Современные представления о месте диеногеста в патогенетической терапии эндометриоз-ассоциированного бесплодия.

Диеногест - дериват 19-нортестостерона, прогестаген, отличающийся от других производных 19-нортестостерона наличием цианометильной группы в положении 17а. Таким образом, диеногест объединяет свойства как производных 19-нортестостерона (короткий период полувыведения, выраженное трансформирующее действие на эндометрий, высокая биодоступность), так и производных прогестерона (антиандрогенное действие и антигонадотропное действие) [18].

Впервые с целью лечения эндометриоза диеногест были применен в 1987 году, где показал полную регрессию эндометриоидных гетеротопий у двух третей пациенток [123]. Эффективность диеногеста в лечении эндометриоза может быть обусловлена сочетанием нескольких механизмов воздействия. Центральным механизмом действия является антигонадотропный эффект, вследствие которого не происходит роста доминантного фолликула и овуляции и синтеза эстрогенов в яичнике. Наряду с этим имелось умеренное снижение концентрации эстрадиола в плазме крови. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании было отмечено снижение уровня эстрадиола при приеме диеногеста 2 мг в сутки на 70 пмоль/л (базальный уровень 243 пмоль/л) и повышение уровня эстрадиола на 70 пмоль/л (базальный уровень 243 пмоль/л) в плацебо группе после 12 недель исследования (“терапевтическое окно” -110 - 184 пмоль/л) [175]

В исследовании Momoeda M. и соавт. концентрация эстрадиола в плазме крови у больных эндометриозом во время лечения диеногестом составила от 28,8 до 37,2 пг/мл, что соответствует “терапевтическому окну”, необходимому для лечения эндометриоза (30-50 пг/мл) [28,121].

Диеногест высоко селективен и обладает умеренным аффинитетом к прогестероновым рецепторам in vitro, около 10% таковой у прогестерона, однако обладает выраженной прогестероновой активностью in vivo [48].

Высокая активность диеногеста в отношении трансформации эндометрия продемонстрирована в исследованиях in vivo.

Прогестагенная активность диеногеста, приводящая к атрофии

эутопического и гетеротопического эндометрия, считается основным механизмом лечебного действия в отношении эндометриоза. Однако в моделях in vivo на животных и in vitro на изолированных стромальных клетках эндометрия диеногест показал выраженную антипролиферативную активность, не связанную с прогестероновой активностью [49,57].

В моделях экспериментального эндометриоза обнаружено выраженное антипролиферативное воздействие диеногеста на эндометриоидные гетеротопии. В исследовании Horie S. и соавт. показано, что эстрогены стимулируют выработку интерлейкина 8 опосредованно через фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а) с помощью внутриядерного фактора каппа-В (NFkB), а антипролиферативная активность диеногеста осуществляется благодаря снижению выработки эстрогенов яичниками и непосредственным ингибированием NFkB [152].

В исследовании Katsuki Y. и соавт. с использованием модели экспериментального эндометриоза у крыс показано противовоспалительное действие диеногеста. Нормализация иммунных нарушении на местном уровне, вызванных эндометриоидными гетеротопиями, включает: повышение активности клеток - естественных киллеров, снижение активности макрофагов, что ведет к снижению продукции ими интерлейкина-ip (ИЛ-ір) в перитонеальной жидкости. Противовоспалительное действие является дополнительным механизмом уменьшения размеров эндометриоидных очагов [57].

Подавление ангиогенеза в очагах эндометриоза может являться еще одним механизмом действия диеногеста. В исследовании Katayama H. in vivo на животных выявлено значительное снижение плотности и размеров микроваскулярной сети в очагах эктопического эндометрия при применении диеногеста по сравнению с контрольной группой [55].

В нескольких рандомизированных исследованиях проведено прямое сравнение эффективности диеногеста с препаратами аГнРГ в отношении эффективности лечения болевого синдрома, вызванного эндометриозом. В ежедневной дозе 2 мг диеногест был столь же эффективен, как различные формы введения (инъекционные формы пролонгированного действия иназальный спрей) аГнРГ в снижении болевого синдрома [84]. Однако препараты диеногеста обладают менее выраженными антиэстрогенными побочными эффектами [49], не оказывают значимого эффекта на массу тела или уровни липидов в плазме [61]. В исследовании Kitawaki и соавт. показана высокая эффективность использования диеногеста в качестве терапии после применения агонистов ГрРГ. Необходимость продолжения терапии обусловленна ограниченным возможным временем применения препаратов агонистов ГгРГ (6 месяцев) и высокой частотой рецидивов заболевания после отмены гормональной терапии [110].

Доказана эффективность в отношении снижения болевого синдрома, вызванного эндометриозом, и безопасность применения диеногеста в течение длительного периода времени (более 52 недель). В течение всего исследования снижение плотности костной ткани было не значительным (