1.2.3. Влияние оксидативного стресса и воспаления на функциональную активность эндотелия

Общность патогенеза ХОБЛ и АГ также определяется проблемой оксидативного стресса и воспаления. У больных ХОБЛ выявлено наличие системного хронического воспаления низкой градации: как в период обострения, так и в период стабильного состояния пациентов, повышены

уровни интерлейкинов, циркулирующих иммунных комплексов, лейкоцитов.

Оксидантный стресс, определяемый как дисбаланс между увеличением количества оксидантов и/или уменьшением антиоксидантной емкостями, и воспаление - взаимосвязанные процессы, играющие ключевую роль в развитии и прогрессировании как ХОБЛ [187], так и АГ [173].

Доказано очевидное влияние оксидативного стресса, как важного пускового механизма в сложной цепи событий, приводящих к атеросклерозу. Свободные формы кислорода способны вызвать развитие дисфункции эндотелия и активацию макрофагов, приводя к выбросу цитокинов, факторов роста, которые стимулируют ремоделирование сосудистого матрикса и пролиферацию гладкомышечных клеток. Кроме того, в процессы окисления вовлечены поперечные соединительно-тканные волокна коллагена, и это, вместе с сокращением гладкомышечной мускулатуры и дисфункцией эндотелия приводит к долгосрочной вазоконстрикции.

В норме повышенное образование активных форм кислорода (АФК) компенсируется активацией защитных антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы и др.). Дисбаланс между активностью радикал-продуцирутощей и антиоксидантной системами приводит к избытку АФК, которые играют роль циркулирующих «патологических стимулов» и лежат в основе системного поражения и развития дисфункции эндотелия [123].

Ткань легких содержит в избытке ненасыщенные жирные кислоты, которые являются субстратом перекисного окисления липидов (ПОЛ).

Пероксинитрит, образующийся при взаимодействии N0 с супероксидом,- может оказывать негативное влияние на развитие ХОБЛ. Помимо повреждения молекул белков, липидов и нуклеиновых кислот, оксиданты также опосредуют множество процессов, способствующих развитию ХОБЛ: повреждают фибробласты, снижают активность сурфактанта, повышают проницаемость эпителия, стимулируют образование тромбоксана, ухудшают функцию ресничек и т. д. [46].

Продукты ПОЛ (ацилгидроперекиси, малоновый диальдегид,' кетодиены и основания Шиффа) обладают способностью непосредственно повышать ионную проницаемость липидного бислоя, что приводит к потере митохондриями способности осуществлять синтез аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). В физиологических условиях процессы ПОЛ способствуют естественной гибели клеток [6]. У пациентов с ХОБЛ концентрации продуктов перекисного окисления липидов оказываются значительно повышенными как в мокроте и конденсате выдыхаемого воздуха, так и в плазме крови и моче [58, 187, 159, 214], что, при увеличении тяжести течения данного заболевания, свидетельствует как о локальном прогрессировании воспаления, так и о системном влиянии дисбаланса оксиданты- антиоксиданты [96]. Универсальной реакцией на воздействие этих повреждающих факторов является хроническое воспаление - главная причина всех функциональных и морфологических проявлений ХОБЛ.

Важнейшую роль в регуляции процессов СРО в клетке играют антиоксидантные ферменты, такие как супероксиддисмутаза (СОД), каталаза, глутатионпероксидазы (ГПО). Кроме того, существенные нарушения у больных с ХОБЛ наблюдаются в системе антиоксидантной защиты [160, 185, 186]. При ХОБЛ происходит уменьшение влияний системы глутатиона [106] со снижением концентрации ГПО в плазме крови [184] и её активности в эритроцитах [108].

гипоксии и протекторными эндотелиальными механизмами. Кроме того, эритроциты курильщиков со сниженной активностью ГПО были более восприимчивыми к ПОЛ, чем эритроциты некурящих индивидуумов [108].

СОД - фермент, который является важным внутриклеточным антиоксидантом, преобразующим супероксидный анион радикал в перекись водорода и молекулярный кислород [187]. В некоторых исследованиях, изучающих активность СОД у больных ХОБЛ, было показано, что активность данного фермента была ниже у здоровых курильщиков и у пациентов с ХОБЛ в фазе ремиссии по сравнению со здоровыми некурящими индивидуумами. [91, 228]. Однако, некоторые исследования показали, что активность изучаемого фермента может быть неизменной или повышенной [143, 149], что вероятно, обусловлено стимуляцией увеличения активности данного фермента избыточным количеством оксидантов и провоспалительных агентов [142]. Таким образом, своевременное выявление и коррекция изменений СРО, а также стимуляция протекторных антиоксидантных систем при ХОБЛ, вероятно, помогут предотвратить прогрессирование заболевания.

Исследованиями [32] доказано, что интенсификация процессов ПОЛ может влиять на структуру и барьерные свойства клеточных мембран, вызывая нарушение их нормального функционирования. В возникновении сосудистого повреждения при АГ и ХОБЛ существенную роль играют не только первичные, но и вторичные продукты ПОЛ - малоновый альдегид и ацилгидроперекиси (диеновые конъюгаты) [53, 178]. Модифицирующий эффект вторичных продуктов ПОЛ реализуется вазоконстрикцией артериол и повышением общего периферического сопротивления. В этом заключаются конкретные пути участия ПОЛ в патогенезе и прогрессировании как изолированной АГ, так и в возникновении и формировании АГ при ХОБЛ.

Повышенное генерирование АФК при АГ было продемонстрировано как в опытах на животных со спонтанной гипертонией, так и при исследовании больных эссенциальной гипертонией [135, 148]. Показательно

в связи с этим, что в крови больных АГ, особенно при кризовом течении заболевания, обнаружено достоверное снижение активности ферментов, утилизирующих супероксид анион и липопероксиды - СОД и ГПО [52].

Установлено, что NO играет важную роль в физиологической регуляции сосудистого тонуса, однако окисленные липопротеиды снижают синтез N0 и уменьшают эндотелийзависимую вазодилатацию [12, 22, 36]. Одним из возможных механизмов увеличения АД при интенсификации СРО может быть связывание NO при его взаимодействии с липидными радикалами [175].

Также фактором, способствующим развитию АГ, является АТП, который признан мощным индуктором оксидативного стресса в стенке сосуда [12]. Действительно, в эксперименте было показано, что при длительной инфузии АТП, приводящей к повышению АД, в стенке сосудов значительно возрастает генерирование супероксидных радикалов [151].

В механизме развития дисфункции эндотелия при АГ и ХОБЛ лежит гемодинамический и оксидативный стресс, повреждающий эндотелиоциты и разрушающий систему N0 [72, 177]. При этих заболеваниях эндотелий предстает в роли первоочередного органа мишени, поскольку эндотелиальная выстилка сосудов участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов и осуществлении барьерных функций. Долгое время считали, что сосудистые эндотелиальные клетки являются неактивным барьером между кровью и тканями [86]. В настоящее время доказана безусловная роль эндотелия в поддержании гомеостаза в организме человека. Например, в ответ на активацию эндотелия происходит выброс большого количества сосудистых факторов, включающих молекулы адгезии, такие как межклеточная молекула адгезии 1 (ICAM-1) и сосудисто­клеточная молекула адгезии 1 (VCAM-1), которые при воздействии

воспалительных медиаторов способствуют прилипанию циркулирующих моноцитов и лейкоцитов к эндотелию и их проникновению в интиму

сосудов, способствуя дальнейшему его повреждению и персистенции неспецифического воспаления [206]. Эндотелиальная дисфункция может быть вызвана воспалительными стимулами, которые включают активацию СРО и цитокиновую агрессию. В организме здорового человека активация эндотелия является лишь временным феноменом и определяется интенсивностью воспалительных сигналов с самоликвидацией негативных последствий путем активации механизмов антиоксидантной защиты.

Результаты недавних исследований предполагают, что С-реактивный белок (СРБ) является как маркером воспаления, так и фактором развития атеросклероза, частично активизируя эндотелиальные и гладкомышечные клетки. Было доказано, что повышение уровня СРБ является неблагоприятным прогностическим фактором развития сердечно-сосудистой патологии и используется как суррогатный маркер дисфункции эндотелия при разнообразных патологиях, сопровождающихся системным воспалением низкой градации [189,190]. Несмотря на то, что прогностическая ценность СРБ по сравнению с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний не является общепринятой, обнаружено, что уровни СРБ коррелируют с риском развития кардиоваскулярной патологии [93, 180]. В работах зарубежных исследователей было обнаружено, что повышение уровня СРБ при субклинических проявлениях васкулярной патологии является маркером развития не только сосудистых катастроф, таких как инфаркт миокарда и мозговой инсульт, как показано в Роттердамском исследовании на большой популяции пациентов [216], но и АГ [59]. Также, существуют предположения, что увеличение уровня СРБ может играть важную роль в прогрессировании атеросклероза у больных ХОБЛ. Системное воспаление низкой градации присутствовало у больных с

умеренной и тяжелой степенью бронхиальной обструкции и было связано с повышенным риском развития кардиальной патологии [203].

Первичные эффекты СРБ на эндотелий свидетельствуют о замедлении сосудистой реакции на ацетилхолин с торможением экспрессии эндотелиальной N0 синтазы [111, 217, 219]. Являясь, таким образом, маркером воспаления, СРБ может оказывать негативные эффекты на синтез N0, усиливая дисфункцию эндотелия [82, 218, 220].

Многими зарубежными исследователями [68, 97, 145, 161, 199] обнаружена ассоциация нарушенной легочной функции и повышения СРБ у пациентов с ХОБЛ, а также уменьшение его концентрации в крови на фоне терапии низкими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов, что возможно связано с уменьшением сердечно-сосудистых событий, которые часто являются сопутствующими у пациентов с ХОБЛ [115, 204].

Таким образом, кардиоваскулярные взаимодействия при ХОБЛ и АГ имеют тесные патогенетические связи, в основе которых лежит гипоксемия, курение, оксидативный стресс, хроническое неспецифическое системное воспаление низкой градации с развитием дисфункции эндотелия. Данные

механизмы постоянно потенцируют друг друга, создавая порочный круг, и способствуют возникновению и стабилизации АГ при ХОБЛ.

1.3.