<<
>>

Введение. Актуальность.

Связь акушерских осложнений с различными дефектами в системе

гемостаза давно привлекает к себе внимание клиницистов. Наиболее широко в этом аспекте обсуждается проблема репродуктивных потерь, обусловленная приобретенными и наследственными нарушениями гемостаза.

В этой связи поиски рациональных способов диагностики, профилактики и лечения, направленных на снижение числа перинатальных потерь, являются социально значимым решением данной проблемы.

В изучении патогенеза осложнений беременности, в том числе и после ВРТ, в последнее время большое внимание уделяют гиперкоагуляции, обусловленными как тромбофилиями, так и нарушениями системы гемостаза (Доброхотова Ю.Э., Щёголева А.А., 2010; Зайнулина М.С., 2009; Смурыгина В.В., 2010; Момот А.П. и соатв., 2009; Степанова А.А., 2009; Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В., 2007; Brenner B., 2006; Hoffman R., Brenner B.; 2005).

В последние годы в отдельную группу причин репродуктивных потерь выделены нарушения гемостаза - наследственные и приобретенные. Беременность сама по себе является состоянием, в 5-6 раз увеличивающим риск венозных тромбозов, а при предшествующей тромбофилии (генетической или приобретенной) риск тромбоэмболических и акушерских осложнений во время беременности повышается. Наличие дополнительных факторов риска тромбозов, таких как использование массивных доз гормонов в программах ВРТ, может потенциировать эффекты тромбофилии у беременных. (Макацария А.Д., 2004, Bick R.L. 2006)

Установлена связь тромбофилии с такими распространенными формами акушерской патологии, как синдром потери плода, гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, синдром задержки внутриутробного роста плода, антенатальная гибель плода (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., 2005; Матвеева В.А. и соавт., 2003).

Следует отметить, что в большинстве наблюдений наследственные формы

тромбофилий впервые проявляются именно во время беременности как в форме тромбозов, так и основных акушерских осложнений.

Это связано с тем, что физиологическая беременность сопровождается состоянием гиперкоагуляции в связи с увеличением почти на 200% факторов свертывания крови на фоне снижения фибринолитической и естественной антикоагулянтной активности (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В., 2007).

Патологическое свертывание крови может приводить к усугублению течения основного заболевания и беременности, развитию тяжелых форм акушерских осложнений тромбогеморрагического характера. Если помимо традиционных триггеров ДВС в акушерстве (попадание в кровоток тканевого тромбопластина, околоплодных вод, продуктов распада тканей, повреждение эндотелия в результате циркуляции иммунных комплексов, бактериальных и вирусных инфекций и пр.) имеет место генетически обусловленная или приобретенная тромбофилия (АФС), прогноз намного ухудшается, а риск реализации нарушений гемостаза в виде тромбогеморрагических осложнений близок к 100% (Матвеева Т.Е. и соавт., 2003).

Гестационные изменения в системе гемостаза являются уникальной особенностью организма. Они поддерживаются существованием фетоплацентарного комплекса и после завершения беременности подвергаются обратному развитию. Именно обратимость отмеченных изменений отличает их от патологического характера. Знание адаптивных изменений системы гемостаза при физиологическом течении беременности, родов и послеродового периода позволяет проводить более точную диагностику нарушений свертывания крови в акушерстве: в первую очередь дифференцировать физиологическую гиперкоагуляцию и патологическую активацию гемостаза или отличать недостаточные адаптивные изменения в системе гемостаза от коагулопатии потребления, обусловленной ДВС. В результате этого становится возможным прогнозирование целого ряда осложнений у беременных, рожениц и родильниц, связанных с нарушениями свертывания крови, и целенаправленная коррекция дефектов гемостаза. Нарушения физиологических адаптивных механизмов

гемостаза — преморбидный фон развития тромбогеморрагических осложнений.

Беременность всегда протекает с явлениями гиперкоагуляции, причем в III триместре, и особенно перед родами, наблюдается выраженное преобладание процессов свертывания крови над процессами фибринолиза (Sparić R,et al., 2013).

Доказано, что нормальное течение беременности и исход ее во многом зависит от процессов имплантации и плацентации, которые происходят в течение первого триместра. В свою очередь, нормальное течение гестации зависит от состояния ангиогенеза, продукции ангиогенных факторов, контролирующих рост, развитие и регресс сосудов, а также стимулирующих пролиферацию клеток и тканей. Многие исследователи отмечают значимую роль факторов роста в формировании фундаментальных процессов, таких как рост и дифференцировка клеток, межклеточная кооперация, гемопоэз и ангиогенез, образование сосудов де-ново. Факторы роста являются стимуляторами ангиогенеза и повышают проницаемость сосудов внутри плацентарного ложа, при этом регулируют инвазию, дифференцировку и метаболическую активность трофобласта в момент плацентации (Chamock-Jones, D.S., 2000; Kumazaki, K., 2002).

Одними из основных активаторов ангионгенеза в органах репродуктивной системы женщин являются сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), плацентарный фактор роста (PLGF) и их растворимый рецептор VEGFR-1, которые повышают сосудистую проницаемость и активность стимуляторов ангиогенеза (Бурлев В.А. и соавт., 1999, 2006; Стрижаков А.Н., 2002, 2011).

PLGF имеет ангиогенную активность и может изменять активность VEGF при субоптимальной концентрации последнего, повышая проходимость эндотелиальных клеток и их митогенную активность. Наличие функциональных VEGFR-1 рецепторов в трофобласте предполагает, что взаимодействие с ними ангиогенных факторов роста может играть роль в инвазии и дифференциации вневорсинчатого трофобласта (Ahmed, A.S., 2000; Wathen K.T. et al., 2008).

Таким образом можно считать, что ангиогенные факторы роста могут выступать маркерами в прогнозировании осложнений беременности с ранних ее сроков.

Были сделаны выводы, что у беременных с патологическим течением гестационного процесса в 92,5% имеет место нарушение продукции PLGF на начальных сроках беременности.

Нарушение функциональной активности PLGF с выраженным снижением его показателей в периферической крови начинается за 2-3 недели до начала метаболических нарушений плаценты с изменением ферментативной активности крови. Клиническая манифестация ПН с изменениями функциональных методов исследования возникает через 4-5 недели после резкого снижения уровня PLGF и только через 1-2 недели после изменения метаболизма плаценты. Следовательно, уровень PlGF может являться ранним маркером, характеризующим начальные признаки нарушений в фето- плацентарном комплексе, возникающие задолго до клинической манифестации ФПН (Тютюник В.Л., 2002). Исходя из последних данных, гестоз также можно рассматривать как антиангиогенное состояние, возникающее в результате нарушения баланса между ангиогенными и антиангиогенными факторами (Bujold E., 2005; Maynard S.E., 2003; Стрижаков А.Н., Налбандян С.П., 2011).

В настоящее время известно, что во время беременности после ВРТ процесс имплантации наиболее уязвим, что характеризуется активацией факторов свертывающей системы крови в связи с применением массивной гормональной терапии на всех этапах программы. Однако в отечественной и зарубежной литературе недостаточно данных о характере изменений показателей ангиогенных факторов роста при индуцированной беременности. Особенности течения беременности после экстракорпорального оплодотворения обусловлены с одной стороны факторами бесплодия в паре, с другой стороны — гормонотерапией, применяемой в программе стимуляции суперовуляции и поддержки желтого тела на ранних сроках беременности. Гормональная терапия является пусковым механизмом активации аутоиммунных процессов, вирусно- бактериальной инфекции и тромбофилических состояний. Поэтому течение беременности у пациенток после программы ЭКО характеризуется высокой частотой развития акушерской патологии и невынашивания беременности, что

может нивелировать успех ЭКО (Watson H., Hamilton-Fairley D., Kiddy D. et al., 1989).

Имеет место возникновение гиперкоагуляции как изменения в плазменном звене системы гемостаза наряду с повышением агрегации тромбоцитов в связи с массивной гормональной терапией, направленной как на стимуляцию яичников, так и на поддержание функции желтого тела на ранних сроках беременности (Новицкая Н.А.

и др, 2005). Автор пришла к выводу, что на фоне происходящих процессов, связанных с гормональными и иммунными изменениями в организме пациентки с беременностью, наступившей в результате ЭКО, отмечается длительное или периодическое повышение тонуса миометрия, что в свою очередь также ведет к нарушению кровообращения в межворсинчатом пространстве вследствие замедления оттока крови и венозного застоя. При длительной угрозе прерывания беременности значительно возрастает риск гипоксических повреждений плода.

Гормональная подготовка в программе ЭКО, стимуляция овуляции, такое осложнение, как синдром гиперстимуляции яичников, гормональная поддержка на ранних этапах вынашивания беременности после ЭКО и ПЭ, а также возможные генетические или приобретенные нарушения системы гемостаза, могут приводить к нарушению инвазии трофобласта, плацентации, и, как следствие, последующему развитию осложнений во время беременности.

Формирование осложнений во время беременности связано с патологией системы гемостаза и активации процессов гиперкоагуляции. Использование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) ассоциируется с повышенным риском тромботических осложнений (Bates S.M., Greer I.A., Middeldorp S. et al., 2012). Поэтому важно проводить оценку риска тромбообразования у женщин, планирующих лечение бесплодия методом ВРТ, а также проводить тромбопрофилактику при выявлении факторов риска тромбообразования.

Наиболее важным с прогностической точки зрения является первый триместр беременности, так как он проходит на фоне гормональной нагрузки

после стимуляции овуляции. Именно в это время высок риск формирования патологических процессов, таких как дисбаланс продукции ангиогенных факторов и нарушений в системе гемостаза, ответственных как за состояние сосудистой стенки, так и за ангиогенез плаценты и, соответственно, за ее правильное развитие и формирование, приводящих в дальнейшем к развитию плацентарной недостаточности и гестоза.

Однако, несмотря на многочисленные данные литературы, до сих пор не разработано единой системы обследования и ведения беременности после ВРТ с целью прогнозирования развития осложнений, а также рациональной акушерской тактики в зависимости от выявленных нарушений гемостаза.

Цель и задачи исследования.

Цель: разработать систему обследования и ведения беременности у пациенток после ВРТ на основании исследования показателей системы гемостаза и ангиогенных факторов роста для своевременной медикаментозной коррекции и профилактики осложненного течения беременности.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить показатели системы гемостаза в I триместре беременности после ВРТ и без их применения.

2. Выявить особенности течения беременности и возникновение осложнений у пациенток с нарушениями системы гемостаза после ВРТ.

3. Определить динамику уровней ангиогенных факторов роста (растворимый рецептор васкуло-эндотелиального фактора роста 1 (sVEGFR-1), фактор роста плаценты (PlGF) в первом триместре самопроизвольно наступившей беременности.

4. Провести исследование уровней ангиогенных факторов роста, а именно sVEGFR-1 и PlGF, с I триместра беременности у пациенток с нарушениями в системе гемостаза после ВРТ и определить их роль в развитии и прогнозировании плацентарной недостаточности и гестоза.

5. Установить зависимость между нарушениями в системе гемостаза, изменением уровней ангиогенных факторов роста (sVEGFR-1 и PlGF) и гемодинамическими нарушениями в маточно-плацентарной системе при развитии плацентарной недостаточности и гестоза.

6. Оценить эффективность комплексного патогенетически обоснованного подхода к ведению беременности после ВРТ.

7. Изучить структуру заболеваемости новорожденных у женщин после ВРТ и самопроизвольно наступившей беременностью.

Новизна темы

Впервые в акушерской практике проведено комплексное исследование, посвященное изучению роли нарушений системы гемостаза и ангиогенных факторов роста у беременных после ВРТ. Впервые изучена одномоментная роль генетической тромбофилии, синдрома гиперкоагуляции и уровня ангиогенных факторов роста (sVEGFR-1 и PlGF) в патогенезе осложнений беременности.

Впервые установлены пороговые концентрации ангиогенных факторов роста (sVEGFR-1 и PlGF) в первом триместре, которые позволяют прогнозировать развитие плацентарной недостаточности и гестоза, их прогрессирование, а также возможность их медикаментозной коррекции, начиная с ранних сроков.

Впервые выявлена взаимосвязь между нарушениями в системе гемостаза и изменением уровня ангиогенных факторов роста у беременных после ВРТ с последующим развитием плацентарной недостаточности и гестоза, а также эффективностью проведения комплексной патогенетически обоснованной терапии. В ходе исследования установлено клиническое значение и патогенетическая роль уровней АФР, генетической тромбофилии, синдрома гиперкоагуляции и их сочетаний при данных патологиях, а также их прогностическое значение в развитии плацентарной недостаточности и гестоза.

На основании полученных данных установлены сроки и разработаны прогностические критерии риска развития плацентарной недостаточности и гестоза у беременных с генетической тромбофилией и хронической формой ДВС-

синдрома. Разработана рациональная тактика ведения беременности после ВРТ в зависимости нарушений системы гемостаза и эффективности проводимой патогенетической терапии.

Практическая значимость.

Определение уровня ангиогенных факторов роста (выявление их концентраций: sVEGFR-1 - более 3682±502,87 пг/мл, PlGF – менее 120,3±23,4 пг/мл) и нарушений системы гемостаза (генетическая тромбофилия, хроническая форма ДВС-синдрома) у беременных после ВРТ, в сочетании с ультразвуковым и допплерометрическим исследованиями, позволяет проводить мониторинг состояния плацентарной системы.

Установленные показатели плацентарной недостаточности и гестоза по уровню sVEGFR-1 и PlGF позволяют своевременно проводить профилактику, патогенетически обоснованную терапию и контроль за эффективностью лечения, а также выработать акушерскую тактику, что позволило снизить перинатальную заболеваемость и смертность.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и указателя использованной литературы.

Работа выполнена на кафедре акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета (заведующий – академик РАН, профессор А.Н.Стрижаков) Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М.Сеченова.

Клинические наблюдения и сбор материала проводили на базе кафедры при ГКБ №7 г. Москвы (главный врач – М.С. Бадма-Горяев).

Основные положения, выносимые на защиту:

O Определение уровня ангиогенных факторов роста, а именно sVEGFR-1 и PlGF, у беременных после ВРТ с нарушениями в системе гемостаза имеют важное значение в патогенезе плацентарной недостаточности и гестоза.

O Сопоставление уровня АФР и ультразвуковых и допплерометрических показателей кровотока в системе «мать-плацента-плод» позволяет выявить плацентарную недостаточность и гестоз, что позволяет своевременно проводить профилактику и лечение этих осложнений.

O Выявление концентраций АФР у беременных после ВРТ на фоне нарушений в системе гемостаза (генетическая тромбофилия, синдром гиперкоагуляции): sVEGFR-1 - более 3682±502,87 пг/мл, начиная с 4-6 недель беременности, и PlGF – менее 120,3±23,4 пг/мл с 10-12 недель гестации, является неблагоприятным фактором по развитию плацентарной недостаточности и гестозу, увеличивет частоту этих осложнений в 3,5-5,5 раз и 5-7,5 раз соответственно.

O Выявление измнения уровней АФР (sVEGFR-1 и PlGF) в первом триместре (4-6 недель) в сочетании с генетической тромбофилией и хронической формой ДВС-синдрома у беременных после ВРТ и изменениями показателей гемостазиограммы с сторону гиперкоагуляции и активации тромбофилического статуса позволяет проводить патогенетическую терапию и контроль ее эффективности.

<< | >>
Источник: БОГАЧЕВА НАТАЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА. ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ОБСЛЕДОВАНИЮ И ЛЕЧЕНИЮ БЕРЕМЕННЫХ НА ФОНЕ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТРОМБОФИЛИИ И ХРОНИЧЕСКОЙ ФОРМЫ ДВС-СИНДРОМА ПОСЛЕ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва 2014. 2014

Скачать оригинал источника

Еще по теме Введение. Актуальность.:

  1. ВВЕДЕНИЕ
  2. ВВЕДЕНИЕ
  3. ВВЕДЕНИЕ
  4. ВВЕДЕНИЕ
  5. ВВЕДЕНИЕ
  6. ВВЕДЕНИЕ
  7. ВВЕДЕНИЕ
  8. ВВЕДЕНИЕ
  9. ВВЕДЕНИЕ
  10. ВВЕДЕНИЕ
  11. ВВЕДЕНИЕ
  12. Введение
  13. ВВЕДЕНИЕ
  14. Введение
  15. ВВЕДЕНИЕ
  16. Введение
  17. Введение
  18. ВВЕДЕНИЕ
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -