ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Проблема пролапса тазовых органов (ПТО), несмотря на значительное число исследований, посвященных этиопатогенезу, патофизиологии, клинике, профилактике и лечению этой гинекологической патологии остается актуальной и требует дальнейшего изучения [10,182,203,316].

гинекологических нозологий в отделениях оперативной гинекологии в России [57]. До настоящего времени самым эффективным методом лечения опущения и выпадения внутренних половых органов (ОиВВПО) остаётся хирургический. Однако, многие исследователи отмечают высокую частоту рецидивов после хирургической коррекции дефектов тазового дна (от 10% до 40%) и неудовлетворённость функциональными результатами операций [158, 232,276].

Основными методами хирургической коррекции дисфункции тазового дна (ДТД) на сегодняшний день являются лапароскопическая/лапаротомная сакрокольпопексия и различные виды влагалищных операций с использованием как аутотканей, так и синтетических материалов, полностью замещающих фасциально-мышечные компоненты тазового дна [139,232,278,305,322].

Однако, до настоящего времени отсутствует чёткий алгоритм тактики хирурга по регламентированию оперативного вмешательства в ^ответствии с клиническими критериями заболевания, а также целесообразности и обоснования применения синтетических имплантатов и необходимости в дополнительном усилении дефектов тазового дна при их установке.

ПТО относится к мультифакторным заболеваниям (болезни с наследственной предрасположенностью), которые развиваются при взаимодействии множества генетических особенностей и факторов окружающей среды. Как известно, основой внутривидовой изменчивости является генный полиморфизм. Наиболее часто встречающимся типом генетического полиморфизма является полиморфизм одиночных нуклеотидов (SNP) [284].

До настоящего времени отсутствует комплексный подход к изучению взаимосвязи клинических, молекулярно-генетических и

иммуногистохимических основ заболевания, знания которых во многом позволят разработать комплекс лечебно-диагностических меропиятий от диагностики и прогнозирования развития доклинических форм ПТО, выбора клинической тактики при решении вопроса о характере родоразрешения, методики хирургического лечения пролапса до возможной специфической (рекомбинантной) терапии с целью уменьшения риска возникновения ПТО и профилактики как прогрессирования заболевания, так и развития тяжёлых форм дисфункции тазового дна. Всё выше изложенное и послужило основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования

Комплексное изучение взаимосвязи клинических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических аспектов развития ПТО и дисфункции тазового дна для прогнозирования, своевременной профилактики, патогенетически обоснованной хирургической коррекции дефектов тазового дна и повышения качества жизни.

Задачи исследования:

1. Выявить наиболее значимые иммуногистохимические (FBLN5,LOXL- 1, ММ?-2 и ММ?-9) маркеры патологии синтеза эластического волокна, что является критерием высокого риска развития как первичного пролапса тазовых органов (ПТО)так и развития рецидива заболевания у женщин различных возрастных групп.

2. Установить ассоциации как индивидуальных SNP, так и множественных генетических вариантов в гене FBLN5 с повышенным риском развития пролапса гениталий.

3. Оценить эффективность использования различных методов хирургического лечения пролапса тазовых органов, с использованием как собственных тканей так и с использованием сетчатых технологий (Периджи, Аподжи, Элевейт, Монарк, Миниарк, AMS Ink.) для комплексной коррекции различных дефектов тазового дна в зависимости от уровня их локализации, вида тазовой дисфункции, сопутствующей генитальной патологии и возраста.

4. Оценить результаты хирургического лечения стрессового недержания мочи в сочетании с пролапсом гениталий с использованием среднеуретрального слинга петлёй Монарк и Миниарк (Monarc AMS Ink, Miniarc AMS Ink).

5. На основании общих клинико-лабораторных, иммуногистохимических и генетических методов исследования выделить группы риска по развитию пролапса тазовых органов

Научная новизна и теоретическая значимость работы Впервые проведена комплексная оценка иммуногистохимических, генетических и клинических особенностей развития ПТО с позиций патологии эластогенеза.

Впервые изучены генетически детерминированные процессы патологии синтеза эластического волокна соединительной ткани структур тазового дна. Показана значимость активности ферменотов FBLN5, LOXL-1, MMP-2,-9,

TIMP2 в соответствующих компонентах соединительной ткани: эпителии, эндотелии сосудов, экстрацелюлярном матриксе, фибробластах при различной степени ПТО.

Впервые показана значимость ассоциации полиморфных вариантов гена FBLN5 с развитием ПТО у женщин с травмой мягких родовых путей в анамнезе.

Получены новые данные о ПТО, позволяющие обосновать принципы ранней диагностики доклинических форм ПТО, разработать критерии риска по развитию генитального пролапса. Полученные новые данные позволят также обосновать выбор метода хирургического лечения, а именно, определение показаний к применению синтетических систем, основанных на технологии TVM c целью укрепления или замещения дефектов различных отделов тазового дна и профилактике его дисфункции, снижения таким образом риска развития рецидива заболевания.

Полученные новые данные позволят обосновать выбор метода хирургического лечения, а именно, определение показаний к применению синтетических систем, основанных на технологии TVM c целью укрепления или замещения дефектов различных отделов тазового дна и профилактике его дисфункции, снижения таким образом риска развития рецидива заболевания.

На основании полученных результатов хирургического лечения пролапса гениталий доказана высокая эффективность и безопасность использования сетчатых имплантатов последнего поколения Элевейт (Elevate anterior, posterior AMS Ink.) [бестроакарных], особенно у пациенток молодого возраста с сопутствующей дисплазией соединительной ткани, а также у пациенток постменопаузального возраста с отягощенным соматическим анамнезом, т.к. применение систем последнего поколения позволяет произвести органосохраняющий объем, что сокращает общее время операции.

На основании полученных результатов хирургического лечения пролапса гениталий доказана высокая эффективность и безопасность использования сетчатых имплантатов последнего поколения Элевейт (Elevate anterior, posterior AMS Ink.) [бестроакарных], особенно у пациенток молодого возраста с сопутствующей дисплазией соединительной ткани.

Практическая значимость

Определены новые клинико-лабораторные показатели скрининга женщин по выявлению групп риска развития и прогрессирования ПТО. Выявлено что генетический статус, определяемый носительством рисковых аллелей гена FBLN5, может свидетельствовать о патологии синтеза эластического волокна и, возможно, обусловливать предрасположенность к высокому риску развития ПТО в относительно молодом возрасте, особенно у женщин с травмами родовых путей в анамнезе. В более сложных случаях прогнозирования развития ПТО генетическое исследование возможно сочетать с исследованием активности FBLN5 и MMP-9 в ткани влагалища, что является дополнением к генетическому исследованию в диагностике доклинических форм пролапса гениталий. Определено, что применение MESH-технологий последнего поколения повышает возможность проведения органосохраняющих операций, что сокращает время оперативного вмешательства и имеет большое значение как для пациенток

пременопаузального возраста, так и соматически отягощённой категории пациенток периода постменопаузы.

наследственных форм заболевания (в нескольких поколениях), при наличии выраженной дисплазии СТ.

Положения, выносимые на защиту

1. Деградация эластического волокна, в отсутствии клинических

признаков ПТО, проявляется на молекулярно-клеточном уровне недостаточностью матриксных протеинов FBLN5, LOXL1 вагинальной стенки, усилением активности эластолитических протеиназ MMP-2, MMP-9, уменьшением их TIMP-2, приводя к преждевременному разрушению соединительнотканных структур тазового дна и развитию пролапса тазовых органов.

2. Патогенетическим условием формирования пролапса тазовых органов и прогрессии заболевания является наличие рисковых аллелей гена FBLN5 что связано с генетически обусловленной недостаточной эффективностью восстановления тканей мягких родовых путей после родов.

3. Реконструкция тазового дна в сочетании с импровизированным слингом (в собственной модификации) - эффективный метод хирургического лечения ПТО в сочетании со СНМ; по отдалённым результатам метод может являться альтернативой при наличии противопоказаний к применению MESH-технологий.

4. Применение синтетических систем (AMS)-Elevate anterior at Posterior, Perigee, Apogee, Monarc, MiniArc для коррекции различных дефектов и дисфункции тазового дна является высокоэффективной и безопасной операцией, позволяющей выполнять органосохраняющий объём хирургического вмешательства, что имеет важное значение при ПТО 3-4 степени у молодых женщин, а также у пациенток с выраженным отягощённым соматическим анамнезом.

5. Больным ПТО 2 - 3 степени (POP-Q) в сочетании с элонгацией

шейки матки следует выполнять органосохраняющие операции

вагинальным доступом, выполняя ампутацию части шейки матки, при сохранении длины полости матки 7 - 8 см.

6. При коррекции постгистерэктомического и рецидивного пролапса

метод замещения апикальной и передней (I-II уровни) поддержки тазового дна с использованием трансвагинальной синтетической системы Элевейт передний AMS Ink.

Внедрение результатов работы в практику.

По материалам диссертации читаются лекции и проводятся практические занятия со студентами и клиническими ординаторами кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета РНИМУ им. Н.И.Пирогова.

Основные положения работы доложены на: 4-м Международном Научном Конгрессе «Оперативная гинекология - новые технологии» (Санкт-Петербург; 2009); Международном научном конгрессе «Новые технологии в оперативной гинекологии» (Санкт-Петербург, 2011); Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2009,2010, 2011,2012,2013); Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009,2010,2011,2012,2013); IV конгрессе Немецко-российской Ассоциации акушерства и гинекологии DRGGG (Берлин, 2011); Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт- Петербургские научные чтения - 2011 (Санкт-Петербург, 2011), XVI международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитациии (Нью-Йорк, США, 2012), V-Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2013), Медицинской научно-практической конференции "Инновации в акушерстве и гинекологии" (Самара, ИТК, 2013), V всероссийской урологической видеоконференции «Заболевания органов малого таза - междисциплинарная проблема» (Москва, 2013), Научно-практической конференции "Хирургия тазового дна- междисциплинарная проблема", МГМУ им. И.М.Сеченова (Москва, 2013), научно-практической конференции "Сетчатые имплантаты в лечении пролапса гениталий" (Екатеринбург, 2013), III научная конференция по акушерству и гинекологии с международным участием "Снегирёвские чтения", МГМУ им. И.М.Сеченова (Москва, 2014).

Результаты исследования и разработанные на их основании рекомендации внедрены в практическую и лечебную деятельность ГБУЗ ГКБ №40 (клиника) ДЗ Москвы (Москва, главный врач Фатуев О.Э.), ГБУЗ ГКБ №55 ДЗ г. Москвы» (г. Москва, главный врач Куликова О.Е.), ГБУЗ ГКБ №4 ДЗ г. Москвы» ( Москва, главный врач, к.м.н., Хрупалов А. А.), Родильный дом №10, филиал ЦПСиР (Москва, главный врач Озимковская Е.П..), МО Главный Клинический Военный госпиталь ФСБ России (МО пос. Голицыно начальник госпиталя полковник медицинской службы, Кучин В.В.), ФГБУ "Государственный научный центр колопроктологии" Министерства здравоохранения (Москва, директор, д.м.н., профессор Щелыгин Ю.А.).

Основные положения работы доложены на заседании кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета РНИМУ им. Н.И.Пирогова 15 апреля 2014г.

Публикации

По результатам исследования опубликовано 43 печатных работ, из них 14 - в изданиях, рецензируемых ВАК и 2 - в иностранной печати, 5 патентов на изобретение и поданы 2 заявки на изобретение.

Личное участие автора

Клинические исследования, анализ и интерпретация данных проведены автором самостоятельно. Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично.

Объём и структура диссертации

Работа изложена на 256 страницах машинописного текста, написана на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация содержит 48 таблиц и 43 иллюстрации (рисунка). Библиография включает 341 источников, из которых 128 на русском и 212 зарубежных источников на иностранных языках.