Звенья патогенеза

гестоза в методических разработках Г.М. Савельевой и соавт. (2008г.) представлены в виде генерализованного вазоспазма, нарушения реологических и коагуляционных свойств крови, гиповолемии, гипоперфузии тканей, развития синдрома ДВС, сосудистых эндотелиальных нарушений и дисфункции клеток, эндотоксинемии с гипоксическими тканевыми повреждениями и развитием полиорганной недостаточности (СПОН) [95, 123].

В работах О.М.Супряги отводится ключевая роль в развитии гестоза повреждению эндотелия с его последующей дисфункцией [132, 178] и выделением токсичных - эндотелина и циркулирующего фактора эклампсии. Повреждение эндотелия способствует развитию проницаемости сосудов, повышенной чувствительности к вазоактивным веществам, формированию гиперкоагуляции с потерей тромборезистентности сосудистой стенки, созданию условий для тотального вазоспазма, приводя к ишемическим и гипоксическим поражениям жизненно важных органов с нарушением их функции. К основным маркерам эндотелиальной дисфункции при преэклампсии относятся фактор Виллебранда, тромбоксан А2, фибриноген, тканевой активатор плазминогена, дефицит простациклина, эндотелиальный релаксирующий фактор, а также циркулирующие в крови эндотелиальные

клетки [81, 84]. Изменения плазменных уровней этих маркеров описаны при различных заболеваниях, а их исследование позволяет оценить степень сосудистого повреждения, развивающегося при гестозе [60, 96, 112, 169].

Одна из особенностей активированного эндотелия при гестозе - нарушение регуляции гемостаза, осуществляемой сосудорасширяющими аутокоидами – простациклином и оксидом азота, - и сосудосуживающими продуцентами – эндотелином, тромбоксаном. Гипоксические изменения, развивающиеся в тканях маточно-плацентарного комплекса на фоне нарушения кровотока, приобретает в последующем генерализованный характер с формированием полиорганной недостаточности [81, 82, 84, 168].

Отмечено, что у сестер и дочерей женщин, перенесших гестоз, частота развития этого осложнения наблюдается в 2,5 раза чаще по сравнению с популяционной частотой. Последние данные также говорят о том, что семейный гестоз по материнской линии в четыре раза увеличивает риск развития гестоза у беременной. Поэтому вопрос о семейном гестозе должен быть вкючен в клиническую практику при сборе анамнеза. Анализ данных современной литературы дает основание полагать, что с генетической точки зрения гестоз является мультифакторным заболеванием и имеет целый ряд генов, полиморфные варианты которых вовлечены в его развитие. Генетический полиморфизм, который присущ человеку, вызывает определенные изменения в структуре производимых веществ, формируя биохимическую индивидуальность человека.

Гестоз считается заболеванием первобеременных. Каждая последующая физиологическая беременность имеет заметно сниженную частоту гестоза. Полиморфизм генов сопряжен со значительным риском развития целого ряда заболеваний. Патологические симптомы могут возникнуть при дополнительных условиях, в том числе при беремености. Наличие вариантного гена у пациента должно рассматриваться как такой же фактор

риска, как, например, выявленная соматическая патология, предрасполагающая к развитию гестоза.

Учитывая современные представления об этиопатогенезе преэклампсии становится ясным, что совокупность полиморфных генов, вовлеченных в сложный процесс регулирования многообразных функций эндотелия, имеет ассоциацию с гестозом [10, 11, 85, 91, 180, 217].

Тестирование генов предрасположенности

Клинико-лабораторное обследование

БЕРЕМЕННЫЕ

Беременные группы риска по развитию гестоза

Определение маркеров эндотелиальной дисфункции

ПРОФИЛАКТИКА

Рис. 1. Алгоритм профилактики гестоза

Согласно предлагаемому алгоритму, профилактика гестоза должна проводиться у женщин группы высокого риска с неблагоприятным сочетанием аллелей генов предрасположенности к преэклампсии, начиная со второго триместра беременности. Функциональные теста на определение

уровня продуктов, производимых организмом при экспресси генов, не могут обеспечить полный скрининг, поэтому диагностика осуществляется методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). При этом проводится анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (гены ACE, NOS3, TNFA, GSTP1) и метод биочипов (гены AGT, AGTR1, AGTR2, MTHFR, F5, F2, PAI1. Для интерпретации результатов исследования важно определить аллельные варианты генов, относящиеся к локальным генным сетям [11, 47].

Повышенный уровень фактора некроза опухоли α (TNFα) – он же кахектин – может вызвать гипертензию у беременных. TNFα усиливает констрикцию и ингибирует релаксацию сосудов. Данный эффект напрямую связан с преэклампсией. Также кахектин способствует дисфункции и повреждению эндотелия у беременных с гестозом.

Повседневная акушерская практика свидетельствует о том, что, как правило, диагностика клинических форм гестоза не представляет особых трудностей. Основную опасность представляет недооценка степени тяжести патологического процесса, которая бывает, чревата тяжелейшими осложнениями как для матери, так и для плода, несмотря на применение современных способов лечения.

Доказанной является роль оксидативного стресса в развитии, прогрессировании эндотелиальной дисфункции при гестозе и снижении антиоксидантной защиты. Однако оценка активности основных ферментов – антиоксидантов в настоящее время используется недостаточно в повседневной акушерской службе. Возможно, это объясняется отсутствием работ, посвященных комплексной оценке активности основных ферментов при сопоставлении со структурными особенностями кодирующих их генов у женщин с гестозом, что, в свою очередь, свидетельствует о необходимости

проведения дополнительных научных исследований в данной области [47, 91]. Так как процессы перекисного окисления липидов являются одним из инициирующих этапов в развитии дисфункции эндотелия, то изучение активности основных ферментов антиоксидантной системы (каталаза, внеклеточная супероксидмутаза, митохондриальная супероксидмутаза, параоксиназа) является наболее актуальной задачей. Результаты данных исследований позволят прогнозировать вероятность развития преэклампсии на доклиническом этапе и своевременно проводить профилактические меры с целью благоприятного течения беременности и исхода родов. А также оправданным является использование подобных исследований в качестве прогностического теста для оценки риска развития гестоза при последующих беременностях.

Одна из актуальных теорий развития гестоза – иммунологическая теория – основана на иммунологическом конфликте между плодовыми и материнскими тканями. Согласно теории развития преэклампсии для ранних признаков патологического развития характерно нарушение плацентарного кровообращения. Ранние стадии развития преэклампсии связаны с нарушением плацентарной перфузии, возникающей вследствие противодействия материнского организма инвазии трофобласта плода в матке.

Развитие преэклампсии представляет собой реакцию, схожую с отторжением аллотрансплантанта, основанной на системном воспалительном ответе организма матери и сопровождающуюся выработкой различных антител, в том числе эндотелина, фактора Виллебранда, воспалительных цитокинов, тромбоксана А2, тканевого активатора плазминогена, фибронектина, про- и противовоспалительных цитокинов (IL1β, IL 6, IL 8, IL 4, IL 10), являющихся маркерами эндотелиальной дисфункции, с последующим развитием полиогранной недостаточности [83, 96, 168].

обеспечивает ее целостность, дифференциальную проницаемость для циркуляции субстанций между внутрисосудистым и интерстициальным пространством.

Фактор Виллебранта является высокомолекулярным гликопротеидом, синтез которого происходит в мегакариоцитах и эндотелии. Фактор Виллебранта способен повышать концентрацию внутриклеточного кальция, в результате чего выделяется большое количество тромбина, гистамина, адреналина, брадикинина, что приводит к повреждению эндотелия, являясь одним из центральных звеньев в патогенезе гестоза.

Тканевой активатор плазминогена является ферментом эндотелиальной клетки и циркулирует в плазме в виде комплекса с ингибитором активатора плазминогена, ограничивая развитие трофобласта и способствуя ухудшению кровообращения в плаценте. Простациклин способствует уменьшению накопления тромбоцитов, также, помимо сосудорасширяющей и антиагрегантной активности, обеспечивает расслабление сосудов при беременности. Простациклин стимулирует аденилатциклазу мембраны тромбоцитов, увеличивает содержание цАМФ, устаняя их агрегацию.

Антифосфолипидные антитела представляют собой гетерогенную популяцию (кардиолипин, фосфатидилсерин). Фосфолипиды клеточных мембран при взаимодействии с антителами приводят к метаболическим изменениям и нарушению функций клеток, стазу крови и тромбозу. Повреждающее действие осуществляется посредством реализации следующих нарушений:

- нарушения слияния синцития;

- изменения адгезивных свойств предимплантационного эмбриона;

- снижения глубины инвазии трофобласта;

- подавления выработки ХГЧ;

- усиления тромботической активности крови.

Антифосфолипидные антитела обнаруживаются в артериолах у женщин с тяжелыми формами преэклампсии, что отмечено многими авторами [50, 187, 209]. Они приводят к локальному повреждению сосудов маточно- плацентарного кровотока с повышением чувствительности эндотелия к вазоактивным веществам, вазоспазму и гиперкоагуляциии, в результате чего неизбежно развивается циркуляторная гипоксия и ишемия жизненно важных органов [132].

Особое внимание уделяется изучению аутоиммунных нарушений, как одного из возможных патогенетических факторов формирования преэклампсии. Смысл заключается в ослаблении распознавания матерью антигенов плода и ведущую роль в этом играет функционирование плаценты [127, 128, 170, 185, 211].

С изменением структурных свойств плаценты связывают частоту встречаемости HLA- антител у пациенток с преэклампсией соответственно степени тяжести патологического процесса. По данным авторов повышение

HLA- антител является причиной нарушений в плаценте [33]. Между трофобластом и децидуальной оболочкой образуется защитный барьер.

HLA- гистосовместимости вырабатывают защитные антитела, которые попадают в кровоток плаценты через микроканалы и участвуют в формировании головного мозга плода. Плацента пропускает не только антигены матери к плоду, но и антигены плода к матери, в результате образуются циркулирующие иммунные комплексы [185,211,216].

Образующиеся иммунные комплексы изменяют мембрану эритроцитов, в связи с чем на мембране накапливаются липиды низкой плотности, и эритроциты становятся неспособными к деформации. Данные изменения не позволяют эритроцитам проникать в сосуды и обеспечивать адекватный кровоток. Эти изменения способны снижать функции эритроцитов и тканевой газообмен [133].

Тяжелые формы преэклампсии часто сопровождаются преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, возможно, вследствие отторжения плода и плаценты иммунной системой матери [123,201].

По данным некоторых авторов имеется снижение всех классов иммуноглобулинов, в частности Ig G, Ig M [61, 87]. Но более выраженные изменения наблюдаются в отношении Ig G, которые блокируют чужеродные антитела. К выраженному снижению антител Ig G, а также аутоантител приводит В- клеточное звено иммунной системы. При утрате функции аутоантител изменяется механизм распада неполноценных клеток в ходе апоптоза.

Вышеперечисленное указывает на то, что иммунные нарушения являются одним из ведущих факторов в формировании нарушений при гестозе.

Гумморальное звено иммунного статуса (Ig, ЦИК, комплемент) и нити фибрина в сосудах и тканях ворсинчатого хориона приводят к окклюзии

плацентарной площадки. Все эти изменения свидетельствуют об иммунной дезадаптации и могут являться причиной неадекватной имплантации и, таким образом, вызвать плацентарную ишемию [50, 205, 208]. В свою очередь, плацентарная ишемия приводит к измененной продукции цитокинов и оксидативному стрессу при гестозе. Степень тяжести гестоза и выраженность воспалительного ответа может быть определена про- и противовоспалительными цитокинами, системой мононуклеарных фагоцитов [178, 190, 194, 205, 219].

При гестозе эндотелиальная дисфункция является причиной повышения резистентности сосудистого сопротивления, уменьшения сердечного выброса и, как результата, возникновению артериальной гипертензии. На ранних стадиях инвазии клетки трофобласта постепенно замещают эндотелиальную выстилку сосудов. Затем клетки трофобласта проникают в среднюю оболочку сосуда, разрушая эластические, мышечные и нервные волокна. Эти физиологические изменения вызывают формирование артериальной системы с низким сопротивлением, лишенной влияния к вазопресорным стимулам для обеспечения адекватного тока крови от матери к плоду. По данным многих авторов, должно пройти две волны инвазии (в децидуальный и миометральный слои), а также изменения в самой толще стенки сосуда, приводя к деструкции средней оболочки и отложениию фибриноидного вещества по периферии. При гестозе процесс инвазии трофобласта остается незавершенным. Физиологическим изменениям в основном подвергаются децидуальные участки спиральных артерий. Нарушение пролиферации трофобласта ведет к повышению проницаемости клеток эндотелия. В результате поверхностной инвазии трофобласта в спиральные артерии остаются участки сосудов, способных реагировать на вазоконстрикторные стимулы, и трофобласт развивается в условиях ишемии. Вначале данные изменеия носят компенсаторный характер. Разрушающиеся эндотелиальные клетки начинают продуцировать прокоагулянты и вазоконстрикторы. В

результате усиления тромбогенных свойств эндотелия наблюдается сначала местный, а затем генерализованный спазм сосудов, гиповолемия, агрегация тромбоцитов, веущая к тромбоцитопении и гемолизу, снижения микроциркуляции в тканях при преэклампсии тяжелой степени. В результате нарушается микроциркуляция в жизненноважных органах с развитием полиорганной недостаточности [15, 39, 180].

Также в рамках теории иммунной дезаптации придается большое значение главному комплексу генов гистосовместимости МНС. И в первую очередь человеческим лейкоцитарным антигенам – HLA-D17, HLA-D7, HLB- D4. Было исследовано, что межворсинчатый цитотрофобласт в спиральных артериях принадлежит к МНС 1 класса, а ведущий антиген HLA-G, который синтезируется только в клетках трофобласта, способен оберегать трофобласт от материнско-плодового иммунного конфликта и способствовать адекватной его инвазии в плацентарном ложе [7, 96, 161]. Предназначением антигена HLA-G в отношении цитотрофобласта является защита его от атаки цитокинов. Экспрессия HLA-G происходит в течение всей беременности, тем самым обеспечивая толерантность материнской иммунной системы. Наряду с HLA-G в инвазии трофоболаста принимают участие децидуальные клетки, продуктами которых являются цитокины. Таким образом, для развития трофобласта необходима работа децидуальных клеток, согласно феномену, именуемому иммунотропизмом. На современном этапе появились исследования, посвященные изучению роли генов плода в развитии патологического процесса [10].

Нарушение гормонального статуса, психогенный стресс, приобретенные функциональные дефекты моноцитарно-макрофагальной системы могут приводить к недостаточной выработке антител, способствовать нарушению нейтрализации поступающих в циркулирующую кровь матери плацентарных антигенов, накопление иммунных комплексов приводят к их осаждению в тканях в виде депозитов ИК, активации системы комплемента по

классическому пути. Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), попадая в очаг воспаления, индуцируют секрецию цитокинов и вазоактивных медиаторов, которые тоже вносят вклад в патологический процесс [138, 150, 161, 194].

Иммунные комплексы осаждаются на капиллярном аппарате клубочков почек, приводя к снижению клубочковой фильтрации наряду с повышением уровня сывороточного креатитинина. Происходит повышение проницаемости для белка, задержка натрия и воды, микротромбообразование в сосудах почек. Все эти изменения в почках обратимы и могут длиться от 9 дней до 2 лет. Развитие почечной недостаточности наблюдается редко [150, 160, 161]. Гипоксия почек, спазм почечных сосудов приводят к выбросу ренина и повышению АД. А более выраженное выделение антидиуретического гормона и альдостерона приводит к развитию отеков [49, 97, 99].