5 раза по сравнению с неосложненной беременностью [59]. Очевидно, что роль и изменения значений этого фактора роста требуют дальнеиших исследований.!

Инсулиноподобный фактор роста-1, или ИФР-1, или соматомедин С — подипептид, один из важнейших представителей семейства

инсулиноподобных факторов роста, осуществляющих эндокринную, аутокринную и паракринную регуляцию процессов роста, развития и дифференцировки клеток и тканей организма, также обладает антиапоптотическим эффектом, чем и вызван большой интерес к роли этого ФР в канцерогенезе. Был назван так, потому что похож на инсулин по своей молекулярной структуре и способствует поглощению глюкозы мышечной и жировой тканью. ИФР-1 является важнейшим эндокринным посредником действия соматотропного гормона, почему и называется также соматомедином С. ИФР-1 производится гепатоцитами печени в ответ на стимуляцию их соматотропиновых рецепторов. В периферических тканях именно ИФР-1 обеспечивает практически все физиологические эффекты соматотропного гормона. У взрослых недостаток гормона способен приводить к снижению плотности костной ткани, недоразвитию мышц и изменению состава липидов.

Плацентарный фактор роста (PlGF) относится к семейству сосудистоэндотелиального фактора роста (VEGF) и является одним из важнейших регуляторов формирования плаценты и васкуляризации её ворсин [35]. В 1991 г. в Институте генетики и биофизики в Италии PlGF впервые был выделен из плаценты в чистом виде [177]. Позже была установлена структура данного фактора. В целом, отсутствие PlGF не влияет на развитие взрослого организма и его способность к репродукции. Однако у мышей, в организме которых не формируется PlGF, отмечены выраженные нарушения ангиогенеза [96]. Достаточно интересным является факт значительного снижения плотности сосудистой сети в подкожной жировой клетчатке у мышей при отсутствии гена PlGF [175]. P.Vuorella (1997) на основании исследований, проведенных на человеческой плаценте, пришел к выводу, что ФРП и СЭФР путем паракринного механизма действия оказывают влияние на эндотелий сосудов и регулируют функцию плаценты [249]. Концентрация ФРП при физиологически протекающей беременности с конца первого к концу второго триместра возрастает примерно в 4 раза, что отражает процессы роста плаценты.

По данным R. Romero и соавт. (2008), у пациенток, у которых в дальнейшем развивался гестоз и/или задержка роста плода, зафиксированы низкие концентрации ФРП уже с первого триместра беременности, по сравнению с физиологической беременностью [217]. Эти данные согласуются с результатами N. J. Cowans и соавт. (2010), A. Semczuk-Sikora и соавт. (2007), Т. В. Тарабриной (2010) и др. Так, в своей работе Т. В. Тарабрина (2010) показала, что низкие показатели ФРП (< 133,67 пг/мл в 1622 нед. беременности и