ВВЕДЕНИЕ

Преэклампсия (ПЭ), или гестоз, является тяжелым осложнением беременности, в значительной мере повышающим младенческую, материнскую заболеваемость и смертность [78, 103, 104, 109, 111, 113, 137].

Отсутствие достоверных данных об этиологии и патогенезе этого осложнения беременности не позволяет разработать комплекс мер по эффективной профилактике развития и прогрессирования заболевания [31, 113, 114, 121].

Преэклампсия (гестоз) представляет собой осложнение беременности, в основе которого лежит расстройство кровообращения основных жизненно важных органов и систем, что диктует необходимость поиска и разработки доступных критериев диагностики и разработки методов терапии [9, 13, 14, 31,

55].

Основу преэклампсии (гестоза) составляют вазоспазм, изменение коагуляционных свойств крови, нарушение микроциркуляции, гиповолемия. Подобные нарушения способствуют гипоксии тканей, развитию в них дистрофических изменений и некроза.

Роды устраняют причину развития заболевания, однако сохраняется риск развития осложнений в послеродовом периоде, возникновения преэклампсии во время последующих беременностей, особенно на фоне экстрагенитальной патологии [57, 78, 72, 119].

По данным зарубежных авторов риск развития преэклампсии в 33-35% случаев сохраняется до 28 суток после родов [21, 55, 78, 198]. В то время как, по данным российских ученых развитие преэклампсии наиболее вероятно во время беременности и в первые две суток послеродового периода [216].

За последние десять-пятнадцать лет сложилось четкое представление о том, что причиной осложненного течения и исхода беременности для женщины и плода в 70% случаев является не акушерская патология, а экстрагенитальная [90, 94, 107, 142]. Наиболее неблагоприятное течение преэклампсии происходит у беременных с хронической АГ, сахарным диабетом, диабетической нефропатией, мочекаменной болезнью, мембранозным гломерулонефритом, аутоиммунными заболеваниями, тромбофилией, серповидноклеточной анемией и др. [13, 90, 98, 132, 141].

По данным исследователей самой частой патологией беременности являются хронические заболевания желудочно-кишечного тракта. У 4-5% беременных встречаются заболевания гепатобилиарной системы [199].

При физиологичеком течении беременности нагрузка на печень, в которой протекают многочисленные обменные реакции, возрастает. Белковообразовательная функция печени усиливается в связи с обеспечением растущего плода необходимым количеством аминокислот, в частности метионином.

Развитие преэклампсии приводит к сосудистым эндотелиальным нарушениям и дисфункции жизненноважных органов. Поражения печени, как органа с развитой капиллярной системой, считаются характерными для преэклампсии и эклампсии в связи с глубокими нарушениями микроциркуляции.

Помимо прочего, печень, утрачивая резервные возможности при прогрессировании беременности, становится все более уязвимой [9, 16, 166]. Необходимо обращать внимание на работу ее функций, так как основная роль в патогенезе преэклампсии пренадлежит изменениям гепатобилиарной системы [19, 22, 26, 51, 141, 177].

Ведущим фактором развития преэклампсии (гестоза) можно считать иммунную недостаточность. На ее фоне развиваются гемодинамические, реологические, гемостатические сдвиги, приводящие к изменениям белковых фракций сыворотки крови и морфофункциональным изменениям в паренхиматозных органах – печени, почках [40, 99, 127, 133, 192].

Как правило, у беременных, умерших от преэклампсии, макро- и микроскопически в печени отмечаются кровоизлияния, а также очаговые или сливающиеся некрозы [51, 64]. В связи с чем, одним из основных практических значений при гестозе является диагностика функции печени.

У беременных исследование функций печени представляет значительные трудности. Связано это с тем, что клинические проявления при патологии печени могут быть не типичны, перкуторное определение ее границ является невозможным в связи с заполнением брюшной полости маткой, увеличивающейся при беременности. У беременных также происходят измения биохимических показателей крови, в результате их интерпретация требует внесения определенной погрешности, а использование дополнительных методов исследования, таких как, спленопортографии, радионуклидного сканирования, пункционной биопсии печени, лапароскопии является небезопасным при беременности [9, 57, 166].

В настоящее время не определено влияние на состояние печени проводимой комплексной терапии преэклампсии (гестоза) в сочетании с препаратами, нормализующими метаболизм и микроциркуляцию в тканях.

В.Н. Серов и соавт. [122, 123] приводят данные, о том, что при преэклампсии развивается синдром системного воспалительного ответа. Маркером эндотоксикоза является эндотоксин грамотрицательных бактерий, являющийся составным компонентом их клеточных стенок. Данный маркер оказывает повреждающее действие на эндотелий сосудов, приводит к актививации фактора Хагемана.

Присутствие бактериальных липополисахаридов (ЛПС) в плазме крови практически здоровых людей в возрасте 20-40 лет обнаруживается в 31,25% сдучаев, что отражает транзиторный характер поступления в общий кровоток кишечного ЭТ [101, 124].

При преэклампсии развивается синдром системного воспалительного ответа, являющегося пусковым механизмом развития полиорганной недостаточности и отражающнго сущность эндогенной интоксикации [84, 87, 133, 138, 154]. Эндотоксикоз при ПЭ проявляется ответной реакцией

организма на синтез аутоантител. При характерных изменениях иммунного состояния и систем детоксикации организма происходит накопление продуктов обмена веществ – эндотоксинов, названных молекулами средней массы [47, 58].

Эндотоксин, действуя одновременно на периферическое сосудистое русло, систему регулирования артериального давления, на кишечную проницаемость, способен вызывать деструкцию эндотелия и микротромбоз капиллярной сети. Доказано его угнетающее действие на Т-клетки, влияние его на способность к активации B-клеточного звена лейкоцитов, что в свою очередь, может усиливать аутоиммунные процессы и явиться следствием повреждения клеточных оболочек, способствуя изменению фето- плацентарного комплекса и задержке роста плода [27, 119].

Дисгидратация и тканевая гипоксия могут усугубляться и приводить к хронизации полиорганной патологии. Для изучения водно-солевого обмена у беременных и родильниц с преэклампсией (гестозом) наиболее перспективным неинвазивным инструментальным методом может стать биоимпедансная спектометрия – определение состояния водных секторов организма [34, 36].

Современные приципы медикаментозной терапии преэклампсии носят в целом симптоматический характер. Оптимальное комплексное лечение различных форм преэклампсии (гестоза) возможно только при сочетании нескольких направлений терапии. В этот комплекс входят средства, позволяющие предупреждать гиперкоагуляцию, коррегировать гиповолемию, восполнять объем циркулирующей крови. Лечение тяжелых форм преэклампсии (гестоза) должно реализовываться путем инфузии коллоидных и кристаллоидных растворов в сочетании с препаратами, улучшающими микроциркуляцию.

Высокая частота материнской, перинатальной заболеваемости [20, 50, 86, 108, 136, 137] и смертности является следствием недостаточности знаний в

вопросах патогенеза заболевания, недооценки тяжести состояния, отсутствия диагностически значимых признаков, неадекватного и несвоевременного начала лечения и выбора метода родоразрешения.

В связи с этим, возникает потребность в поиске более простых, доступных и безопасных способов активации функции естественных детоксикационных систем, приводящих к улучшению маточно-плацентарного кровообращения, создавая благоприятные условия для развития плода.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать тактику ведения беременных с преэклампсией различной степени тяжести, осложненной синдромом эндогенной интоксикации. Повысить эффективность белковообразовательной функции печени с включением в комплексную терапию преэклампсии гепатопротекторов и энтеросорбентов, а также оптимизировать инфузионную терапию у родильниц.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести анализ течения беременности, родов, послеродового периода у пациенток с преэклампсией различной степени тяжести, осложненной синдромом эндогенной интоксикации.

2. Исследовать биохимический статус, показатели гемостазиограммы, антиоксидантной системы у беременных с изменениями в гепатобилиарной системы.

3. Оценить эффективность комплексной патогенетической терапии преэклампсии в сочетании с гепатопротектором Адеметионином.

4. Определить роль энтеросорбции в изменении показателей биохимического статуса и системы гемостаза.

5. Исследовать уровень эндотоксина в сыворотке крови и значение активности антиэндотоксинового иммунитета у пациенток с преэклампсией.

6. Изучить функцию фетоплацентарного комплекса у обследованных беременных с использованием УЗИ, КТГ и допплерометрии маточно- плацентарного и плодово-плацентарного кровотока.

7. Исследовать биохимический состав крови, состояние иммунного статуса, провести УЗИ печени у пациенток в послеродовом периоде.

8. Изучить состояние новорожденных в раннем неонатальном периоде, рожденных от матерей с преэклампсией, нарушением функций печени и развитием синдрома эндогенной интоксикации.

9. Изучить особенности течения послеродового периода у родильниц с преэклампсией на основании динамического мониторинга водных секторов организма, маркеров эндотелиальной дисфункции и гемодинамики на фоне проводимой комплексной инфузионной терапии.

10. Разработать алгоритм тактики ведения беременных с применением гепатопротекторов и энтеросорбентов в комплексной патогенетической терапии преэклампсии различной степени тяжести. Обеспечить взаимодействие в обследовании и лечении родильниц, перенесших преэклампсию, со специалистами других лечебно-профилактических учреждений – терапевтами, гепатологами.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в России и за рубежом на большом клиническом материале был проведен анализ метаболических нарушений печени и выраженности эндогенной интоксикации у беременных с преэклампсией по содержанию молекул средней массы и концентрации эндотоксина, антиэндотоксиновых антител в сыворотке крови, что является новым решением изучаемой научной проблемы.

Впервые разработана и научно обоснована высокая эффективность методики сочетанного применения энтеральной детоксикации,

гепатопротектора адеметионина в комплексной патогенетической терапии преэклампсии.

Впервые у родильниц на фоне инфузионной терапии изучены гемодинамические показатели и водные сектора организма при развитии преэклампсии.

В настоящей работе, впервые в России и за рубежом, определенены функциональные изменения печени у женщин в послеродовом периоде, перенесших преэклампсию различной степени тяжести. Дана оценка биохимическим синдромам печено-клеточной недостаточности, холестаза, цитолиза у обследованных пациенток. Выявлены изменения в послеродовом периоде синтетической функции печени, липидном, пигментнтном обменах, в структуре гепатобилиарной и протоковой систем. Отмечена корелляция между тяжестью функциональных изменений печени и степенью тяжести преэклампсии.

Впервые в России и за рубежом определены дополнительные критерии тяжести на основании анализа функции печени и выраженности эндогенной интоксикации для своевременного родоразрешения беременных с данной патологией с целью снижения материнской и перинатальной заболеваемости.

Впервые в России и за рубежом разработаны дифференциально- диагностические критерии изменений печени у родильниц, перенесших преэклампсию различной степени тяжести, а также алгоритм взаимодействия в обследовании и лечении родильниц со специалистами других лечебно- профилактических учреждений (терапевтами, гепатологами).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Применение в акушерской практике в комплексной патогенетической терапии преэклампсии (гестоза) гепатопрортекторов и энтеросорбентов позволяет улучшить исход беременности и родов, снизить перинатальную

заболеваемость и смертность, а также улучшить качество жизни пациенток, перенесших преэклампсию (гестоз).

Оптимизация инфузионной терапии тяжелых форм преэклампсии и внедрение неинвазивных и доступных методик контроля за объемом и эффективностью инфузий способствуют более раннему восстановлению организма родильницы и снижению риска послеродовых осложнений, вызванных преэклампсией (гестозом).

В работе доказано, что оптимальной методикой изучения функционального состояния печени у пациенток послеродового периода, перенесших преэклампсию (гестоз), является определение маркеров цитолиза и холестаза, как индикаторов синтетической, метаболической функции печени, иммунологического статуса. Вместе с этим, проведение у беременных ультразвукового исследования гепатобилиарной системы, позволит выявлять группы пациенток по развитию нарушений функций печени и своевременно проводить профилактические мероприятия.

Полученные данные позволяют рекомендовать данную методику патогенетической терапии преэклампсии (гестоза) с включением гепатопротекторов, энтеросорбентов для внедрения в практическое акушерство.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У беременных с преэклампсией (гестозом) различной степени тяжести выявлены изменения естественных систем детоксикации, состояния прооксидантной защиты, коагуляционных свойств крови, что сопровождается развитием синдрома эндогенной интоксикации.

2. Сочетанная комплексная терапия преэклампсии (гестоза) с применением энтеросорбентов и гепатопротекторов способствует нормализации метаболических функций печени, прооксидантной системы и

гемостаза, снижению эндогенной интоксикации, улучшению состояния фетоплацентарного комплекса.

3. Проведение комплексной терапии преэклампсии (гестоза) в сочетании с энтеросорбентами и гепатопротекторами позволяет пролонгировать беременность в среднем на 2-3 недели и снизить перинатальную заболеваемость и смертность.

4. Преэклампсия – это осложнение беременности, вызванное срывом компенсаторных и адаптивных возможностей организма, что подтверждается выраженными нарушениями водных секторов организма и цитокинового профиля в послеродовом периоде, сохраняющимися к 5-6-м суткам после родоразрешения. Динамический мониторинг водных секторов и скрининг цитокинового профиля позволяет оптимизировать объем и длительность комплексной инфузионной терапии в периоперационном и послеродовом периодах, что, возможно, приведет к снижению эндогенной интоксикации, ответной воспалительной реакции организма и развития осложнений в послеоперационном периоде у пациенток с преэклампсией (гестозом).

5. У пациенток, перенесших преэклампсию функциональные изменения печени у женщин, перенесших преэклампсию (гестоз) без клинических признаков заболевания. Степень тяжести, перенесенной преэклампсии (гестоза), соответствует степени функциональных нарушений печени в послеродовом периоде.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД

Автор принимал непосредственное участие в выборе направления исследования, постановке задач, клиническом обследовании и лечении пациенток, сборе биологического материала. Диссертантом проведен анализ медицинской документации, статистическая обработка и научное обобщение полученных результатов. Обеспечение консультаций, обследование родильниц,

перенесших преэклампсию, со специалистами лечебно-профилактических учреждений – терапевтами, гепатологами.

СООТВЕТСТВИЕ ДИССЕРТАЦИИ ПАСПОРТУ НАУЧНОЙ СПЕЦИАЛЬНОСТИ

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 – «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 2, и 4 паспорта акушерства и гинекологии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Положения диссертационной работы были доложены на IX Всеророссийском научном форуме «Мать и дитя» (2008, 2013, Москва), I Международной (Х Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции (2006, Москва), на XI Международном конгрессе по перинатальной медицине (19-22 июня 2013, Москва), на конгрессе, посвященном изучению артериальной гипертензии при беременности (5-7 октября 2011г., Рим, Италия). Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудиков кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, сотрудников родильного дома №8 г. Москвы (Протокол № 20 от 26.06.13г.).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 38 научных работ, 15 работ

- в журналах, рекомендованых ВАК.

ВНЕДРЕНИЕ

Результаты выполненных исследований внедрены в практическую работу родильного дома №8 ЮВАО г. Москвы и используются в педагогическом процессе на занятиях и лекциях для студентов, ординаторов на кафедре акушерства и гинекологии стоматологического факультета ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на 223 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, 10-ти глав, содержащих изложение материалов и методов, результатов исследования, обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций. Список использованной литературы включает 221 работу (146 отечественных и 75 - зарубежных). Диссертация иллюстрирована 57 таблицами, 15 рисунками.