Бронхиальная астма у детей, проживающих в условиях санитарно-гигиенического неблагополучия

Бронхиальная астма (БА) у детей является широко распространенным аллергическим заболеванием органов дыхания с неблагоприятным прогнозом и представляет собой важнейшую проблему здравоохранения РФ [4, 9,11, 12, 57, 60].

Одной из причин прогрессирования БА является воздействие неблагоприятных внешнесредовых факторов, особенно техногенное загрязнение атмосферного воздуха выбросами промышленных предприятий и выхлопными газами автомобильного транспорта [20, 62, 61]. Уровень распространенности БА у детей на территориях с высокой техногенной нагрузкой в 1,8-3,4 раза выше по сравнению с территориями санитарно-гигиенического благополучия [6, 8, 24, 66]. На фоне наметившихся позитивных тенденций снижения распространенности БА в детском возрасте по Российской Федерации с 123,2 %о в 2008 г. до 121,9 %о в 2009 г. подъем заболеваемости в среднем в 1,2 раза зарегистрирован в Сибирском и Северо-Западном федеральных округах (в общей сложности в 12 административных единицах). При этом лидирующее положение по частоте встречаемости БА занимают Северо-Западный, Центральный, Уральский и Сибирский федеральные округа, где распространенность БА выше среднероссийской в 1,1-1,5 раза. Именно эти территории являются наиболее проблемными по уровню загрязнения атмосферного воздуха вредными химическими веществами промышленного происхождения [40].

По данным федерального информационного фонда СГМ, ведущими загрязнителями атмосферного воздуха в 2005-2009 гг. (превышающими ПДКсс в 5 раз и более) являлись формальдегид, свинец и его неорганические соединения, 3,4-бенз(а)пирен, хром, этилбензол, фенол, азота диоксид, взвешенные вещества, углерода оксид, серы диоксид, сероуглерод, бензин, фтористые газообразные соединения (Государственный доклад «О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2009 г.») [40].

При этом на территориях «риска» по загрязнению атмосферного воздуха в 2009 г. диоксидом азота регистрируются максимальные показатели распространенности и/или прироста частоты встречаемости БА (Свердловская область на 5 % (Уральский ФО), Московская область - на 2 % (Центральный ФО), Ленинградская область - на 11 % (Северо-Западный ФО)). На территориях риска по загрязнению атмосферного воздуха оксидом углерода также отмечается увеличение заболеваемости БА (Забайкальский край на 12 %) [40].

Многие техногенные химические факторы, являясь по своей природе аллергенами или гаптенами, оказывают прямое сенсибилизирующее и ир- ритантное действие на слизистую оболочку верхних дыхательных путей, кроме того, повышают иммуногенность натуральных аллергенов [5, 10, 23, 32, 18]. Внешнесредовая экспозиция химических факторов увеличивает риск развития БА (при возрастании в атмосферном воздухе концентрации взвешенных частиц (РМ10) до 30 мкг/м3 относительный риск обострения БА увеличивается до 1,12), модифицирует ее клиническое течение, выступает в роли триггеров, вызывающих ускорение реализации имеющегося патологического состояния [37,38, 44].

Согласно литературным данным выделяют ряд химических веществ техногенного происхождения, которые обладают избирательным действием на органы дыхания, способствуя формированию и усугублению развития БА [29, 52, 62, 95, 71, 66].

Диоксид и оксид азота. При воздействии на органы дыхания оказывают раздражающее действие, вызывают полнокровие и отек слизистых, в последующем формируются фиброзный облитерирующмй бронхиолит, бронхит, пневмосклероз, астма, бронхоэктазия.

Аммиак. При длительном воздействии на верхние дыхательные пути даже в концентрациях, не превышающих ПДК, возникает раздражение слизистой оболочки, что служит основой для формирования частых респираторных заболеваний, аносмии, гипосмии, тенденции к гипотонии, тахикардии, депрессии иммунной системы, угнетения гемопоэза, нарушения жирового и белкового обменов [18, 23, 29, 45, 51, 52, 71].

Оксид углерода (СО). Способен оказывать непосредственное токсическое действие на клетки, нарушая тканевое дыхание и уменьшая потребление тканями кислорода. СО соединяется с железосодержащими компонентами клеток - с гемоглобином и миоглобином. СО соединяется с цитохромом и цитохромоксидазой, с восстановленной формой перокси- дазы с образованием соединения, напоминающего СоНЬ, и с каталазой [18, 29, 45, 51, 52, 71].

СО влияет на углеводный обмен, усиливая распад гликогена в печени, повышая уровень сахара в крови и в ликворе с последующей глюкозурией. Нарушает утилизацию глюкозы клеткой, вызывает энергетический дисбаланс клетки, что повышает риск ее гипоксического повреждения и утяжеляет течение БА.

Вызываемые СО нарушения азотистого обмена сопровождаются азотемией, изменением содержания и профиля белков плазмы. СО снижает уровень витамина В6 и активность ацетилхолинэстеразы крови; угнетает активность липазы и способствует нарушению липидного обмена, сопровождающемуся повышением содержания липидов в плазме и усиленным отложением холестерина в стенках сосудов.

Возникающие под действием СО нарушения водно-солевого обмена сопровождаются гиперкалиемией, снижается порог фибрилляции желудочков сердца, и, как, следствие проявляется его кардиодепрессивное действие, усугубляющее уже имеющиеся при БА кардиореспираторные нарушения [18, 52, 71].

Формальдегид. Острое воздействие формальдегида на человека сопровождается развитием местных реакций острого воспаления и связанных с ним респираторных симптомов, раздражением слизистой глаз, носоглотки. Системное действие формальдегида связано с преимущественными поражениями центральной и вегетативной нервной системы, паренхиматозных органов [29,34,36]. Хроническое воздействие сопровождается воспалительными дегенеративными изменениями эпителия слизистых оболочек верхних дыхательных путей, сенсибилизацией, поражением легких, в связи с чем возрастает число случаев острых и хронических заболеваний органов дыхания. Клиническая картина при хроническом воздействии формальдегида характеризуется приступами головных болей, головокружениями, слабостью, гиперстезиями, возбуждением, потливостью, снижением умственной работоспособности, артралгиями, расстройствами пищеварения, тошнотой, ринитами, ларингитами, дисфонией, эпизодами бронхиальной обструкции. Формальдегид оказывает аллергизирующее действие и провоцирует развитие бронхоспастического синдрома, отека Квинке, крапивницы, ринопатий, астматических бронхитов, бронхиальной астмы, аллергических гастритов, колитов, холецисто-гастроэнтероколитов. При этом астма сохраняется и после прекращения контакта с формальдегидом. Обнаружены явления генотоксического и иммунотоксического действия формальдегида [18, 23, 28, 29, 52].

Хром. Обладает раздражающим, мутагенным, канцерогенным, тератогенным, сенсибилизирующим действиями. Шестивалентный хром транспортируется в клетки человеческого организма с помощью сульфатного транспортного механизма. Внутри клетки Cr(VI) разлагается к метастабильному пятивалентному хрому (Cr(V)), затем к трехвалентному хрому (Cr(III)). Трехвалентный хром, присоединяясь к протеинам, создает гаптены, которые включают иммунную реакцию, что играет большую роль в формировании БА [23]. Установлена роль хрома в генерации аллергических реакций немедленного типа [18, 29, 28, 52, 71].

Известно, что продукты шестивалентного хрома являются генотоксичными канцерогенами [52, 71].

Марганец. Критическими органами и системами при хроническом аэрогенном поступлении марганца являются ЦНС и органы дыхания. Наибольшее внимание ученых привлекает эффект нейротоксичности марганца. Установлено, что марганец легко накапливается в тканях мозга и вызывает развитие астенических расстройств: повышенной утомляемости, сонливости либо эйфории, снижения активности и круга интересов, ухудшения памяти. Многочисленные исследования связывают эффект токсичности марганца с окислительным стрессом, в том числе с воздействием марганца на глутатион [47]. Возникающий дефицит глутатиона неблагоприятно сказывается на обмене многих промышленных токсикантов, способствуя повышению их токсичности. Кроме того, установлено также избирательное действие марганца на митохондрии, что приводит к снижению устойчивости клеток к гипоксии. Все это усугубляет течение заболеваний органов дыхания [18, 23, 28].

Как известно, усиление процессов перекисного окисления липидов играет большую роль в патогенезе обструктивных болезней легких, таких как астма и хроническая обструктивная болезнь легких, паренхиматозных заболеваний легких (например, идиопатический легочный фиброз легких, гра- нулематоз).

Никель. Широко известны токсические эффекты никеля: гемо-, иммуно- и нейротоксичность, поражение легких, почек, желудочно-кишечного тракта [28]. Кроме того, он обладает генотоксическими и канцерогенными свойствами. Никель угнетает ряд ферментов (аргиназу, карбоксилазу, 5- нуклеозидфосфатазы и др.); влияет на дефосфорилирование аминотрифосфата. В крови человека связывается преимущественно с гамма-глобулином сыворотки, а в тканях образует комплексы с биокомплексонами. Никель вызывает образование в тканях свободных радикалов, которые приводят к повреждению ДНК, повышению перекисного окисления липидов, изменению кальциего и сульфгидрильного гомеостаза. Никель нарушает транспорт железа в клетку и конкурирует с ним при связывании с дыхательными ферментами, усиливая гипоксию. Основной причиной токсичности является истощение ферментов метаболизма (глутатиона) и соединение с сульфгид- рильными группами белков [29, 82, 83].

Согласно «Руководству по оценке риска» наиболее уязвимыми системами организма при аэрогенном поступлении никеля являются органы дыхания, кровь, иммунная система, ЦНС [43, 44, 69]. При повышенных концентрациях никеля в организме могут развиваться аллергические реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типов в виде аллергического ринита, бронхиальной астмы, атопического дерматита и др. В связи с тем что никель влияет на синтез ДНК и РНК, хроническое поступление его в организм повышает риск развития новообразований (легкие, почки, кожа). Многие авторы связывают сенсибилизацию дыхательных путей, а также аллергические реакции немедленного типа, IgE-опосредованную гиперчувствительность с воздействием никеля [70, 77, 90].

Никель имеет особое сродство к легочной ткани, в эксперименте при любом пути введения вызывает ее повреждение. Опасно хроническое аэрогенное поступление хлорида никеля, при котором отмечаются клиническая картина интоксикации, нарушение дыхания, заболевания верхних дыхательных путей и бронхолегочной системы, бронхиты, эмфизема легких, снижение жизненной емкости легких, астма. В эксперименте аэрозоль хлорида никеля в концентрации 0,1 мг/м3 при вдыхании по 12 ч в день 6 раз в неделю уже через 2 недели приводит к разрастанию бронхиального эпителия, клеточной инфильтрации альвеолярных перегородок. Вдыхание в концентрации 120 мг/м3 по 12 ч в день уже через 2 недели способствует макрофагальной инфильтрации альвеолярных перегородок, а в течение 9-12 месяцев - умеренному склерозу легких с образованием клеточных узелков в лимфатических железах и слущиванием бронхиального эпителия. У части животных регистрируется очаговая десквамативная или катаральногеморрагическая пневмония [43, 44, 83, 84].

Бензол. Поступает в организм преимущественно аэрогенным путем. Бензол является широко распространенным загрязнителем воздуха и известным канцерогеном для человека. Основной риск для здоровья, связанный с низкой концентрацией бензола, был установлен для лейкоза, в частности, для острого нелимфоцитарного лейкоза [65, 76, 99]. Эффекты долгосрочного воздействия доказаны для смертности от дыхательных и сердечнососудистых заболеваний. Маркером экспозиции для бензола является концентрация трансмуконовой кислоты (ttMA). Диапазон метаболической конверсии бензола в ttMA составляет около 2-25 % и зависит от уровня бензола в атмосферном воздухе, одновременного воздействия толуола и, вероятно, от генетических факторов. Доказано действие бензола на микросомальные оксидазы, цитохром Р450 IIE1, способные генерировать радикалы кислорода [76, 85, 80, 97].

Главной предпосылкой токсического воздействия бензола является его биотрансформация в активные метаболиты (гидрохинон, катехол, бензотри- ол), которые нарушают процессы образования клеток и функционирования кроветворной и иммунной систем. Наряду с канцерогенным бензол обладает мутагенным, гонадотоксическим, эмбриотоксическим, тератогенным и аллергическим действием [28, 64, 89, 96].

При хроническом воздействии бензол накапливается в жировой ткани. Хроническое воздействие близких к порогу токсичности концентраций приводит к поражению костного мозга и развитию постоянной пангемоцитопении. В тяжелых случаях развивается летальная апластическая анемия, вызванная ингибированием костного мозга [71, 89].

Толуол - яд общетоксического действия, вызывающий острые и хронические отравления. По мнению некоторых авторов, длительный контакт с малыми дозами толуола может оказывать влияние на кровь. Его раздражающий эффект выражен сильнее, чем у бензола. Представляет опасность проникновение толуола через неповрежденную кожу в организм, поскольку он вызывает эндокринные нарушения и снижает работоспособность. В силу высокой растворимости в липидах и жирах толуол накапливается преимущественно в клетках центральной нервной системы [29, 51, 52, 94].

Метиловый спирт. Метанол имеет относительно низкую токсичность. Он окисляется алкогольдегидрогеназой в формальдегид. Окислению формальдегида до муравьиной кислоты способствует формальдегида дегидрогеназа. Муравьиная кислота превращается за счет 10-формилтетрагидро- фолатасинтетазы в двуокись углерода и воду. Согласно литературным данным кумуляция метилового спирта в организме приводит к метаболическому ацидозу, увеличению сывороточной осмолярности [29, 76, 79, 81, 86, 87, 91]. Метиловый спирт является причиной развития тканевой гипоксии, способствующей поражению глаз, ЦНС, легких, паренхиматозных органов [79]. В случае отравления метанолом муравьиная кислота накапливается, и существует прямая корреляция между концентрацией муравьиной кислоты и повышенной заболеваемостью патологией органов дыхания и смертностью от легочно-сердечной недостаточности [29, 74, 75, 78, 88].

Фенол. Фенол легко абсорбируется через кожу и желудочно-кишечный тракт, а пары фенола - через легкие. После абсорбции большая часть фенола окисляется или соединяется с серной, глюкуроновой или другими кислотами и выводится с мочой как «связанный» фенол. Небольшое количество выводится как «свободный» фенол [29, 51, 52, 98]. Токсичное воздействие фенола непосредственно связано с концентрацией свободного фенола в крови.

Фенол поражает нервную систему, оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку рта, носоглотки, верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, вызывает рвоту, головные боли, головокружение, потливость, нарушение сна, сердцебиение. Ранним показателем хронической фенольной интоксикации является нарушение функционального состояния центрального и вегетативного отделов нервной системы [94, 98]. Хроническое отравление фенолом сегодня встречается относительно редко и характеризуется системными расстройствами, такими как желудочнокишечные нарушения, включая рвоту, трудности при глотании, гиперсаливацию, диарею и анорексию; нервными расстройствами, сопровождаемыми головными болями, потерей сознания, головокружением и психическими расстройствами; и, возможно, сыпью на коже. В эксперименте при воздействии паров фенола на аутопсии определяются фиброзное воспаление в легочной ткани, пневмония, бронхит, эндотелиальная гиперплазия и капиллярный тромбоз [29, 51].

Свинец. Основной путь поступления в организм - органы дыхания. Вдыхаемый свинец, отложенный в нижней части дыхательных путей, всасывается полностью и попадает в организм через легочный круг кровообращения. Степень поглощения зависит от процентного содержания в воздухе пылевых частиц размером менее 5 мкм и от минимального объема легких конкретного пациента, подвергшегося воздействию. В организме человека свинец неорганического происхождения не претерпевает метаболических изменений, а всасывается напрямую, распределяется и затем выводится из организма. Попав в кровь, свинец распределяется главным образом между следующими тремя основными группами тканей: кровь, мягкие ткани (почки, костный мозг, печень и мозг) и минерализующиеся ткани (кости и зубы). Последние содержат около 95 % от общего содержания свинца во взрослом организме [29, 52].

Этот металл накапливается в организме в течение всей жизни и медленно выводится из него, поэтому даже малые дозы свинца могут приводить к отравлению. Свинец и его неорганические производные классифицируются Агентством по изучению рака (IARC) как вещества группы 2Б (потенциальные канцерогены для человека). Свинец может оказывать токсическое воздействие на различные органы и системы, но самые выраженные изменения он вызывает в легких [27]. В эксперименте установлено, что при хроническом многократном поступлении свинца в организм наблюдается преобразование легочного однослойного цилиндрического эпителия в псевдомногослойный, лимфоцитарная инфильтрация собственной пластинки, гипертрофия мышечного слоя вокруг бронхиол, утолщение межальвеолярных перегородок. Воздействие свинца, как правило, приводит к некрозу, интерстициальному фиброзу, дегенеративным изменениям в дыхательной системе. Нарушается мукоцилиарный клиренс. Свинец влияет на процессы окисления, связываясь с сульфгидрильными группами внутри клетки, блокирует ряд ферментов дыхательного цикла. Свинец также связывается с митохондриальными мембранами, препятствует синтезу белка и нуклеиновых кислот [29, 52].

Таким образом, многие химические вещества техногенного происхождения при внешнесредовой экспозиции могут способствовать формированию поражений органов дыхания, в том числе БА.

Территории проживания детей с БА, обусловленной воздействием техногенных химических факторов, характеризуются высоким промышленным потенциалом, на них сосредоточены крупные и средние промышленные предприятия различных отраслей, в основном топливно-энергетические, доля которых в структуре промышленного производства составляет 36 %, машиностроительные (17 %), химические и нефтехимические (16 %), металлургические (11 %), лесопромышленные и целлюлозно-бумажные (7 %) комплексы [7]. На долю автотранспорта приходится до 42 % объемов промышленных выбросов в атмосферный воздух. Уровень загрязнения атмосферного воздуха расценивается как высокий и очень высокий (ИЗА=8,5-14,4). На основании ранжирования 459 аэрогенных факторов по критерию сравнительной опасности (HRI) идентифицируется 24 приоритетных компонента (суммарный выброс этих компонентов загрязнения атмосферного воздуха составляет 83,1 % от общего валового выброса), создающих риск для органов дыхания [19, 24]. Наиболее опасными (первые 4 ранговые места) при аэрогенном воздействии являются формальдегид, марганец, хром, никель. Исследования последних лет показали, что качество атмосферного воздуха крупных центров промышленного производства характеризуется превышением гигиенических нормативов в селитебных зонах по содержанию формальдегида, хрома, марганца до 2,7-5,3 ПДКс.с, увеличением концентрации никеля в атмосферном воздухе за последние 5 лет в 1,3-2 раза. В натурных наблюдениях отмечается превышение гигиенических нормативов в селитебных зонах промышленного производства по марганцу и никелю до 1,1-1,8 ПДКмр [3, 41].

Оценка суммарной дозы поступления в организм приоритетных химических факторов с неблагоприятным воздействием на органы дыхания показала, что суточная доза складывается из доз загрязняющих веществ (формальдегида, соединений свинца, хрома , марганца, никеля), поступающих ингаляционным путем. В этих случаях формируется суммарный риск для органов дыхания детского населения, соответствующий неприемлемому уровню (HIi=5,867-8,800) (табл. 2.2.1).

Таблица 2.1.1

Риск для органов дыхания при хроническом аэрогенном, комбинированном поступлении загрязнений в организм

Проживание на территориях санитарно-гигиенического неблагополучия формирует специфический симптомокомплекс БА, при этом частота встречаемости и выраженность субъективных симптомов зависят как от степени тяжести заболевания, так и от уровня антропогенной нагрузки среды обитания [3, 8, 25, 33, 35].

У больных БА, проживающих на территориях экологического риска (І), комплекс диспепсических, невротических и астеновегетативных жалоб встречается в 1,3—1,7 раза чаще, чем на территориях относительного санитарно-гигиенического благополучия (II) (рис. 2.1.1, табл. 2.1.2).

НП - территории относительного санитарно-гигиенического благополучия

Рис. 2.1.1. Частота регистрации жалоб у больных бронхиальной астмой, проживающих в различных санитарно-гигиенических условиях (%)

Таблица 2.1.2

Сравнительный анализ анамнестических данных у больных с легким и среднетяжелым течением БА, проживающих в различных санитарно-гигиенических условиях (%)

Окончание табл. 2.1.2

Примечание: І - территории экологического риска; II - территории относительного санитарногигиенического благополучия; р - достоверность различий между группами І и II; р < 0,05

Одновременно отмечаются различия в сроках и темпах появления первых ранних признаков поражений органов дыхания в виде рецидивирующих обструктивных бронхитов. У детей, проживающих в условиях санитарногигиенического неблагополучия, обструктивный респираторный синдром либо развивается очень рано (до 3 месяцев), либо имеет «отсроченный» характер манифестации (после 6 лет) (см. табл. 2.1.2), а диспепсические расстройства возникают довольно рано (с 6-месячного возраста). Следует отметить, что для традиционного течения БА свойственно постепенное начало заболевания с развитием обструктивного респираторного синдрома после 6 месяцев жизни ребенка, последующим формированием диспепсических расстройств к 2 годам жизни и окончательным становлением синдромокомплекса БА к 3-летнему возрасту ребенка.

Аналогичные различия отмечаются и в сроках развития астеноневро- тического синдрома, который диагностируется у детей, проживающих в условиях санитарно-гигиенического неблагополучия к 7-летнему возрасту в 47 % случаев, в то время как на территориях с низкой техногенной нагрузкой среды обитания - только у 17 % больных (соответственно при легком течении 48 и 4 % (р=0,01), среднетяжелом - 45 и 17 % (р=0,05).

Неблагоприятная санитарно-гигиеническая обстановка обусловливает раннюю манифестацию БА с 2-летнего возраста (у 23 % детей с легким и 37 % со среднетяжелым течением), в то время как при традиционном течении БА у детей данного возраста столь ранняя манифестация заболевания возможна только при среднетяжелом течении и только в 17 % случаев.

Как известно, формирование БА является заключительным этапом «атопического марша», начинающегося с аллергических поражений кожи, атопического дерматита [14, 43]. На территориях с неблагоприятной санитарно-гигиенической обстановкой его развитие начинается очень рано, с периода новорожденности, либо позже - с 2-летнего возраста, а частота сопряженности с БА в 1,5—2,3 раза выше, чем при БА, не обусловленной воздействием химических техногенных факторов (рис. 2.1.2).

В клинической картине обострений БА, формирующейся у детей в условиях санитарно-гигиенического неблагополучия, превалируют затяжные катаральные симптомы в виде затрудненного носового дыхания и влажного кашля в ранний постприступный период (у 74 % детей против 35 % больных, проживающих на благоприятных в санитарно-гигиеническом отношении территориях (р=0,017)), отмечаются глазные симптомы в виде покраснения и зуда глаз (у 26 и 11 % соответственно, р=0,027), сухость кожи (59 и 27 %, р=0,047), кожный зуд (14 и 5 %, р=0,017).

Обращает на себя внимание более высокая частота встречаемости у детей с БА, проживающих в условиях санитарно-гигиенического неблагополучия, симптомов хронической интоксикации: бледность с сероватым оттенком кожи (в 1,8 раза; 34 и 18,9 %, р