ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы исследования.
В мире отчетливо видна тенденция увеличения продолжительности жиз- ни населения. Это приводит к увеличению числа пожилых людей. В период с 1950 по 2007 гг.
количество людей в возрасте 65 лет и старше выросло на пла- нете с 5 до 7% [26; 64, с. 15; 107]. За сто лет количество женщин, которые до- живают до «периода дефицита эстрогенов», стало почти вдвое больше [48, с. 29; 75, с. 5]. Прогрессивное увеличение продолжительности жизни женщины и высокая частота климактерических расстройств становятся актуальной пробле- мой [18, с. 21; 40, с. 41; 75, с. 6—7]. Климактерий — это естественный период в жизни женщины, однако высокая частота и тяжесть симптомов дефицита поло- вых гормонов значительно снижают качество жизни и превращают этот период в своеобразную болезнь [72; 98]. Климактерический синдром (КС) — это пато- логическое состояние, возникающее у части женщин в климактерическом пе- риоде и характеризующееся нервно-психическими, вегето-сосудистыми и об- менно-трофическими расстройствами [66, с. 404—494]. Улучшение качества жизни, возможность коррекции климактерических расстройств у женщин с ос- ложненным течением в перименопаузе и менопаузе, является важной медицин- ской и социальной задачей.В климактерическом периоде у женщин на первый план выступают про- цессы дизадаптации, в связи с чем развивается менопаузальный метаболиче- ский синдром (ММС) [48; 152]. Менопаузальный метаболический синдром (ММС) — это совокупность метаболических нарушений, возникающих с на- ступлением менопаузы и включающих быструю прибавку массы тела с форми- рованием абдоминального ожирения, инсулинорезистентности и дислипидемии и/или артериальной гипертензии. Возможны и другие метаболические проявле- ния ММС: микроальбуминурия и нарушения в системе гемостаза. [67; 89; 101]. Согласно данным многоцентровых международных исследований, частота
встречаемости МС в мире у населения старше 30 лет составляет 15—25%, в Ро- сии около 20 млн.
взрослого населения имеют прояления МС [13], в США ММС был выявлен у 43,6% в возрасте 60—69 лет и у 42% лиц от 70 лет и стар- ше [72], в Германии частота обнаружения ММС у шестидесятилетних состави- ла около 50% [141, с. 16]. Для женщин ММС представляет независимый фактор риска общей смертности [128].Учитывая тот факт, что ММС развивается с воз- растным снижением функции яичников, патогенетической терапией синдрома является назначение заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Принимая во внимание основные положения доказательной медицины в постгеномную эру, т. е. возможности проведения прицельного скрининга, раннего выявления, пер- сонализации терапии и последующего мониторинга, основным принципом на- значения ЗГТ является индивидуальный подбор средств и дозировки. При вы- боре режима ЗГТ пациентке с ММС крайне важно тщательно анализировать наличие и степень метаболических нарушений, а также присутствие различной сопутствующей патологии: жирового гепатоза, обструктивного апноэ, остео- артроза и др. [15]. Сопутствующая патология, возникающая в этот период жиз- ни, не всегда является противопоказанием к назначению ЗГТ. Пациентки с на- рушением гомеостаза, с ММС часто исключаются из протоколов коррекции климактерических нарушений. Это связано, как правило, с относительными или абсолютными противопоказаниями (в частности, заболеваниями гепатобилиар- ной системы: холестазом, неалкогольным жировым гепатозом). Распространен- ность жировой инфильтрации печени как проявления холестаза четко коррели- рует с частотой встречаемости метаболического синдрома и составляет 20% от общей популяции в США [94], сочетается с абдоминальным типом ожирения, гиперинсулинемией и/или сахарным диабетом II типа, причем у женщин в по- стменопаузе преобладают более тяжелые формы патологии, в связи с чем неал- когольный жировой гепатоз было предложено расценивать как проявление ме- таболического синдрома [117; 132].Достаточно широко распростанено мнение, что препараты ЗГТ провоци- руют дальнейшее нарушение обмена веществ, в то время как грамотно подоб- ранная комплексная терапия способна произвести положительный эффект [123; 137; 147].
Оральные средства для ЗГТ оказывают протективное действие на ли- пидный спектр крови: проходят первичный пассаж через печень, оказывая влияние на синтез белкового компонента липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), что снижает коэффициент атерогенности (КА) [122; 148; 157]. Однако большинство препаратов для ЗГТ повышают уровень триглицеридов (ТГ) [3, c. 274—275; 124; 164]. Препараты, имеющие в своем составе эстрогены и прогес- терон, могут вызвать медикаментозный холестаз [23; 37; 59; 60, с. 13—15; 145]. Холестаз — тяжелый, плохо поддающийся лечению синдром, характеризую- щийся уменьшением тока желчи и ее поступлением в двенадцатиперстную кишку. Этиология и механизмы его развития многофакторны. Холестаз может быть вызван вирусными, лекарственными, токсическими поражениями печени, а также метаболическими нарушениями [43, с. 211]. В частности, компоненты, входящие в состав пероральных контрацептивов и препаратов для ЗГТ обу- славливают нарушение целостности канальцев (мембран, микрофиламентов, клеточных соединений) [110]. Лечение холестаза направлено на улучшение транспорта желчи от базолатеральной мембраны гепатоцита до просвета киш- ки, что способствует уменьшению клинических проявлений [143]. Наиболее эффективным средством при холестазе является урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Препараты на основе УДХК используются для нивелирования нега- тивных эффектов на липидный спектр крови, вызванных дефицитом эстроге- нов, а также при применении ЗГТ [105; 140]. В ходе многоцентровых исследо- ваний было доказано, что на фоне приема УДХК происходит снижение уровня общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [70; 82].Представленные данные демонстрируют научно-практическую и соци- альную значимость данной темы. Проблема КС и ММС представляет несо- мненный интерес для изучения и поиска новых методов коррекции проявлений данных патологических состояний. Результаты исследования должны стать ос- нованием для разработки практических рекомендаций по лечению женщин, имеющих ММС и холестаз, алгоритма их обследования и лечения.
Степень разработанности темы исследования.
Научные публикации на данную тему, как правило, охватывают только ее отдельные аспекты. Многочисленные исследования посвящены поиску опти- мальной тактики ведения пациенток с ММС: индивидуального выбора средства ЗГТ, коррекции ожирения и пищевого поведения, нормализации настроения и повышения жизненного тонуса [13; 40; 67; 72; 75; 117; 132; 137; 152]. Работы, посвященные холестатическим заболеваниям у женщин, касаются, в основном, холестаза, вызванного беременностью или приемом гормональных контрацеп- тивов [3; 23; 37; 60; 145; 164]. Таким образом, решение персонализировать те- рапию пациенток, страдающих ММС и холестазом, явилось определяющим моментом для проведения настоящего исследования.
Цель исследования.
Разработать индивидуальную комплексную программу терапии пациен- ток с климактерическими расстройствами, осложненными ММС с холестазом, на основе применения низкодозированной ЗГТ в сочетании с УДХК, с целью повышения качества жизни.
Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи:
1) изучить характер изменения липидного спектра пациентов как основ- ного клинико-лабораторного показателя тяжести течения и развития ММС при совместном применении низкодозированной ЗГТ и УДХК;
2) выявить влияние комбинированной терапии низкодозированной ЗГТ и УДХК на проявления холестаза;
3) определить эффект УДХК на гормональный статус пациентов с кли- мактерическими расстройствами, страдающими ММС и холестазом;
4) изучить влияние совместного применения низкодозированной ЗГТ и УДХК на проявления ММС: показатели массы тела, коагулограммы, измене- ния модифицированного менопаузального индекса пациентов с климактериче- скими расстройствами, страдающими ММС и холестазом;
5) определить изменение показателей качества жизни при применении комбинированной терапии низкодозированной ЗГТ и УДХК.
Научная новизна.
На основе комплексного анализа гормонального статуса пациентов, био- химических показателей деятельности гепатобилиарной системы, липидного спектра крови, изменения показателей модифицированного менопаузального индекса (ММИ) и качества жизни (опросник SF-36) получены новые данные о положительном влиянии комбинированного применения низкодозированной ЗГТ и УДХК на проявления ММС у женщин с КС:
— совместное применение низкодозированной ЗГТ и УДХК ведет к вы- раженным положительным изменениям в липидном спектре;
— предложенная терапия эффективно устраняет проявления холестаза (нормализация уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы, билирубина и его фракций);
— определено отсутствие влияния УДХК на гормональный статус паци- ентов (изменения уровней ФСГ и эстрадиола достоверно не различались на фо- не применения комбинированной гормональной терапии);
— установлено отсутствие влияния совместного применения низкодози- рованной ЗГТ и УДХК на основные показатели коагулограммы (тромбиновое время, фибриноген, протромбиновый индекс);
— обнаружена стойкая тенденция к уменьшению проявлений симптомов климактерических расстройств, выражающаяся в снижении показателя моди-
фицированного менопаузального индекса, а также нормализации массы тела пациенток на фоне совместного применения низкодозированной ЗГТ и УДХК;
— выявлено статистически достоверное изменение показателей качества жизни при применении комбинированной терапии низкодозированной ЗГТ и УДХК.
Практическая значимость.
В результате исследования разработана комплексная научно- обоснованная программа коррекции проявлений ММС с холестазом у женщин с климактерическими расстройствами. Дополнительно определены и расширены показания для назначения ЗГТ: включены пациенты с синдромом холестаза, ра- нее входившие в группу с относительными противопоказаниями. Разработан алгоритм ведения пациентов с климактерическим синдромом, страдающих хо- лестазом.
Методология и методы исследования.
Методологической основой диссертационной работы явилось последова- тельное применение методов научного исследования, включающих мыслитель- но-логические методы (методы индукции, дедукции, анализа (анализ литерату- ры по проблеме исследования), методы мыслительного эксперимента); эмпири- ческие методы (методы наблюдений, сравнений). Работа выполнена на базе принципов системного подхода к исследованию. Комплексное применение сис- темного подхода позволило сформулировать гипотезу и добиться научных ре- зультатов в смежных областях гинекологии и внутренних болезней. Использо- вались специфические методы исследования — метод тестирования. Использо- вались клинические, инструментальные, аналитические и статистические мето- ды обработки полученных данных.
Положения, выносимые на защиту:
1. Комбинированная терапия низкодозированной ЗГТ и УДХК облегчает течение климактерических расстройств и улучшает качество жизни женщин с метаболическим синдромом и холестазом.
2. Комбинированная терапия низкодозированной ЗГТ и УДХК улучшает показатели липидограммы крови пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом и холестазом.
3. Совместное применение низкодозированной ЗГТ и УДХК способствует регрессии клинических и биохимических показателей холестаза у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом и холестазом.
4. Использование УДХК в комбинированной схеме терапии у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом и холестазом не влияет на их гормональный статус и не изменяет основные показатели коагулограммы, что способствует снижению риска возникновения побочных эффектов ЗГТ.
Личный вклад автора.
Диссертантом собраны и обобщены данные литературы, проведено пол- ное клиническое обследование, динамическое наблюдение и лечение 101 паци- ента с КС, осложненным ММС с холестазом, пранализированы клинические, лабораторные и антропометрические особенности ММС и холестаза, а также статистически обработаны полученные результаты. Лично автором сделаны обобщение результатов исследования, сформулированы выводы, разработаны методические рекомендации.
Апробация и внедрение результатов исследования в практику.
Основные положения диссертации заслушаны и обсуждены на заседани- ях следующих конференций и симпозиумов:
1. 16-я Северо-Западная научно-практическая конференция «Санкт- Петербург—Фармакотерапия—2012», 6-й Санкт-Петербургский гепатологиче- ский конгресс 15 марта 2012 г.
2. Всероссийский конгресс с международным участием «Амбулаторно- поликлиническая практика — в эпицентре женского здоровья», Москва, 20— 23 марта 2012 г.
3. Урогенитальные инфекции и репродуктивное здоровье: клинико- лабораторная диагностика и терапия. V Междисциплинарная научно- практическая конференция с международным участием 6—7 июня 2012 г.
4. II Всероссийская конференция с международным участием «Профи- лактическая медицина—2012» 28 ноября 2012г.
5. Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы внутренних болезней (терапия полиморбидного больного) 25 апреля 2013 г.
6. Симпозиум по итогам VIII Международного конкурса молодых ученых имени профессора Е.С. Рысса / V Международный конкурс молодых ученых
«Новые технологии в гастроэнтерологии, гепатологии и нутрициологии» под руководством оргкомитета 15-го Международного научного Славяно- Балтийского форума «Санкт-Петербург — Гастро-2013» 14 мая 2013 г., диплом III степени.
7. III Всероссийская конференция с международным участием «Профи- лактическая медицина—2012» 27 ноября 2013 г.
8. XX Юбилейный Всероссийский Конгресс с международным участием
«Амбулаторно-поликлиническая помощь — в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2014) 20 марта 2014г.
9. Симпозиум по итогам IX Международного конкурса научных работ имени профессора Е.С. Рысса и VI Международный конкурс молодых ученых
«Новые технологии в гастроэнтерологии, гепатологии и нутрициологии» в рам- ках 16-го Международного научного Славяно-Балтийского форума «Санкт- Петербург — Гастро-2014», 20 мая 2014г., диплом победителя.
10. 16-й Международный научный Славяно-Балтийский форум «Санкт- Петербург — Гастро-2014», 21 мая 2014г.
Материалы диссертации внедрены в практическую деятельность врачей ООО «МЦ «МСЧ №24», женской консультации №9, а также в учебный процесс на кафедрах акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии и внутренних болезней и нефрологии Северо-западного государственного меди- цинского университета имени И.И. Мечникова.
Основные положения и выводы исследования опубликованы в 10 науч- ных печатных работах, в том числе 3 — в изданиях, рекомендованных ВАК. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ общим объемом 2,25 п.л.
Структура диссертации.
Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, списка исполь- зованной литературы и приложений.
Во введении обоснована актуальность темы диссертационного исследо- вания, обоснована степень проработанности темы, определены его цель, объ- ект, предмет и задачи, описаны методологические аспекты, раскрыта научная новизна и практическая значимость.
В первой главе «Обзор литературы» раскрыто понятие менопаузального метаболического синдрома, его особенности. На основе анализа международ- ных исследований, статистических данных, отечественной и зарубежной лите- ратуры показана актуальность проблемы: физиологическое старение женщин остается не до конца решенной задачей. Рассмотрено понятие климактерия и климактерического синдрома, их принципиальное различие. По итогам изуче- ния ряда научных трудов раскрыта сущность климактерического синдрома, подходы к его коррекции. Рассмотрены основные методы лечения менопау- зального метаболического синдрома, в том числе патогенетический метод воз- действия — назначение заместительной гормональной терапии. В данной главе исследована связь между гепатобилиарной и репродуктивной системой. Под- робно рассмотрены причины и механизмы развития внутрипеченочного холе- стаза, пути его лечения.
Во второй главе «Объекты, материалы и методы исследования» дана под- робная характеристика пациенток, давших согласие на участие в исследовании, изложены основные методы акушерско-гинекологического, общесоматическо- го, лабораторного и инструментального обследований. Приведены опросник качества жизни и опросник для определения тяжести течения климактерическо- го синдрома.
В третьей главе «Результаты исследования» изложены основные научные и практические результаты диссертационного исследования, сопровождающие- ся для наглядности детальными таблицами с полученными данными, и диа- граммами, отражающими динамику процесса лечения.
В заключении сформулированы основные выводы, полученные в ходе проведенного исследования, предложены варианты практического применения полученных результатов.
Список литературы включает 164 наименования, из них 71 иностранный источник.
Еще по теме ВВЕДЕНИЕ:
- Введение анестезирующего раствора в гематому
- ВВЕДЕНИЕ
- РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БАЗАЛЬНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА КОЖИ МЕТОДОМ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ С ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫМ ВВЕДЕНИЕМ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА
- Транстубарное введение лекарственных веществ
- 4.3. ИНТРАОКУЛЯРНОЕ ВВЕДЕНИЕ ЖИДКОСТИ И ГАЗОВ.
- Введение зондового питания
- ВВЕДЕНИЕ
- Глава 1. ВВЕДЕНИЕ
- Модели на основе введения 6-гидроксидофамина
- 9.1. ВЫБОР ПРЕПАРАТА, ДОЗЫ И МЕТОДЫ ВВЕДЕНИЯ
- ВВЕДЕНИЕ
- МРТ-ДИАГНОСТИКА МЕТАСТАТИЧЕСКИХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА С ВВЕДЕНИЕМ КОНТРАСТНОГО ВЕЩЕСТВА
- Опыты с субхроническим сочетанным введением антагониста NMDA- рецепторов нерамексана и морфина
- Опыты с введением мемантина и нерамексана совместно с клофелином
- ВВЕДЕНИЕ
- Лечение дистрофических заболеваний вульвы методом фотодинамической терапии с внутривенным введением фотосенсибилизатора фотодитазин
- ВВЕДЕНИЕ