<<
>>

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Злокачественные новообразования яичников в силу их тяжелого клинического течения и высокой смертности являются одной из важных проблем здравоохранения практически всех стран мира [2, 13, 95, 110].

Рак яичников (РЯ) составляет 4% всех опухолей [30, 183], обнаруживается в возрасте 40-65 лет [309] и представляет гетерогенную по гистологическому строению группу заболеваний с множественными генетическими и эпигенетическими нарушениями [24, 71]. Наиболее частой патологией cреди злокачественных опухолей яичников является серозный рак, который составляет по данным разных авторов примерно одну треть всех эпителиальных опухолей яичников, в 9% выявляют муцинозный, еще реже эндометриоидный и светлоклеточный варианты [17, 185]. Заболеваемость РЯ во многих странах имеет тенденцию к увеличению [28, 57, Cancer Research UK, 2004].

По данным Международного агенства по изучению рака (МАИР) ежегодно в мире регистрируется более 165 тыс. новых случаев РЯ, и более 100 тыс. женщин умирают от него [88, 89]. В Европе, в Северных странах и Великобритании стандартизованные показатели заболеваемости РЯ наиболее высокие (10 и более на 100 тыс.). Тогда как в Центральной и Южной Америке, Африке, Азии и Японии эти показатели значительно ниже (7 и менее на 100. тыс.). В последние годы отмечено повышение заболеваемости в странах с низким риском Южной и Восточной Европы (Португалия, Испания, Польша, Югославия) [13].

Новообразования яичников в общей структуре онкологических

заболеваний в России и странах СНГ характеризируются увеличением частоты их выявления [36], а в ряде случаев - высокими показателями летальности при РЯ [28]. Так, например, в России за период с 2005 по 2010 гг. прирост абсолютного числа заболевших составил 6% [3, 44]. Ежегодно в России РЯ выявляют у 13,1 тыс. женщин, а умирает – 7,8 тыс., занимая 5-е место в структуре общей онкологической заболеваемости и 3-е место – среди гинекологических опухолей, после рака тела и шейки матки [37].

Основные причины низкой выживаемости больных при РЯ, по мнению большинства исследователей, связаны с бессимптомным развитием болезни на ранних стадиях, отсутствием высокочувствительных и специфических диагностических маркеров, высокой степенью злокачественности этих опухолей, низкой эффективностью терапии, частыми (до 96%) рецидивами на фоне химиотерапии [18, 47, 71].

Следует отметить, что у 70% пациенток РЯ выявляют в

распространенных (по FIGO) III-IV стадиях заболевания [110, 183]. Применение комбинированных методов лечения (операция, полихимиотерапия таксанами и производными платины) гарантирует ответ на лечение у 70%

пациенток [71] и медиану выживаемости всего 3 года [110]. При всех стадиях 5- летняя выживаемость составляет 35%.

Этиология РЯ, как и большинства опухолей не известна, патогенез изучен

не до конца, скрининговые программы не разработаны [188]. H.Matsumura et al. [204], C.N. Jr.Landen et al. [188] полагают, что в основе бластомогенеза РЯ лежит дисбаланс между пролиферацией клеток и апоптозом и как, вследствие накопление атипических клеток за счет снижения программированной их гибели. Раннее менархе, поздняя менопауза, нереализованная репродуктивная функция и ограничение лактации составляют группу так называемых репродуктивных факторов риска опухолей яичников, поскольку все эти факторы тем или иным образом связаны с гипергонадотропинемией и «непрерывной овуляцией». Последнее увеличивает возможность мутаций, приводящих к раку, поскольку ЛГ и ФСГ вызывают гиперэкспрессию ряда онкогенов и стимулируют прогрессию РЯ, однако этиологическая роль гонадотропинов при этом неоднозначна [123, 188].

До сих пор дискуссионным остается вопрос о группе малоизученных и непредсказуемых по поведению пограничных опухолей яичников (ПОЯ) (потенциально низкой степени злокачественности), выделенных в самостоятельную категорию эпителиальных новообразований в Международной гистологической классификации, составляют от 8 до 16% в структуре всех неоплазий [36].

Несмотря на более благоприятное течение по сравнению с РЯ, наличие в микроструктуре ПОЯ высокой митотической активности с явлениями ядерного атипизма не исключает вероятности их метастазирования и прогрессирования даже через 5-10 лет [25].

За последние два десятилетия достигнут определенный прогресс в

понимании проблемы так называемых «семейных раков» благодаря клинико- прикладным успехом молекулярной онкологии [4, 21]. Анализ объединенных данных 10 исследований, опубликованных в период с 1999 по 2007 гг., подтвердил, что у женщин – носительниц мутаций гена BRCA удаление яичников и маточных труб снижало риск РМЖ на 51%, а риск РЯ и рака маточных труб на 79% [242].

По данным клинических исследований отмечено, что РЯ протекает у

одних больных крайне агрессивно, у других – относительно благоприятно, а частота лечебного эффекта и длительность ремиссии существенно различаются у многих больных [91, 181, 293]. В основном, это связывают с «агрессивным потенциалом» первичной опухоли, который, вероятно, имеет отношение к ее гистогенезу, степени дифференцировки, стадии процесса, склонности к инвазивному росту и метастазированию, а также генетическим изменениям, участвующим в молекулярных механизмах бластомогенеза при РЯ [28, 45, 265, 285].

Показатели эффективности лечения и общей выживаемости больных РЯ в России и странах СНГ свидетельствуют о неудовлетворительных результатах помощи этой категории пациенток [44]. Очень близко к этим показателям стоят

и зарубежные исследования. Так, по сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы 5-летняя выживаемость больных РЯ составляет около 35% (IARC Sci. Pabl. Lyon, 1999), а по результатам статистического исследования A.Jermal et al. [167] 5-летние показатели общей выживаемости больных с различными стадиями составляют 45%. По мнению ведущих специалистов в этой области в США K.A.Munoz et al. [216] только от 10 до 54% больных РЯ подвергаются диагностическим манипуляциям соответствующего качества и получают лечение, соответствующее реальной стадии опухолевого процесса.

Вместе с тем, правильный выбор лекарственного режима, оценка особенностей «биологического» поведения первичной опухоли с помощью современных молекулярно-биологических маркеров, соблюдение основных принципов химиотерапии позволяют в ряде случаев достич объективных противоопухолевых эффектов у 60-80% больных РЯ со средней продолжительностью ремиссии 12 мес. [41, 181]. Вместе с тем, после впечатляющего прорыва в лечении РЯ при появлении препаратов платины и таксанов, существенных изменений не произошло, а клинические исследования последних лет идут по пути изучения модификаций уже известных схем, присоединения третьего компонента к известным режимам, применение внутрибрюшинной химиотерапии [1, 47, 298], а также активного использования циторедуктивных операций на разных этапах лечения и при различных стадиях опухолевого процесса [73, 117, 239, 264, 287].

Неудовлетворительные результаты лечения больных РЯ стимулируют исследователей в поиске новых маркеров в диагностике, мониторинге терапии и оценке прогноза этих болезней. Среди сывороточных маркеров антиген СА- 125 заслуживает наибольшего внимания и выявляется у 80% больных РЯ, но обладает недостаточной чувствительностью и специфичностью [18, 71]. Повышение этого маркера не всегда свидетельствует об опухолевом процессе и требует дополнительного обследования пациенток. По данным Американского общества клинической онкологии (ASCO) показано, что нет необходимости в частом определении СА-125 для выявления прогрессирования РЯ, при этом достаточно ориентироваться на жалобы пациенток [242]. В литературе представлены предварительные результаты по изучению ряда новых биологических маркеров при РЯ и среди них HE4, активин, ингибин А и В, гликоделин, MMP-7, SLP1, MUC1, PAI-I, мезотелин (SMRP), остеопонтин, M- CSF, IGFBP-1, OVX-1, EGFR, VEGF, HER2, IL-2R, VCAM-1 [40, 97, 214, 213].

По мнению N.Auersperg et al. [67], M.L.Whitfield et al. [307], R.J.Kurman et al. [185], E.Kondoh et al. [181], B.Nolen et al. [227] необходимо проведение более углубленных и широкомасштабных исследований патогенетических механизмов, которые лежат в основе РЯ.

Так, например, в работе B.Nolen et al. [227] (2009) проведен анализ 58 различных сывороточных биомаркеров, включавших раковые антигены, онкогены, цитокины, хемокины, рецепторы, ростовые и ангиогенные факторы, протеазы, гормоны, молекулы апоптоза и адгезии у 130 больных РЯ и 157 пациенток с ДНЯ. Авторы показали, что

уровни 21 маркера достоверно отличались между больными РЯ и ДНЯ, а 9 из них были специфичными в диагностике светлоклеточного, эндометриоидного и муцинозного РЯ и только 2 из них были специфичными для серозного РЯ. R.G.Moore et al. [214] также полагают, что использование панели биологических маркеров позволяет выявить РЯ у пациенток с наличием новообразования в малом тазу.

Ie.M.Shih et al. [277] представили модель канцерогенеза РЯ, основанную на морфологических и молекулярно-генетических исследованиях. R.J.Kurman et al. [185] считают, что динамический анализ модели канцерогенеза в яичниках позволит выявить маркеры для ранней диагностики заболевания. C.N.Jr.Landen et al. [188] в своих исследованиях Ingenuity Pathway Analysis выявили ряд молекулярно-биологических маркеров, которые позволяют выделить два типа РЯ: I тип связан с активацией RAS/RAF/MAP и PI-3 kinase/PTEN путей, а II тип РЯ - с активацией гена p53.

На основании последних достижений молекулярной генетики разрабатывается ряд новых маркеров в оценке прогнозирования течения РЯ [49, 50]. В последние годы наиболее широкое распространение среди них получили несколько показателей: плоидность ДНК, индекс пролиферативной активности Ki-67, рецепторы прогестерона, c-erbB2, p53, HER2, MDR [18, 33, 38, 41, 57]. Двухлетняя выживаемость достоверно выше в группе больных с диплоидным типом РЯ. Показано, что гиперэкспрессия c-erbB2 онкогена указывает на плохой прогноз РЯ, причем этот показатель не коррелирует со степенью дифференцировки опухоли и стадией процесса [25]. Но поскольку c-erbB2 всегда гиперэкспрессирован при серозном РЯ, это не имеет для больных прогностической ценности. В тоже время его использование при злокачественных новообразованиях яичников другого гистологического строения и, возможно, при пограничных опухолях, может иметь перспективу.

По данным А.Е.Колосова и Е.В.Новичкова [29] наличие экспрессии рецепторов прогестерона (РП) в серозных РЯ следует рассматривать как благоприятный прогностический признак относительно сроков безрецидивной выживаемости.

Одним из наиболее актуальных разделов клинической и экспериментальной онкологии за последние годы является изучение механизмов неоангиогенеза при развитии злокачественных новообразований. Проведенные эксперименты убедительно показали, что рост и развитие опухолей, в том числе и РЯ, невозможны без образования в них новой сети сосудов [32, 124, 245]. По мнению С.И.Ялкут и соавт. [52] опухолевый неоангиогенез следует считать как отдельный патофизиологический феномен развития новообразования, следующий за начальными (доклиническими) этапами опухолевого роста (инициацией и промоцией).

Начало нового этапа в изучении опухолевого ангиогенеза было положено J.Folkman в 1972 году [125]. Автор сформулировал гипотезу о зависимости роста опухоли от активности в ней ангиогенеза. Несмотря на то, что за последние годы был выявлен целый ряд активаторов и ингибиторов

ангиогенеза, обеспечивающих развитие новых сосудов внутри самой опухоли [12], ключевую позицию главного митогена эндотелиальных клеток занимает фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [145, 314], который был открыт в 1983 году [124]. Показано, что этот фактор роста является активным стимулятором пролиферации эндотелиальных клеток при неоангиогенезе.

Пристальный интерес клиницистов к этим исследованиям связан с тем, что впервые были получены экспериментальные факты, подтверждающие зависимость процесса метастазирования опухоли от активности неоангиогенеза [124]. Опухолевая клетка должна получить доступ к сосудам первичной опухоли, выжить в кровотоке, закрепиться в микрососудах органа-мишени и, наконец, индуцировать ангиогенез. Поэтому ангиогенез является необходимым условием, как начала, так и завершения метастатического каскада.

До последнего времени исследователи изучали в основном плотность микрососудистого русла в первичной опухоли или использовали основные молекулярные маркеры эндотелиальных клеток при ИГХ исследованиях ангиогенеза у больных РЯ [15, 270]. Однако, как показала практика, ИГХ метод анализа активности процессов неангиогенеза в опухолях яичников имеет свои положительные и отрицательные стороны и не во всех случаях позволяет объективно оценить степень его выраженности [306, 308]. По мнению Ф.Ардус [5] использование методов трансвагинальной эхографии в сочетании с цветовым допплеровским картированием позволяет выявить степень неоваскуляризации опухолей яичников, что увеличивает возможности дифференциальной диагностики ДНЯ и РЯ. Однако, автор показал, что характер неоваскуляризации у больных РЯ и ПОЯ идентичен.

Использование малоинвазивных и высокочувствительных молекулярно-

биологических методов исследования позволяет более объективно оценить продукцию ключевых активаторов ангиогенеза при развитии опухолевого процесса, в том числе и при РЯ [11, 151].

Следует отметить, что анализ показателей экспрессии VEGF проводили в первичных опухолях больных РЯ [15, 23, 39, 151, 312] с использованием ИГХ и иммуноферментных методов. В выше указанных работах были предприняты попытки выявления связи экспрессии VEGF в опухоли со степенью ее дифференцировки, распространенностью процесса и прогнозом заболевания. Однако не все исследователи выявили зависимость выше указанных клинико- морфологических критериев со степенью выраженности ангиогенеза или кровотока в опухолях яичников, что, вероятно, связано с различным подбором групп больных [255]. В последнее десятилетие начали активно изучать ангиогенез с помощью КТ, МРТ, ПЭТ, фотонно-эмиссионной томографии при введении контрастных препаратов [152]. Однако, при сравнительном анализе нескольких альтернативных методов оценки активности ангиогенеза при РМЖ (ИГХ, сцинтимаммографии, доплерографии, МРТ) S.B.Fox [131] утверждает, что их пока нельзя рекомендовать в практические учреждения для оценки прогноза и выбора метода его лечения. Автор объясняет это низкой их

чувствительностью и специфичностью. Кроме того, что пока еще не выбраны стандартные антитела для индентификации эндотелиальных клеток и репрезентативные поля в опухоли для их исследования, а также сосудистые параметры и методы подсчета сосудистых элементов. Вместе с тем, R.Haubner [152] считает более перспективным использовать радиофармпрепараты в оценке опухолевого ангиогенеза, а именно, моноклональные антитела против фибронектина (ED-B+), лиганды интегрина avb3, меченные 18F, 99mTc, 111In, 90Y.

Высокий инвазивный и метастатический потенциал определяют

необходимость углубленного изучения механизмов распространения РЯ. Известно, что одним из основных механизмов инвазии злокачественных опухолей является разрушение окружающей базальной мембраны и внеклеточного матрикса (ВКМ) ассоциированными с опухолью протеиназами, играющими также важную роль в процессах неоангиогенеза [12]. В опухолевой инвазии задействовано несколько классов протеиназ, к важнейшим из которых следует отнести семейство матриксных металлопротеиназ (ММР), названных так за свою способность специфически гидролизовать все основные белки ВКМ, в первую очередь, коллаген [107].

Важными представителями семейства ММР являются желатиназы A и B - специфические коллагеназы коллагена IV типа (ММР-2 и 9), а также матрилизин (ММР-7), имеющий широкую субстратную специфичность и помимо коллагена IV, гидролизующий также эластин, протеогликаны, фибронектин. ММР-7 участвует также в активации предшественников ММР-2 и MMP-9. Публикации последнего десятилетия свидетельствуют о том, что именно эти ММР могут быть перспективными маркерами в дифференциальной диагностике различных новообразований яичников и прогноза РЯ. По данным литературы большая часть исследований ММР в эпителиальных и стромальных клетках опухолях выполнена полуколичественными ИГХ методами. Отсутствуют также публикации, посвященные комплексной оценке уровней ММР и факторов ангиогенеза в опухолях и сыворотке крови.

Вместе с тем, в последнее десятилетие большинство авторов отдают предпочтение использованию малоинвазивных молекулярно-биологических и биохимических методов оценки продукции активаторов и ингибиторов ангиогенеза. К сожалению, в литературе представлены единичные работы по одновременному изучению продукции VEGF и его рецепторов (VEGFR-1, VEGFR-2) и ММР c использованием иммуноферментного метода их определения в сыворотке крови и опухоли больных РЯ и ДНЯ. Следовательно, такие работы современны и актуальны для практической медицины, а используемые методы специфичны и высокочувствительны.

Все выше изложенное позволит выяснить взаимосвязь между продукцией выше указанных маркеров и особенностями клинического течения этих опухолей. И хотя, многие детали этих сложных процессов остаются до конца не изученными, становится очевидным, что формируются научные основы, конечная цель которых - повысить эффективность диагностики, лечения и

оценки прогноза этих пациенток.

Стало быть, с целью более углубленного понимания базисных основ определенных этапов развития новообразований яичников в условиях свершившейся опухолевой трансформации клеток, важно изучение основных биологических характеристик опухоли, а именно, конкретных молекул, связанных с механизмами регуляции скорости роста, пролиферативной активности, апоптоза, ноангиогенеза, а при РЯ – инвазивной способности и метастазирования.

Цель настоящего исследования

комплексное сравнительное изучение содержания фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецепторов 1 и 2 типа (VEGF-R1, VEGF-R2), матриксных металлопротеиназ 2 и 7 типа (MMP-2 и ММР-7) в сыворотке крови и опухоли больных доброкачественными новообразованиями, пограничными опухолями и раком яичников, оценка их взаимосвязи с основными клиническими и морфологическими характеристиками заболевания.

Для достижения указанной цели решали следующие задачи:

1. Сравнить иммуноферментным методом содержание VEGF, VEGF-R1, VEGF-R2 в сыворотке крови и опухоли больных доброкачественными новообразованиями, пограничными опухолями и раком яичников.

2. С помощью иммуногистохимического метода изучить уровни экспрессии VEGF и VEGF-R2 в различных морфологических вариантах рака яичников и сравнить их с таковыми показателями, определенными иммуноферментным методом исследования в первичных опухолях яичников.

3. Изучить содержание ММР-2 и ММР-7 в сыворотке крови и опухоли больных доброкачественными новообразованиями, пограничными опухолями и раком яичников.

4. Провести анализ изученных показателей VEGF, VEGF-R1, VEGF-R2, ММР-2 и ММР-7 в сыворотке крови и опухоли больных новообразованиями яичников с основными клиническими и морфологическими показателями заболевания.

5. Изучить возможности клинического использования исследованных показателей (VEGF, VEGF-R1, VEGF-R2, ММР-2, ММР-7) в сыворотке крови и опухоли больных раком яичников.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное сравнительное исследование содержания ангиогенных факторов (VEGF, VEGF-R1, VEGF-R2) и матриксных металлопротеиназ (ММР-2, ММР-7) в сыворотке крови и опухоли больных РЯ, ПОЯ и ДНЯ с учетом основных клинико-морфологических характеристик заболевания.

Доказано, что содержание VEGF в сыворотке крови и опухоли больных РЯ достоверно выше, чем у больных ДНЯ и ПОЯ, а уровень сывороточного VEGF достоверно выше у всех групп больных по сравнению со здоровыми женщинами. Показано, что уровень VEGF в сыворотке крови больных РЯ

зависит от стадии болезни, гистологического строения и степени дифференцировки опухоли, тогда как содержание VEGF в опухолях связано с возрастом пациенток и гистологическим строением опухоли.

Показатели VEGF-R1 в сыворотке крови и опухоли больных РЯ, ДНЯ и ПОЯ не различались. У больных РЯ содержание VEGF-R1 в сыворотке крови и опухоли не зависело от основных морфологических характеристик новообразования (гистологического строения и степени дифференцировки), однако уровни сывороточного VEGF-R1 были достоверно выше при распространенных III-IV стадиях заболевания, а показатели VEGF-R1 в этих опухолях были достоверно выше в эндометриоидных, чем в серозных и муцинозных аденокарциномах.

Не установлено достоверной связи между концентрациями VEGF и VEGF-R2 в сыворотке крови и экспрессией этих маркеров в опухолях больных РЯ, оцененной иммуногистохимическим методом.

Доказано, что уровень ММР-7 в сыворотке крови больных РЯ достоверно выше, чем в контроле, и у больных ПОЯ и ДНЯ. У больных РЯ выявлена прямая достоверная корреляционная зависимость между содержанием ММР-7 в сыворотке крови и опухоли, хотя содержание ММР-7 в опухоли не отражало гистологический вариант и степень ее дифференцировки, стадию заболевания, наличие асцита.

Практическая значимость исследования

Доказано, что одновременное определение соотношения биохимических показателей VEGF-R1/CA-125 и VEGF/VEGF-R2 в сыворотке крови больных новообразованиями яичников можно использовать как дополнительные биологические маркеры в дооперационной диагностике заболевания. Применение многофакторного анализа значений СА-125, VEGF, VEGF-R1 и VEGF-R2 в сыворотке крови, показало точность распознавания злокачественного характера новообразования яичника в 85% (чувствительность

- 75%, специфичность - 93%).

Выявление повышенной экспрессии VEGF, VEGF-R1, VEGF-R2, ММР-2 и ММР-7 в опухолях больных РЯ свидетельствует о том, что эти белки могут рассматриваться как мишени патогенетической терапии с целью возможного введения в схемы лечения этих пациенток препаратов, регулирующих ключевые этапы неоангиогенеза и инвазивную активность опухоли.

Количественное определение уровня VEGF, VEGF-R1, VEGF-R2, ММР-2 и ММР-7 в сыворотке крови и опухоли больных новообразованиями яичников в сочетании с основными клинико-морфологическими показателями позволит дифференцированно подходить к выбору методов и оценке прогноза.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Содержание VEGF в сыворотке крови и опухоли больных РЯ достоверно выше, чем при ДНЯ и ПОЯ, а для больных РЯ сывороточный VEGF зависел от стадии болезни, гистологического строения и степени дифференцировки опухоли.

2. Уровни VEGFR-1 в сыворотке крови и опухоли больных РЯ, ДНЯ и ПОЯ не различались, однако у больных РЯ сывороточный VEGF-R1 был достоверно выше при распостраненных стадиях и в эндометриоидных аденокарциномах.

3. Показатели сывороточного VEGF-R2 достоверно различались между больными ПОЯ и ДНЯ, в контроле и при РЯ, и были достоверно ниже при I стадии и в высокодифференцированных опухолях.

4. Не установлено достоверной связи между сывороточными уровнями VEGF и VEGFR-2 и экспрессией этих маркеров в опухоли больных РЯ, анализированных иммуногистохимическим методом.

5. Выявлено достоверное повышение сывороточного ММР-7 при РЯ, чем при ДНЯ, ПОЯ и в контроле, а также при серозных аденокарциномах, распространенных III-IV стадиях и при снижении степени дифференцировки опухоли.

6. Содержание ММР-7 достоверно выше в РЯ, чем в ДНЯ, при этом выявлена достоверная связь между содержанием ММР-7 в сыворотке крови и опухоли.

Внедрение результатов работы в практику. Полученные результаты исследования внедрены в клиническую практику ГКБ №15, ГКБ №50 (Москва). Материалы диссертации используются на лекционных, семинарских занятиях с курсантами циклов повышения квалификации врачей на кафедре репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Всероссийской конференции с международным участием «Молекулярная онкология» (Новосибирск, 1-3 октября 2008г.); XII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 18-20 ноября 2008г.); XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 11-15 апреля 2011г.); 38th Meeting of the International Society of Oncology and BioMarkers (ISOBM) (3-8 September, 2010, Munchen, Germany), VI Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 17-20 января 2012г.); IX Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва 20-23 января 2015г.).

Диссертация апробирована 14 марта 2013г. на совместной научной конференции сотрудников кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО ГБОУ ВПО «МГМСУ имени А.И.Евдокимова» Минздравсоцразвития России, отделения комбинированных и комплексных методов лечения гинекологических заболеваний ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И.Кулакова» МЗ РФ, хирургического отделения опухолей женской репродуктивной системы ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина».

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 8 научных работ, из них 5 в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследований», главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и указателя литературы. Общий объем диссертации 150 листов машинописного текста. Указатель литературы содержит 317 работ, из них 52 отечественных и 265 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 72 таблицами и 4 рисунками.

<< | >>
Источник: КУШЛИНСКИЙ Дмитрий Николаевич. Клиническое значение факторов ангиогенеза и матриксных металлопротеиназ у больных новообразованиями яичников. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва –2015. 2015

Скачать оригинал источника

Еще по теме ВВЕДЕНИЕ:

  1. Введение анестезирующего раствора в гематому
  2. ВВЕДЕНИЕ
  3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БАЗАЛЬНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА КОЖИ МЕТОДОМ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ С ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫМ ВВЕДЕНИЕМ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА
  4. Транстубарное введение лекарственных веществ
  5. 4.3. ИНТРАОКУЛЯРНОЕ ВВЕДЕНИЕ ЖИДКОСТИ И ГАЗОВ.
  6. Введение зондового питания
  7. ВВЕДЕНИЕ
  8. Глава 1. ВВЕДЕНИЕ
  9. Модели на основе введения 6-гидроксидофамина
  10. 9.1. ВЫБОР ПРЕПАРАТА, ДОЗЫ И МЕТОДЫ ВВЕДЕНИЯ
  11. ВВЕДЕНИЕ
  12. МРТ-ДИАГНОСТИКА МЕТАСТАТИЧЕСКИХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВ­НОГО МОЗГА С ВВЕДЕНИЕМ КОНТРАСТНОГО ВЕЩЕСТВА
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -