Проблемы антигипертензивной терапии у пациентов с ХОБЛ
С учетом описанной выше высокой значимости кардиоваскулярного риска у пациентов с ХОБЛ, актуальной задачей для кардиологов и терапевтов является как профилактика и раннее выявление признаков сердечнососудистой патологии, так и подбор адекватной терапии на этапе сформировавшегося заболевания.
В связи с этим не вызывает сомнения, что в лечении АГ при ХОБЛ оправдано назначение препаратов^ не только эффективно снижающих АД, но и учитывающих ряд требований.Помимо достаточного снижение АД в течение суток, необходим адекватный контроль цифр АД в ночные и ранние утренние часы с учетом максимальной степени выраженности бронхиальной обструкции в данное время суток. Антигипертензивный препарат должен быть совместим с базисными средствами лечения ХОБЛ, не должен негативно влиять на тонус бронхов, бронхиальную проходимость и бронхореактивность, кроме того, при данном сочетании патологий, одним из обязательных требований к терапии является снижение давления в легочной артерии, нормализующее действие на структурно-функциональное состояние миокарда и сосудистой стенки. Желаемыми эффектами при назначении гипотензивной терапии для больных с сопутствующей ХОБЛ также является ряд особенностей, таких как: воздействие на патогенетические звенья АГ при ХОБЛ, регресс системного воспаления и уменьшение влияний провоспалительных стимулов, антиоксидантная защита и положительное влияние на эндотелиальную функцию.
Диуретики. В 7-м отчете Межведомственного национального комитета по выявлению, диагностике и лечению артериальной гипертонии при Национальном Институте Здоровья США (JNC VII) [138] рекомендуется использование диуретиков, как препаратов первой линии для лечения АГ, однако нет данных, подтвержденных рандомизированными клиническими
исследованиями, о преимуществах применения этой группы препаратов у пациентов с ХОБЛ. Существуют теоретические предпосылки использования этих препаратов при присоединении правожелудочковой недостаточности у пациентов с декомпенсированным хроническим легочным сердцем.
Предполагается благоприятное влияние терапии диуретиками на регресс ремоделирования легочных сосудов [124]. В литературе существуют данные о влиянии ацетазоламида на легочную гемодинамику. Показано, что применение ацетазоламида способствует увеличению минутной вентиляций легких, что повышает гематокрит и нарушает гемодинамику при поражении правых отделов сердца при хронической бронхиальной обструкции [210]. Исследований по влиянию тиазидовых диуретиков на легочную гемодинамику до настоящего времени не было проведено. Однако, представляется возможным их применение в малых дозах у пациентов е нарушенной бронхиальной проходимостью без усиления сухости слизистой бронхов, снижения мукозного индекса легких и ухудшения реологические свойства крови, характерных при использовании петлевых диуретиков [38]. Таким образом; с учетом частого добавления гидрохлортиазида к стандартной схеме антигипертензивной терапии, актуальным также представляется проведение исследований, подтверждающих эффективность и безопасность тиазидовых диуретиков при лечении пациентов с ХОБЛ и АГ.Применения р - адреноблокаторов (БАБ) часто избегают у пациентов с сопутствующей ХОБЛ из-за возможной стимуляции бронхоспазма, однако существенная активность симпатоадреналовой системы, особенно при усугублении бронхообструктивного синдрома, делает патогенетически оправданной использование данной группы препаратов. При появлении кардиоселективных БАБ возможности коррекции АГ и лечения ИБС у больных ХОБЛ значительно расширились.
Кардиоселективные БАБ следует назначать больным ХОБЛ в малых дозах под контролем бронхиальной проходимости. Эти препараты не
являются средствами первого ряда, а дополнительными клиническими показаниями к назначению БАБ являются тахиаритмии у пациентов с сочетанной патологией, не корригируемые антагонистами кальция (верапамил, дилтиазем). На фоне терапии БАБ у пациентов с ХОБЛ требуется более жесткий клинический контроль и мониторирование показателей функции внешнего дыхания. Проведенное в США исследование The Cooperative Cardiovascular Project [109] показало, что применение бета- блокаторов больными ХОБЛ с сердечно-сосудистой патологией снижает кардиоваскулярный риск смерти, не увеличивая смертность от легочной патологии.
Особого внимания заслуживают данные двух систематических обзоров The Cochrane Library, которые на основании анализа 48 рандомизированных слепых контролируемых исследований выявили, что кардиоселективные БАБ не вызывают статистически значимого снижения ОФВ] и ухудшения клинического течения бронхообструктивных заболеваний [196]. Применение высокоселективного Рі-адреноблокатора - небиволола приводит к улучшению показателей центральной гемодинамики, уменьшению степени дисфункции эндотелия и микроциркуляторных расстройств, практически не влияя на показатели функции внешнего дыхания и не ухудшая бронхиальную проводимость у пациентов с ХОБЛ, осложненной хроническим лёгочным сердцем.Однако, в уже цитируемом американском исследовании Cooperative Cardiovascular Project было показано, что риск смерти у больных с ХОБЛ, перенесших инфаркт миокарда, в течение двух лет без лечения БАБ составляет 27,8%, а на фоне лечения данными препаратами - 16,8%. Таким образом, назначение БАБ приводит к снижению риска смерти на 40% [120]. Chen и соавт. [80] провели ретроспективный анализ лечения 54962 больных инфарктом миокарда (ИМ). Доля пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой в этой выборке составила 20%. Назначение БАБ ассоциировалось с уменьшением смертности в течение года у больных с ХОБЛ и бронхиальной астмой, не получавших лечения р2-агонистами в той же мере, что и у
больных без патологии легких. Очевидно, что чем выше кардиоселективность БАБ, тем безопаснее его применение у пациентов с ХОБЛ.
Антагонисты кальция. Антагонисты медленных кальциевых каналов считаются препаратами выбора при лечении АГ у больных с хроническим бронхообструктивным синдромом. Являясь периферическими вазодилататорами, они более эффективны при наличии гипоксической периферической вазоконстрикции, как правило, имеющейся у больных ХОБЛ [100]. Учитывая вазодилатирующий эффект на сосуды малого круга кровообращения, перспективным оказалось применение антагонистов кальция (АК) в коррекции нарушений легочной гемодинамики у больных ХОБЛ.
Особенно они эффективны при обострении легочного процесса, когда степень гипоксемии выражена особенно значительно. АК могут благоприятно воздействовать на такие патологические звенья бронхиальной обструкции как бронхоспазм, гиперсекреция слизи и воспалительный отек слизистой оболочки бронхов. Вместе с тем отмечается, что АК могут использоваться при так называемой «астме физического усилия» [102]. Преимущества АК при лечении АГ у больных ХОБЛ заключаются не только в благоприятном воздействии на легочную гемодинамику с уменьшением легочной гипертонии и дисфункции правых отделов сердца, но и в наличии мембраностабилизирующих эффектов с релаксацией гладкой мускулатуры бронхов, что дает основание говорить о преимуществах использования этой группы препаратов для лечения АГ у данной категории больных [29].Некоторые АК дигидропиридинового ряда, особенно липофильные его представители, такие как амлодипин, лацидипин и нисолдипин, обладают антиоксидантными свойствами [166]. Представители данного класса ингибируют ПОЛ в клеточных мембранах путем биофизического взаимодействия с липофильным бислоем клеточных мембран, амлодипин улучшает функцию эндотелия за счет увеличения продолжительности полураспада N0 [62]. Амлодипин ингибирует пролиферацию
гладкомышечных клеток, предотвращая цитокинопосредованный апоптоз. Наконец, липофильные АК уменьшают экспрессию молекул адгезии [84, 85].
По сравнению с ингибиторами АПФ, верапамил показал меньшую эффективность в достижении целевых цифр АД при системной гипертонии у пациентов с АГ и бронхиальной астмой [192], тогда как нифедипин показал сопоставимый с диуретиком и ингибитором АПФ гипотензивный эффект в стабилизации систолического АД (САД) у пациентов с ХОБЛ [152].
Активация РААС играет центральную роль как в возникновении АГ, так и в реализации патофизиологических процессов при ХОБЛ. Повышение функции РААС возможно как при непосредственном воздействии гипоксии, так и опосредованно через активацию симпатоадреналовой системы.
Фармакологическое ингибирование РААС путем подавления активности АПФ имеет огромный потенциал в лечении целого ряда сердечно-сосудистых заболеваний и, в первую очередь, АГ, что уже сейчас привело к значительным успехам в клинической практике. Два класса антигипертензивных средств - ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых АТ]-рецепторов, оказывают ингибирующие влияние на эффекты АТП. Первые препятствуют переходу ангиотензина I в АТП, а блокаторы АТ]-ангиотензиновых рецепторов ингибируют связывание АТП с рецепторами ангиотензина I.
Ингибиторы АПФ (ИАПФ) в настоящее время успешно используются в лечении системной гипертонии, застойной сердечной недостаточности, при остром инфаркте миокарда, при атеросклерозе и диабетической нефропатии. ИАПФ в последнее время стали находить свое применение и в лечении легочной гипертонии у больных ХОБЛ [24]. Однако данные о влиянии ИАПФ на легочную гемодинамику у больных ХОБЛ противоречивы. Описано снижение среднего давления в легочной артерии (СрДЛА) при отсутствии влияний на показатели ФВД у больных ХОБЛ как при однократном, так и при курсовом лечении каптоприлом и эналаприлом [38]. Существуют работы, которые показывают, что эффекты ИАПФ связаны
с ингибированием не АПФ плазмы крови, а локально продуцируемого тканевого АПФ в легких у больных ХОБЛ [48].
В клинических и экспериментальных исследованиях было показано, что тканевые эффекты ингибиторов АПФ способствуют восстановлению функции эндотелия, подавляя пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, снижая интенсивность перекисного и свободнорадикального окисления, усиливая фибринолитическую активность, снижая агрегацию тромбоцитов, обладая противоатерогенным действием [156].
Одна из возможностей воздействия на дисфункцию эндотелия связана с восстановлением метаболизма брадикинина, нарушенного при кардиоваскулярной патологии. Блокирование ингибиторами АПФ тканевого компонента приводит не только к уменьшению синтеза АТП, но и замедляет деградацию брадикинина. Наиболее перспективными в этом отношении признаны периндоприл, рамиприл и трандолаприл, которые обладают большим сродством к эндотелиальной РААС.
Обсуждается действие препаратов этой группы на способность увеличивать продукцию NO, что было показано в эксперименте с каптоприлом по изучению влияний эндотелина-1 в культуре эндотелиальных клеток больных АГ и здоровых добровольцев [99]. В исследовании на крысах со спонтанной АГ каптоприл и цилазаприл способствовали восстановлению нарушенной функции эндотелия путем повышения продукции релаксирующих факторов, в частности NO [83]. Кроме того, для цилазаприла было доказано положительное действие на функцию эндотелия в результате повышения выработки эндотелиального гиперполяризующего фактора [195]. Была экспериментально доказана способность рамиприла предотвращать эндотелиальную дисфункцию, опосредованную действием недоокисленных липопротеидов низкой плотности. [63].К положительному действию ИАПФ, как было описано выше, относят блокаду расщепления до неактивных пептидов мощного эндогенного сосудорасширяющего вещества - брадикинина. Однако именно с этими
эффектами связывают возникновение кашля. По некоторым данным клинических исследований частота этого побочного эффекта достигает 1020% [119], причем среди больных без сопутствующей патологи. Появление брадикининового кашля у больных ХОБЛ может ошибочно расцениваться как обострение ХОБЛ и приводить к неоправданному изменению лечебной тактики: усилению противовоспалительной и бронходилатирующей терапии, что, в свою очередь, ведет к усугублению течения АГ, микроциркуляторным расстройствам и ухудшению качества жизни больных. По данным отечественных исследователей [19], терапия ИАПФ - квинаприлом не только положительно влияет на течение АГ у больных ХОБЛ, улучшая показатели суточного мониторирования АД (СМАД), внутрисердечной гемодинамики большого и малого круга кровообращения, но и опосредовано способствует некоторому улучшению показателей ФВД и газового состава крови.
ИАПФ представляют огромный исследовательский интерес в их использовании у больных АГ в сочетании с ХОБЛ, учитывая такие фармакологические эффекты этой группы препаратов, как уменьшение образования АТП, секреции альдостерони и снижение активности САС.
Микроциркуляторное русло является основным полем деятельности ИАПФ, поскольку они обладают вазодилататорным эффектом на артериальное и венозное звено сосудистого русла, улучшают оксигенацию периферических тканей и оказывают антиагрегантный эффект [13, 17].
Преимущества АК при лечении АГ у больных ХОБЛ заключаются в том, что они оказывают благоприятное воздействие на легочную гемодинамику, уменьшают легочную гипертонию и дисфункцию правых отделов сердца. Кроме того, АК обладают мембраностабилизирующими эффектами и вызывают релаксацию гладкой мускулатуры бронхов. ИАПФ, в свою очередь, эффективно снижают системное АД, нормализуют суточный ритм АД, корригируют активность САС, восстанавливают нарушенную функцию эндотелия, уменьшают вазоконстрикцию, снижают давление в легочной артерии, ограничивают развитие облитерации дыхательных путей,
снижают активность воспалительного процесса и не оказывают бронхоспастического эффекта. Данные свойства АК и ИАПФ позволяют расценивать их как препараты выбора при лечении сочетанной патологии АГ и ХОБЛ.
В конце 80-х и начале 90-х годов прошлого века были синтезированы лекарственные препараты, которые оказывают селективное и более специфическое влияние на эффекты активации РААС. Это - блокаторы АТГ ангиотензиновых рецепторов (БАР), которые действуют как антагонисты АТП в отношении ATI-рецепторов, опосредующих основные сердечнососудистые и почечные эффекты активации РААС. Антагонисты рецепторов АТП являются препаратами, которые блокируют АТП без участия АПФ, так как действуют дистальнее в ангиотензин-рениновом каскаде реакций. БАР обладают рядом важных преимуществ перед ИАПФ, которые делают перспективным их применение при лечении АГ.
Во-первых, БАР более эффективно, чем ИАПФ, подавляют сердечнососудистые и почечные эффекты активации РААС. Ведь в отличие от ИАПФ, которые воздействуют лишь на один из путей образования основного эффекторного пептида РААС - АТП, они действуют как антагонисты АТП вне зависимости от механизмов его продукции. Следовательно, БАР обеспечивают более полную и более селективную блокаду РААС, чем ИАПФ. Во-вторых, действие БАР более специфично. Ведь в отличие от ИАПФ БАР не влияют на активность других нейрогуморальных систем, с которыми связывают такие характерные для ИАПФ побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек. Большей селективностью и специфичностью блокады РААС объясняют лучшую переносимость БАР по сравнению с ИАПФ. Частота побочных эффектов при лечении БАР такая же, как при назначении плацебо.
У пациентов с нарушенной бронхиальной проходимостью не было отмечено препарат-индуцированного кашля, что дает основания
рассматривать представителей группы БАР как препаратов выбора для лечения ассоциированной АГ [150].
Однако, влияние БАР на функцию легких описано в небольшом количестве местных исследований, заключений которых недостаточно для однозначного ответа о тактике применения препаратов этой фармакологической группы у пациентов с сочетанием АГ и ХОБЛ. Таким образом, теоретические предпосылки благоприятного действия блокады негативных влияний АТИ дают основание для дальнейших исследований влияния данной группы препаратов не только при изолированной эссенциальной АГ, но и её сочетании с другими патологиями, оказывающими огромное влияние на формирование АГ.
1.4.
Еще по теме Проблемы антигипертензивной терапии у пациентов с ХОБЛ:
- ОГЛАВЛЕНИЕ
- ВВЕДЕНИЕ
- Актуальность проблемы коморбидности в современной клинической практике
- Проблемы антигипертензивной терапии у пациентов с ХОБЛ
- ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ