Современные представления о патогенезе эндогенной интоксикации

В настоящее время все больше исследователей, сталкиваясь с проблемой эндогенной интоксикации при различных патологических состояниях, по-новому оценивают ее значимость [10, 11, 41, 56, 71, 152, 181, 226].

Подтверждением этому является появление публикаций, свидетельствующих о том, что развивающийся эндотоксикоз при различных заболеваниях осложняет течение болезни и требует обязательной лечебной коррекции [14, 18, 23, 30, 44, 112, 130, 229].

Под термином «эндогенная интоксикация» в настоящее время понимается клинический синдром, возникающий в результате накопления в

тканях и биологических жидкостях организма эндотоксинов и протекающий стадийно от начальной токсемии из первичного очага до эндотоксикоза различной степени выраженности на фоне полиорганной недостаточности [10, 16, 188].

Пусковые моменты возникновения эндотоксикоза различны, однако патогенетические звенья его носят универсальный характер и включают в себя мембранодеструктивные процессы, рецепторные нарушения, изменения внутриклеточной деятельности и даже генома [3, 56, 118, 134]. Выделяют следующие компоненты эндогенных токсинов:

- продукты нормального обмена в аномально высоких концентрациях (лактат, пируват, креатинин, билирубин);

продукты извращенного обмена (альдегиды, кетоны и др.); иммунологически чужеродные продукты расщепления

пластического материала;

патологические концентрации компонентов и эффекторов регуляторных систем организма (биогенные амины, продукты перекисного окисления липидов, компоненты свертывающей, фибринолитической, каллекреин-кининовой систем, циркулирующие иммунные комплексы и др.);

- органо- и цитолокализованные вещества, нарушение их

распределения и диссеминации;

продукты жизнедеятельности нормальной, условно-патогенной и патогенной микрофлоры.

- проникающие во внутреннюю среду из полости кишечника (индол, скатол, фенол и др.).

Для оценки состояния больных в клинике пользуются несколькими классификациями эндотоксикоза. Наиболее приемлемой, на наш взгляд, является классификация, отражающая глубину эндогенной интоксикации по стадиям:

1- я стадия - нулевая, когда защитные системы нейтрализуют токсины;

2- я стадия - накопление токсических продуктов с развитием декомпенсации;

3- я стадия - декомпенсация регуляторных систем, аутоагрессия;

4- я стадия - отравление клеток, извращение метаболизма;

5- я стадия - грубые нарушения, дезинтеграция всего организма, полиорганная недостаточность [188].

Развитие эндогенной интоксикации обусловлено так же влиянием ряда активных эндогенных аминов, так называемых «средних молекул» [15], массой 500-5000 Д [71], а по другим данным 300-1500 Д [181]. Эти олигопептиды (фрагменты бета-цепи фибриногена и В-макроглобулина), имеют разнообразные биологические свойства, а именно: угнетают синтез белка и ДНК, вызывают иммунодепрессию за счет ингибирования фагоцитарной активности нейтрофилов и снижения функции лимфоцитов, изменяют проницаемость мембран и мембранный транспорт, нарушают тканевое дыхание, оказывают цитотоксическое действие, ингибируют эритропоэз, вызывают нарушения микроциркуляции и лимфодинамики [17, 38, 44, 126]. Поэтому, одним из интегральных показателей эндогенной интоксикации организма может считаться определение уровня молекул средней массы.

Одним из способов эффективного контроля над степенью эндогенной интоксикации может служить определение общей и эффективной концентрации альбумина. Человеческий сывороточный альбумин - важнейший транспортный белок, осуществляющий перенос эндогенных метаболитов и ксенобиотиков в плазме крови, лимфе и межклеточной жидкости. Он является важным компонентом системы детоксикации организма. Его активный центр образует обратимые комплексы как с эндогенными веществами - билирубином, гормонами, биогенными аминами,

так и с экзогенными - лекарственными препаратами и ядами [98, 111, 116, 182, 233].

Концентрация альбумина в сыворотке крови, центры связывания которого не заняты никакими лигандами, носит название эффективной концентрации этого белка.

Коньюгантная способность альбумина зависит от ряда факторов. К ним относят: модулирующие вещества (в первую очередь

неэтерифицированные жирные кислоты), pH, ионный состав среды, температура. Определенное значение имеет и посттрансляционные изменения структуры альбумина [46, 116].

При достижении альбумином рецептора, комплиментарного переносимого им вещества, происходит передача этого вещества от альбумина к рецептору. Выраженность этого процесса зависит от разности констант связывания вещества с альбумином и рецептором, различия состава и условий среды в сыворотке крови и микроокружения рецептора, изменения конформации альбумина при контакте с клеточной мембраной или другим образованием, которое приводит к изменению сродства лиганда и альбумина [94, 98, 115].

В результате исследований также было установлено, что при дефиците альбумина снижается транспортная и детоксикационная функция плазмы, что способствует прогрессированию эндогенной интоксикации [111, 181].

Тяжесть заболевания также может быть оценена по содержанию одного из продуктов свободнорадикальной реакции липопереокисления -

малоновому диальдегиду, содержание которого нередко увеличивается при эндотоксикозе более, чем в 3 раза [144, 177].

Исследованиями последних лет убедительно доказано, что при патологических состояниях, сопровождающихся эндотоксикозом, выявляется нарушение процессов окисления липидов (ПОЛ), а значительное повышение интенсивности свободнорадикального окисления в свою очередь поддерживает прогрессирование синдрома эндогенной интоксикации [11, 67, 70, 77, 88,117,141, 203,217,230, 248, 268].

Гиперреактивность и нерегулируемость процесса пероксидации ведет к качественному изменению структуры мембраны, ее биологических свойств, приводя, в конечном итоге, к нарушениям в тканях и органах [12, 36, 75, 44, 209].

Продукты ПОЛ ингибируют антиоксидантную активность витаминов, стероидных гормонов, убихина. Они вызывают разрыхление гидрофобной области липидного биослоя мембран, что делает белковые компоненты более доступными для протеаз, а потеря барьерной функции мембран с последующим отеком и разрушением митохондрий и лизосом приводит к гибели субклеточных органелл и клеток [7, 81, 82, 109, 193, 250].

Выделяют три основных механизма повреждения биомембраны в результате гиперинициации ПОЛ:

1) нарушение гидрофобности с увеличением проницаемости для ионов фосфолипидного бислоя;

2) полимеризация и агрегация биомолекул (белки и липиды);

3) окисление аминокислотных остатков мембранных белков с утратой активности ферментов. Эти процессы в совокупности дезорганизуют жизнедеятельность клетки, что может приводить к дисфункции всего организма [28, 66, 75, 238].

Известно, что гормоны, биогенные амины, иммуномодуляторные пептиды могут регулировать свободно-радикальные процессы, что также указывает на тесную связь последних с контролирующими системами организма [37, 209, 249].

Нарушение про- и антиоксидантного равновесия, при различных заболеваниях, позволяет рассматривать активизацию реакций пероксидации как универсальный компонент неспецифической реакции организма на экстремальные воздействия, а накопление продуктов свободнорадикальной реакции липопериокисления в организме, как результат срыва компенсаторных процессов антиоксидантной защиты, возникающей в критической фазе эндотоксикоза.

Наряду со значительной ролью процессов ПОЛ в развитии и течении многих заболеваний особое значение имеет изучение интенсивности СРО при опухолевом росте. При развитии в организме опухолевого процесса реализуется потенциальная возможность инициации свободнорадикальных реакций и многочисленные экспериментальные исследования и клинические данные подтверждают интенсификацию ПОЛ [70,117,135,142, 202, 241, 244].

При опухолевом процессе существенный вклад в активизацию ПОЛ вносит дефицит антиоксидантов, отмеченный у значительной части животных-опухоленосителей и онкологических больных.

Проведенный анализ литературных данных показывает, что, несмотря на значительное количество публикаций, проблема эндогенной интоксикации не утратила своей актуальности. Это объясняется тем, что клиницисты, постоянно сталкиваясь с этим синдромом, не имеют в арсенале достаточно

универсальных и надежных методов его лечения. Полностью не раскрыты патогенетические нюансы возникновения и развития эндотоксикоза при миоме матки, недостаточно эффективны схемы терапии. Поэтому проблема эндогенной интоксикации требует дальнейшего изучения. Наиболее перспективными направлениями в разработке вопроса является раскрытие механизмов патологических изменений ПОЛ у больных миомой матки, так как мембранные реакции пероксидации наиболее ярко отражают происходящие изменения в организме и, следовательно, эффективное лечение миомы невозможно без лекарственных препаратов, снижающих активность свободнорадикальных процессов и обеспечивающих стимуляцию антиоксидантной системы организма. В этом плане наиболее перспективны, на наш взгляд, фармакологические средства, обладающие антиоксидантным эффектом.

1.3.