Гломерулонефрит

Гломерулонефриты — группа морфологически разнородных иммуноеоспалителъных

заболеваний с преимущественным поражением клубочков, а также с вовлечением канальцев и

межуточной (интерстициалъной) ткани.

Как правило, именно поражение тубулоинтерстициального аппарата определяет скорость

прогрессирования заболевания. В зарубежной литературе термин «гломерулонефрит» объединяет помимо

воспалительных поражений клубочков также и невоспалительные.

В ряду паренхиматозных заболеваний почек гломерулонефриты занимают основное место. Это

связано не только со значительным удельным весом последних в структуре нефрологических болезней -

около 37-40%, но также с тем, что гломерулонефриты были и остаются основной причиной развития

терминальной почечной недостаточности, требующей заместительной терапии программным

гемодиализом, перитонеальным диализом и трансплантацией почки.

Основоположником научного изучения болезней почек является Ричард Брайт (1789-1858).

Гломерулонефрит был впервые описан им в 1827 году и поэтому получил название болезни Брайта. В своей

статье Р. Брайт описал 6 больных женщин, у одной из которых - Мэри Брокс, после родов развилась

анасарка. Ее моча при кипячении в чайной ложке коагулировала, что означало присутствие в ней белка.

Другими словами, у пациентки имела место протеинурия. После смерти больной ее почки были изучены, и

гистологическое исследование препаратов выявило поражение, которое с сегодняшних позиций

расценивается как мембранопролиферативный тип гломерулонефрита. Он и был причиной нефротического

синдрома. По сути дела, с этого времени и началось изучение гломерулонефритов. В дальнейшем, до

середины XX века, эти болезни интерпретировались с точки зрения клинических проявлений и в свете

патологоанатомических находок, обнаруженных после смерти больного.

С того времени до сих пор широко используется основное деление гломерулонефрита на

острый, подострый и хронический.

начало принципиально новому этапу исследований с применением электронной микроскопии и

иммунофлюоресценции, позволивших получить современные знания об этиологии, патогенезе, течении

гломерулонефрита и разработать методы лечения этих больных.

Этиологическим фактором, приводящим к развитию заболевания, чаще всего служит

бактериальная инфекция: стрептококк, стафилококк, туберкулез, малярия, сифилис. Наиболее четкая

этиологическая связь прослеживается при остром постстрептококковом гломерулонефрите, вызванном

нефритогенными штаммами Streptococcus pyogenes, к которым относят 1, 2, 4, 12, 18, 25, 49, 55, 59 и 60

серотипы. Большое внимание в последнее время отводится этиологической роли вирусов (гепатит В,

гепатит С, цитомегаловирус, ВИЧ), особенно в связи с разработкой методов противовирусной терапии.

Важна также роль токсических веществ (органические растворители, алкоголь, наркотики, лекарства,

ртуть, свинец, литий), экзогенных антигенов (ДНК, опухолевые). Определенный удельный вес составляют

гломерулонефриты, связанные с генетическими факторами (болезнь Альпорта и др.).

Гломерулонефрит - заболевание, характеризующееся неуклонным прогрессированием.

Начавшись, процесс постепенно приводит к склерозированию почечной ткани. Это связано с двумя

основными группами механизмов патогенеза и прогрессирования: иммунными и неиммунными.

Иммунологические реакции возникают на воздействие антигена - инфекционного, опухолевого

и др. При этом антиген может быть похож на собственные антигены и, тем самым, стимулировать

образование антител, перекрестно реагирующих с собственными антигенами. Антиген также может менять

экспрессию молекул HLA класса II таким образом, что на поверхности мезангиальных клеток появляются

антигены, ранее скрытые от лимфоцитов, поэтому они воспринимаются как чужеродные и к ним

вырабатываются антитела. Кроме того, антиген может вызывать поликлональную активацию В-

лимфоцитов, вырабатывающих нефритогенные аутоантитела.

В большинстве случаев гломерулонефрит начинается с отложения иммунных комплексов в

клубочке. Существуют 3 основных механизма образования этих отложений:

1. Циркулирующие аутоантитела связываются с антигенами, представляющими собой

нормальные компоненты клубочка.

2. Циркулирующие антигены осаждаются в клубочке, где с ними связываются циркулирующие

антитела (местное образование ЦИК).

3. Циркулирующие иммунные комплексы осаждаются в клубочке.

Согласно основному повреждающему механизму, различают три иммунологических варианта

гломерулонефрита:

70

• Иммунокомплексный (ЦИК образуются местно или оседают из кровотока, что в любом

случае сопровождается потреблением комплемента и гипокомплементемией)

• Антительный (вызывается антителами к базальной мембране клубочка, чаще к участку

глобулярного домена α3-цепи коллагена IV типа)

• Малоиммунный или иммунонегативный (характерно присутствие антител к цитоплазме

нейтрофилов, хотя точно не установлена их этиологическая роль в процессе развития гломерулонефрита).

Иммунный ответ на воздействие антигена помимо образования ЦИК ведет к активации реакций

клеточного иммунитета (эффекторов гиперчувствительности замедленного типа или цитотоксиче-ских Т-

клеток), или обоих механизмов одновременно. Деление на гуморальные и клеточные механизмы является в

определенной мере искусственным, так как клеточные и гуморальные иммунные механизмы часто

взаимодействуют между собой.

Эффекторные реакции гуморального и/или клеточного иммунитета вызывают иммунное

воспаление, приводящее к повреждению почечной ткани и проявляющееся активацией гуморальных систем

воспаления (комплемента, свертывающей, кининовой) и привлечением в очаг повреждения в клубочках

воспалительных клеток (моноцитов-макрофагов, нейтрофилов, тромбоцитов и др.). Активированные

клетки выделяют повреждающие факторы - активные радикалы кислорода, прокоагулянтные молекулы,

протеазы, биоактивные липиды (фактор активации тромбоцитов, эйкозаноиды), вазо-активные субстанции

(эндотелии и эндотелиальный релаксирую-щий фактор), а также цитокины (ИЛ-1, ФНОа, PDGF), которые

стимулируют пролиферацию собственных клеток почечных клубочков (мезангиальных, эндотелиальных,

эпителиальных).

Активированные клетки почечных клубочков (мезангиальные и подоциты) одновременно с

пролиферацией усиливают синтез внеклеточного матрикса, избыточное накопление которого (склероз)

является морфологическим субстратом прогрессирующей потери почечной функции, развития

хронической почечной недостаточности.

Следует подчеркнуть, что клинические и морфологические проявления гломерулонефрита в

наибольшей степени определяются локализацией отложения иммунньгх комплексов, что в свою очередь

связано с рядом факторов: размером, зарядом, валентностью и концентрацией антигена и ЦИК, скоростью

их удаления и состоянием местной гемодинамики. Так, отрицательно заряженные антигены отталкиваются

от базальной мембраны и откладываются субэндотелиально, что вызывает острую воспалительную

реакцию, и в мезангии, где воспаление выражено меньше. Положительно заряженные ЦИК проникают в

базальную мембрану, откладываясь снаружи от нее (субэпителиально) или внутри нее. Воспаление при

этом умеренное, но резко увеличивается проницаемость мембраны для белков, что проявляется

нефротическим синдромом.

Среди неиммунных механизмов прогрессирования клубочковых поражений в первую очередь

выделяют гемодинамические и метаболические.

К гемодинамическим нарушениям относят системную и внутри-клубочковую гипертензию.

При гломерулонефрите клубочки, сохранившиеся после начального повреждения, подвергаются

адаптивным изменениям для компенсации потери функционирующей почечной массы. Эти изменения

характеризуются, в первую очередь, повышением функции сохранившихся клубочков, их повышенной

перфузией - гиперфильтрацией, ведущей к клубочковой гипертензии. Эта реакция является на первых

порах компенсаторной, направлена на сохранение депурационной (очистительной) функции почек.

Длительно существующая внутриклубочковая гипертензия приводит к увеличению порозности

базальных мембран клубочков, что делает их проницаемыми для макромолекул белков, липидов и других

компонентов плазмы.

мезангии, стимулируя его расширение, пролиферацию мезангиальных клеток и гиперпродукцию

мезангиального матрикса, что заканчивается склерозированием клубочка. Считается, что таким же путем

повреждает почки и системная гипертония.

Помимо этого, существует так называемый метаболический путь развития гломерулосклероза.

Ведущим фактором повреждающего действия липидов на почки является обусловленное гиперлипиде-

мией отложение липидов в структурах почки. Особое значение придается отложению в почках

липопротеидов низкой плотности и аполипротеинов В и Е, часто обнаруживаемых при гломерулонеф-рите.

Так же как и пенистые клетки, основной причиной образования которых считается гиперхолестеринемия,

депозиты аполипротеинов являются маркерами липоидоза почечной ткани. Внутри-клубочковые пенистые

клетки появляются в результате захвата ЛПНП мезангиальными клетками или макрофагами моноцитарного

происхождения. Интерстициальные пенистые клетки могут образовываться из эпителия канальцев путем

захвата избытка фильтрующихся из крови липидов эпителиальными клетками и проникновения последних

в интерстиций, где они фагоцитируются гистиоцитами.

71

Структурное сходство мезангиальных клеток с гладкомышеч-ными клетками артерий

позволяет сблизить гломерулосклероз с атеросклерозом и предположить, что накопление липидов в

почечной ткани, как и при атеросклерозе, индуцирует склерозирование.

Прогрессирование гломерулонефрита тесно связано с этиологией болезни, наличием или

отсутствием системности процесса (изолированный гломерулонефрит или в рамках системного

заболевания), возрастом больного, неблагоприятными клиническими проявлениями самого

гломерулонефрита (нефротический синдром, его сочетание с артериальной гипертонией, присоединение

тубулоин-терстициального поражения).

С морфологической точки зрения гломерулонефриты подразделяют на пролиферативные и

непролиферативные.

Пролиферативные (гиперклеточные) варианты подразумевают различную степень

пролиферации эпителиальных, мезангиальных и эндотелиальных клеток. К ним относят диффузный

постстрептококковый, мезангиальный (IgA-нефропатию), экстракапиллярный

мембранопролиферативныйгломерулонефрит.

Картина диффузного генерализованного экссудативнопролифе-ративного гломерулонефрита

весьма характерна. Имеются отложения IgG и третьего компонента комплемента (СЗ) вдоль стенок

капилляров (картина «звездного неба»). Отложения иммунных комплексов встречаются субэпителиально,

субэндотелиально и в ме-зангии; последние и запускают воспалительную реакцию. Иногда иммунные

комплексы образуют «горбы» на эпителиальной стороне мембраны. В этих случаях появляется наиболее

высокая протеину-рия. Внутрикапиллярно развивается бурное экссудативно-пролиферативное воспаление -

гломерулит, в результате которого в первые дни резко снижается клубочковая фильтрация, следствием чего

является гиперволемия.

Мезангиопролиферативный гломерулонефрит характеризуется пролиферацией мезангиальных

клеток, расширением мезангия, отложением иммунных комплексов в мезангиуме и под эндотелием

капилляров клубочка. В зависимости от иммунолобулинов, входящих в состав иммунных комплексов,

выделяют формы мезангио-пролиферативного гломерулонефрита:

1. Болезнь Берже - первичная IgA-нефропатия (синонимы - первичная lgA-IgG-нефропатия,

фокальный сегментарный IgA-нефрит).

2. IgM - мезангиальная нефропатия.

Мембранопролиферативный (мезангиокапиллярный) гломерулонефрит характеризуется

утолщением базальных мембран и пролиферацией мезангия. Имеется 3 различных морфологических

варианта: 1 тип - с субэндотелиальными отложениями иммунных депозитов и развитием двухконтурных

гломерулярных базальных мембран клубочка, что является характерной чертой этого гломерулонефрита; 2

тип - «болезнь плотных мембран» с массивными электронно-плотными депозитами внутри мембран; 3 тип

- отмечаются изменения базальных мембран в виде характерных «шипиков». Клинически все три типа

гломерулонефрита идентичны.

Экстракапиллярный гломерулонефрит возникает вследствие выработки различных антител,

связывание которых с базальной мембраной клубочка запускает каскад реакций: активацию комплемента,

хемотаксис нейтрофилов, пролиферацию клеток клубочка, разрывы базальной мембраны, попадание

фибрина и лейкоцитов в бо-уменово пространство, что приводит к характерному морфологическому

признаку этого заболевания - образованию полулуний из клеток и фибрина на эпителии капсулы

Шумлянского—Боумена, которые вызывают коллапс и склерозирование клубочка.

При непролиферативпых (негиперклеточных) вариантах гломе-рулонефрита пролиферации в

клубочках не обнаруживают. К этим вариантам гломерулонефритов относят: нефрит с минимальными

изменениями, фокально-сегментарный гломерулярный гиалиноз (склероз), мембранозный нефрит.

Морфологические проявления нефрита с минимальными изменениями скудны, за что он и

получил свое название. Основным субстратом является нарушение структуры (диффузная утрата ножек

подоцитов вследствие их слияния) и функции подоцитов, приводящее к потере зарядности базальных

мембран. Эти изменения видны лишь при электронной микроскопии. Отложений ЦИК обычно нет.

Для мембранозного гломерулонефрита характерны диффузное утолщение стенок капилляров

клубочка, связанное с субэпителиальным отложением иммунных комплексов, расщеплением и удвоением

базальной мембраны клубочков.