Особенности клиники и диагностики гепатобилиарных нарушений у детей, проживающих на территориях санитарно-гигиенического неблагополучия
По данным научного прогнозирования, в ближайшие 15-20 лет показатели заболеваемости болезнями органов пищеварения могут увеличиться на 30-50 % за счет роста числа болезней, в основе которых лежат стрессовые, дискинетические и метаболические механизмы [1, 4, 5].
По данным ряда исследователей в среднем у 30-50 % детей с хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта диагностируется функциональная или органическая патология желчевыводящих путей [6, 20, 47, 56], занимающая второе ранговое место в их структуре. Уровень заболеваемости детского населения болезнями желчного пузыря и желчевыводящих путей составляет в среднем по РФ 20,09 %о, варьируя по различным территориям в диапазоне от 14,52 (Северо-Кавказкий ФО) до 26,87 %% (Приволжский ФО), достигая по некоторым административным округам показателей заболеваемости 52,87 %% (Республика Татарстан), 48,09 %% (Республика Ингушетия, 43,84 %% (Тамбовская область) [42, 56]. За последние 5 лет первичная заболеваемость в различных регионах увеличилась в среднем на 1,16-2,5 % [56, 59, 61].
Согласно литературным данным в структуре болезней печени и желчевыводящих путей у детей преобладают дисфункциональные нарушения, преимущественно по гипомоторному типу (52,8 %), в то время как гипермоторные дискинезии встречаются только у 14,2 % пациентов, а нормотония - только у 32,9 % [6, 20, 47, 56, 65, 66]. Повышенный интерес к изучению функциональных расстройств билиарного тракта у детей объясняется не только их широким распространением, но и неуклонным последующим ростом органической патологии желчевыводящих путей у этих пациентов [42, 56, 61, 65, 66]. Усугубляют данное состояние аномалии развития билиарного тракта в совокупности с нарушениями липидного обмена, отягощенной наследственностью, сопутствующими гастроэнтерологическими заболеваниями, повышая риск развития хронического холецистита, желчнокаменной болезни [18, 19, 47].
Принято считать, что гепатобилиарная патология развивается преимущественно у детей школьного возраста. Однако исследования последних лет доказали, что в настоящее время гепатобилиарные функциональные расстройства диагностируются все чаще у детей дошкольного возраста, при этом среди заболевших преобладают лица женского пола [1, 4, 6, 42, 54]. Кроме того, установлено, что в этиологии дисфункций билиарного тракта доля факторов окружающей среды может составлять от 14 до 36 % [8, 25, 26]. Отмечено, что в районах с неблагоприятной экологической обстановкой гепатоби- лиарная патология встречается у детей в 3-4 раза чаще, чем на условно «чистых» территориях [1, 5, 6, 67, 68].
В то же время за последние годы отмечается увеличение заболеваемости и среди сельских жителей, прирост заболеваемости у которых за 2000-2008 гг. составил 27,73 % против 24,42 % среди городских детей [4, 14]. Не вызывает сомнения и огромное влияние социальных факторов на развитие гепатобилиарной патологии. В структуре показателей детской неинфекционной заболеваемости в два раза увеличилась доля болезней, относящихся к так называемой психосоматической патологии, то есть к болезням адаптации, к которым относятся и дисфункциональные расстройства гепатобилиарной системы [48, 59, 61, 63].
Рост заболеваемости детского населения гепатобилиарной патологией, тенденция ее «омоложения» и склонность к хронизации требуют дальнейшего изучения структуры факторов, способствующих развитию этой патологии. Однако, несмотря на множество работ, посвященных изучению патологии органов пищеварения у детей, проживающих в условиях санитарногигиенического неблагополучия, многие вопросы этиопатогенеза, диагностики, лечения билиарных дисфункций сохраняют актуальность до настоящего времени. Возникнув в детском возрасте, заболевания желудочно-кишечного тракта не только снижают качество жизни ребенка, но и определяют в последующем здоровье и трудоспособность взрослого человека [36, 64, 69].
Билиарный тракт (рис. 4.1.1) представляет собой сложную систему желчевыведения, включающую сеть внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков, которые в последующем сливаются в общий печеночный проток [64, 69].
К последнему примыкает пузырный проток, по которому желчь депонируется в желчном пузыре в межпищеварительном периоде. В результате слияния общего печеночного протока с пузырным образуется общий желчный проток, который заканчивается билиарнопанкреатической ампулой со сфинктером Одди на задней стенке двенадцатиперстной кишки. Кроме того, в желчевыводящей системе выделяют двафункциональных сфинктера — сфинктер Мирици (при слиянии правого и левого печеночных протоков) и Люткенса (в месте перехода шейки желчного пузыря в пузырный проток).
Рис. 4.1.1. Анатомическое строение желчевыводящей системы
Сфинктерный аппарат системы желчеотделения выполняет комплексные функции: регуляция рационального поступления желчи в кишку, предотвращение рефлюксов, что способствует наполнению желчного пузыря. Кроме обеспечения пассажа желчи, билиарные пути принимают участие в формировании окончательного состава желчи, поскольку их слизистая оболочка отвечает за процессы всасывания и секреции воды, хлоридов, бикарбонатов и др.
Процесс желчеобразования идет непрерывно, и суточный дебит желчи в среднем составляет 800-1500 мл, а поступление желчи происходит только в период приема пищи. Отсюда очевидна важная роль желчного пузыря и всего сфинктерного аппарата желчных путей в обеспечении нормального функционирования процессов пищеварения.
По своему составу желчь является поликомпонентным биохимическим субстратом, включающим желчные кислоты (67 %), фосфолипиды (22 %), белки (4,5 %), холестерин (4 %), билирубин (0,3 %), глютатион и растительные стероиды. Поступая в просвет кишечника, она обеспечивает целый ряд функциональных процессов, таких как нейтрализация соляной кислоты и пепсина, эмульгирование жиров и тем самым участие в их гидролизе, активизация кишечных и панкреатических ферментов, усиление всасывания жирорастворимых витаминов А, Д, К, Е, фиксация ферментов на ворсинах, поддержка перистальтики и тонуса кишечника, антибактериальное и противопротозойное действие, с желчью в просвет кишки выводятся метаболиты лекарственных и токсических веществ [29, 37, 59, 64, 66, 69].
Регуляция работы желчевыводящей системы координируется и контролируется вегетативной нервной системой (plexus hepaticus, симпатическим и парасимпатическим отделом) и нейрогуморальными факторами (холецистокинином, гастрином, секретином), среди которых наиболее значимым влиянием обладает холецистокинин [1, 27, 32, 50, 63, 77, 80]. Умеренное раздражение блуждающего нерва вызывает координированную активность желчного пузыря и сфинктеров, сильное раздражение - спастическое его сокращение, повышение тонуса симпатического звена - расслабление сфинктеров и снижение тонуса желчного пузыря. Необходимо отметить, что у большинства детей старшего возраста, особенно с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта, преобладает парасимпатическая вегетативная нервная система, что обуславливает гипертонический тип дисфункции желчевыводящей системы [50, 64].
В настоящее время не вызывает сомнения, что желчный пузырь, являясь висцеральным органом, находится под контролем многочисленных регулирующих влияний со стороны центральной и периферической нервной системы, в частности, ее энтерального отдела, гормонов и желудочно-кишечных пептидов, которые обеспечивают синхронизацию последовательных физиологических процессов желчевыделения. Наиболее изучено звено гуморальной регуляции, где ведущую роль в реализации скоординированного сокращения желчного пузыря и расслабления сфинктеров принадлежит прежде всего холецистокинину. Выявлено, что на чувствительность гладкой мускулатуры к холецистокинину может влиять функциональное состояние вегетативной нервной системы. В регуляции сокращения гладкой мускулатуры желчного пузыря установлена значительная роль норадреналина, который выделяется симпатическими постганглионарными волокнами и, действуя пресинаптически на вагусные нервные окончания в ганглиях желчного пузыря, уменьшает выделение ацетилхолина из вагусных нервных окончаний [1, 6, 10, 21, 47, 59, 61, 64], тем самым нарушает моторную функцию желчного пузыря, желчных протоков и сфинктерного аппарата.
В основе патогенеза гепатобилиарных дисфункций лежит широкий спектр взаимосвязанных биохимических, метаболических, иммунологических, морфологических и функциональных нарушений, реализующихся на уровне печени, желчного пузыря и желчевыводящих путей. Возникающие при билиарной дискинезии органические изменения на уровне гепатоцита, являются первичным фактором нарушения деятельности не только внутри- и внепеченочных желчных путей, а также желчного пузыря, и определяют формирование синдромов холестаза и дисхолии [64, 77, 80, 85, 88]. Возникающие цитопатологические сдвиги гомеостаза билиарного тракта отягощаются нейроциркуляторными расстройствами с последующим формированием нарушений нейрогенной регуляции мышечных слоев желчевыводящих путей как центрального, так и периферического генеза. При преобладании тонуса симпатического отдела нервной системы у больного характерны гипотонические дискинезии (80 % всех дискинезий), при пара- симпатикотонии - гипертонические [50, 64]. Эти изменения нервной регуляции провоцируются обычно психоэмоциональными и стрессорными факторами и обусловлены вегетативными нарушениями или органическим поражением ЦНС с последующим развитием вегетативной дисфункции. Причина избирательности поражения функции билиарного тракта в ответ на стресс, возможно, связана с наследственно-конституциональными факторами, определяющими восприимчивость некоторых органов и систем, а также с патологическими установками в пищевом поведении, формирующимися с детского возраста [1, 6, 10, 21, 47, 59, 61,64].
По данным ряда исследователей, важную роль в развитии функциональных расстройств билиарного тракта играют психосоциальные факторы и социальная дезадаптация [7, 50]. Полагают, что они могут быть первичными в развитии функциональных расстройств и в сочетании с генетической предрасположенностью определяют формирование моторных нарушений и висцеральную гиперчувствительность [64, 69].
Сочетанная деятельность желчного пузыря и сфинктерного аппарата определяет характер нарушений желчеотделения.
Однако на начальном этапе нарушения кинетики желчного пузыря и/или тонуса сфинктера Одди могут протекать изолированно. Поскольку билиарная система представляет собой единый сложный механизм, изолированные нарушения кинетики желчного пузыря или тонуса сфинктера Одди встречаются редко. В большинстве случаев нарушения моторики желчевыводящей системы связаны с тоническими расстройствами, что обусловлено нарушениями регуляции желчеобразования и желчевыделения, имеющего свои особенности в детском возрасте. Каждый вариант нарушения пассажа желчи по билиарному тракту имеет особые клинические проявления [1, 6, 10, 21, 47, 59, 61, 64].Дисфункции билиарного тракта сопровождаются нарушением процессов переваривания и всасывания, развитием избыточного бактериального роста в кишечнике, а также нарушением моторной функции желудочно-кишечного тракта. Нарушение ритмики поступления желчи в кишечник уменьшает бактерицидные свойства верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ведет к дисбактериозам, дискинезиям кишечника. Длительно текущая дискинезия, вызывая застой и инфицирование желчи, заброс кишечного содержимого в желчный пузырь (рефлюкс), приводит к холециститу [1, 6, 10, 59, 64, 69].
В патогенезе заболеваний гепатобилиарной системы все большее значение придается микроэкологическим нарушениям в кишечнике. Микробная флора пищеварительного тракта осуществляет комплекс гидролитических, восстановительных анаэробных процессов. Под влиянием токсикантов промышленного происхождения, вирусов, бактериальных патогенов нарушается детоксикационная функция микробной флоры, возникают микроэкологические нарушения в кишечнике. Это приводит не только к метаболическим, но также структурным повреждениям органелл гепатоцитов, сопровождающихся нарушением синтеза желчных кислот. Количественное снижение кишечной микрофлоры также нарушает метаболизм токсичных первичных (холевая) и вторичных (деоксихолевая) желчных кислот с образованием нетоксичной - третичной урсодеоксихолевой кислоты. Нарушается энтерогепатическая циркуляция желчных кислот. Желчь приобретает литогенные свойства [21, 47, 59, 61, 64, 69].
При дискинезиях желчного пузыря вследствие нарушения гомеостатического равновесия в организме у больных могут развиваться функциональные изменения со стороны дыхательной, сердечно-сосудистой, нервной и других систем. Снижается концентрация липопротеидного комплекса желчи, значение которого в процессах переваривания и всасывания жиров достаточно велико. Невсосавшиеся жиры обволакивают пищевую кашицу, препятствуют действию на нее кишечного сока, что затрудняет в последующем процессы переваривания. Нарушения пищеварения вместе с дис- биозом кишечника снижают синтез витаминов и изменяют перистальтику кишечника. Вследствие этого у ребенка может наблюдаться отставание в массе тела, физическом и половом развитии [66]. Холестаз (гипокинезия- гипертония и гипокинезия-гипотония) - один из важных механизмов развития физико-химической стадии холелитиаза. Застой желчи способствует усилению всасывания жидкости и водорастворимых эмульгированных веществ, в результате чего концентрация холестерина и билирубина в желчи повышается, а желчных кислот - снижается (холецистогенная дисхолия). Клинические проявления этой стадии не имеют специфических проявлений и определяются типом дискинезии (гипокинезией) [59, 61, 64]. Эти и многие другие факторы в совокупности прямо или косвенно обусловливают высокую реальность развития желчнокаменной болезни уже в детском возрасте.
Таким образом, развитие билиарных дисфункций, с одной стороны, связано с нарушением функционального состояния гепатоцита, приводящего к дисхолии, с другой - с нарушением нейрогенной регуляции мышечной стенки желчного пузыря центрального (нейроциркуляторная дисфункция, неврозы) и периферического (при патологии желудочно-кишечного тракта по типу висцеро-висцеральных рефлексов с интероцепторов) генеза.
Однако в последние годы все больше исследователей обращают внимание на роль неблагоприятных внешнесредовых факторов, в том числе санитарно-гигиенической обстановки, в процессе формирования болезней печени и желчного пузыря [11, 7, 28, 54, 55, 58]. Данная гипотеза подтверждается взаимосвязью между уровнем заболеваемости и гигиенической характеристикой территории, а также результатами многочисленных научных экспериментальных исследований по изучению механизмов гепатоток- сичности многих промышленных токсикантов [24, 25, 29, 67, 68, 79, 90].
В настоящее время известно, что общая заболеваемость на территориях с высоким уровнем загрязнения в 1,5-5 раз выше, чем в относительно чистых регионах [37, 59]. В Российской Федерации в 32 административных единицах (40 %) показатель заболеваемости гепатобилиарной патологией превышает средний по Российской Федерации. Особенно неблагоприятная ситуация складывается в Дальневосточном федеральном округе, где высокие показатели регистрируются в 6 из 9 административных единиц (66,7 %), Северо-Западном федеральном округе (в 6 из 11 - 54,5 %), в Приволжском федеральном округе (в 6 из 14 - 42,8 %). Необходимо отметить, что на данных территориях сложилась неблагоприятная экологическая ситуация. Напротив, низкий уровень заболеваемости гепатобилиарной патологией детского населения отмечается на территориях относительного экологического благополучия. Это Краснодарский край (17,78 %о), Республика Алтай (8,01 %%), Республика Тыва (5,29 %%) [7, 28, 54, 55, 58].
Однако установление взаимосвязи между показателями состояния заболеваемости болезнями печени и желчного пузыря и загрязнением окружающей среды является сложным процессом. Это связано с политропным действием токсикантов, возможностью суммации эффектов воздействия, отсутствием четких критериев оценки влияния факторов на здоровье и т.д.
Около 95 % всех токсических веществ, поступивших в организм, обезвреживаются в печени ее ферментными системами [76, 82]. В результате биотрансформации промышленных токсикантов, как правило, образуются легко растворимые формы, дальнейшая элиминация которых осуществляется почками и желудочно-кишечным трактом.
Наиболее распространенными веществами, обладающими гепатоток- сичностью являются [22, 24, 31, 62, 72, 73, 76, 77, 86]:
• алифатические углеводороды (гептан);
• алкоголи (алиловый спирт, этиловый спирт, этиленхлоргидрин, гептиловый спирт, этиленгликоль и его производные);
• эфиры и эпоксисоединения (диоксан, эпихлоргидрин, этиленоксид, тиоловый эфир);
• ацетаты (метилацетат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, амилацетат, этилсалициллат);
• алифатические галогенированные углеводороды (четырёххлористый углерод, хлороформ, дибромхлорпропан, дихлорэтан, дибромэтан, этилендибромид, этилендихлорид, метилбромид, метилхлорид, пропиленхлорид, тетрахлорэтан, тетрахлорэтилен, трихлорэтан, винилхлорид);
• карбоновые кислоты и их ангидриды (фталиевый ангидрид);
• алифатические амины (этаноламин, этилендиамин);
• цианиды и нитрилы (ацетонитрил, акрилонитрил);
• ароматические углеводороды (бензол, дифенил, нафтален, стирол, толуол, ксилол);
• фенол и его производные (фенол, крезол);
• ароматические галогенированные углеводороды (бензилхлорид, хлорированные дифенилы, хлорированный бензол, хлорированные нафталины, полихлорированные бифенилы, полибромированные бифенилы);
• ароматические амины (2-ацетаминофлюоран, 3,3-дихлорбензидин, 4-диметиламиноазобензол, 4,4-метиленбис(2-хлоранилин));
• нитросоединения (динитробензол, динитротолуол, динитрофенол, нитробензол, нитропарафины, нитрофенол, пикриновая кислота, нитрометан, тринитротолуол, 2-нитропропан);
• другие нитросоединения (диметилнитрозамин, диметилформамид, этилендиамин, гидразин и его производные, пиридин, диметилацетамид);
• различные органические соединения (Р-пропиолактон, сероуглерод, диметилсульфат, меркаптаны, тетраметилтиурам дисульфид);
• металлы (мышьяк, берилий, висмут, бор, кадмий, хром, медь, германий, железо, никель, фосфин, фосфор, пирогаллол, селен, таллий, олово);
• пестициды: дипиридилы (паракват, дикват), ДДТ.
Патологические состояния гепатобилиарной системы, вызванные неблагоприятным действием химических веществ, можно отнести к одному из двух классов: цитотоксическим и холестатическим. Независимо от действующего фактора формируется ограниченное количество патологических реакций, среди которых важнейшие: стеатоз, некроз, холестаз, фиброз (цирроз), канцерогенез [31, 62, 72, 79, 86].
Цитотоксические повреждения печени проявляются некрозом, стеато- зом, канцерогенезом, холестатические - нарушением секреции желчи, развитием желтухи. Как правило, токсические гепатопатии носят смешанный характер (табл. 4.1.1).
Таблица 4.1.1
Патологические процессы в печени, вызываемые основными химическими веществами, обладающими гепатотоксичностью [34]
Патологические изменения печени | Токсиканты |
Острый или подострый некроз | Хлорированные алифатические углеводороды в больших дозах (CCl4, тетрахлорэтан), токсины грибов, фосфор, высокие дозы полихлорированных бифенилов |
Холестаз | Метилендиамин, динитрофенол, хром |
Жировая дистрофия печени | Малые дозы хлорированных алифатических углеводородов, некоторые хлорсодержащие пестициды |
Гипертрофия эндоплазматического ретикулума | Полихлорированные бифенилы, некоторые хлорсодержащие пестициды |
Веноокклюзионная патология | Токсины растений, ионизирующее излучение |
Образование гранулемы | Бериллий |
Портальный фиброз | Винилхлорид, мышьяк |
Цирроз | Хлорированные алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, афлаток- син, мышьяк |
Гепатоцеллюлярная карцинома | Афлатоксин, этанол |
Ангиосаркома | Винилхлорид, мышьяк |
Стеатоз - это состояние, характеризующееся избыточным накоплением липидов в гепатоцитах. Одновременно отмечается снижение содержания в плазме крови липидов и липопротеидов [31, 34, 52, 79, 86]. Стеатоз часто является самым ранним проявлением токсического повреждения печени. Механизм инициации стеатоза при интоксикациях различными гепа- тотоксикантами неодинаков. Накопление жира может быть следствием либо нарушения процессов катаболизма липидов, либо избыточного поступления свободных жирных кислот в печень, либо повреждения механизмов выделения триглицеридов в плазму крови. На гистологическом уровне можно выделить два варианта стеатоза: микровезикулярный и макровезикулярный. Макровезикулярный стеатоз характеризуется наличием в гепатоците одной большой содержащей триглицериды цитоплазматической вакуоли, которая смещает к периферии ядра клеток. Механизмы развития макровезикулярного стеатоза разнообразны: повышенная мобилизация жирных кислот, повышение синтеза жирных кислот в гепатоците, синтеза триглицеридов из жирных кислот, торможение выведения триглицеридов из печени из-за дефицита синтеза липопротеидов низкой и очень низкой плотности. Микровезикулярный стеатоз менее распространен, но является более тяжелым его вариантом. Он формируется в результате недостаточности митохондриального В-окисления жирных кислот и характеризуется наличием множества мелких капель триглицеридов в гепатоците, которые не смещают ядро [12, 13, 15, 31 34, 75]. В-окисление жирных кислот является ключевым процессом, так как ведет к синтезу АТФ из ацетилкоэнзима А. Нарушение этих механизмов ведет к эстерификации жирных кислот до триглицеридов, дефициту АТФ в клетках и повышению азота крови из-за нарушения синтеза мочевины [29, 75, 76, 77, 86].
Сходным состоянием является фосфолипидоз. Он характеризуется накоплением фосфолипидов в лизосомах гепатоцитов, клетках желчных протоков, купферовских клетках [31]. Клинически поражения представлены очень широко - от бессимптомного повышения трансаминаз до фульминантного развития печеночной недостаточности. На этом фоне возможно присоединение стойкого холестатического синдрома [22, 72, 86].
Холестаз проявляется нарушением процесса желчеобразования и/или желчевыведения, усилением проницаемости стенки желчевыводящих каналов, дисфункцией микроворсинок эпителия жёлчных ходов, обеспечивающих ток желчи. Воспаление или закупорка желчных ходов также приводят к задержке желчи в печени, что, в свою очередь, сопровождается развитием желтухи. Патофизиология канальцевого холестаза заключается в уменьшении тока желчи, не зависящего от желчных кислот, подавлении Na+-K+- АТфазы, уменьшении текучести мембран синусоидов, нарушении плотности межклеточных контактов, снижении сократительной способности околоканальцевых микрофиламентов. Паренхиматозно-канальцевый холестаз характеризуется более глубоким повреждением гепатоцитов, что связывают с преобладанием в развитии данного процесса механизмов иммунного поражения. Внутрипротоковый холестаз характеризуется заполнением протоков сгустками концентрированной желчи без воспалительной реакции в окружающих тканях. Можно выделить 3 варианта холестаза от воздействия ксенобиотиков: канальцевый, паренхиматозно-канальцевый и внутрипротоковый [22, 31, 52, 72].
Фиброз - конечный результат хронически протекающих патологических процессов, развивающихся в печени при воздействии токсикантов. В поврежденном органе появляются коллагеновые тяжи, разрушающие нормальную структуру печени, нарушающие внутрипеченочный кровоток, желчеотделение. Клинически это проявляется синдромом портальной гипертензии. Механизм явления неясен. Наиболее часто цирроз развивается при хронической интоксикации галогенированными углеводородами (CCl4, трихлорэтилен, 1,1,1-трихлорэтан и др.) [22, 31, 52, 72, 86].
Канцерогенез наблюдается при действии целого ряда природных и промышленных токсикантов. Для большинства веществ механизм прямого канцерогенного действия не установлен. Многие гепатотоксиканты выступают в роли инициаторов опухолевого роста, вызывая структурные повреждения молекул ДНК. К гепатотоксинам с доказанным у человека канцерогенным эффектом относятся винилхлорид, диоксид тория, мышьяк. Вероятный канцерогенный эффект предполагается у следующих веществ: альдрин, четыреххлористый углерод, хлороформ, ДДТ, диэльдрин, гептахлор, поли- галогенированные бифенилы, трихлорэтилен [22, 31, 52, 70, 71, 72].
Вещества, вызывающие поражение печени, можно отнести к одной из двух групп: облигатные (истинные) гепатотоксиканты и повреждающие орган лишь у чувствительных индивидов (идиосинкратические). Облигатные гепатотоксиканты вызывают дозозависимый, предсказуемый эффект, как правило, воспроизводимый в опытах на экспериментальных животных. Поражение характеризуется очаговыми некрозами, отсутствием воспалительной инфильтрации и системных явлений гиперчувствительности. Идиосинкратические гепатопатии развиваются у лиц с особой чувствительностью к определенным веществам. Этот вид патологии не воспроизводится в эксперименте и не носит дозозависимого характера. Часто этот вид повреждения обусловлен иммунными механизмами. Он характеризуется диффузными некрозами и холестазом, воспалительной инфильтрацией и системными проявлениями гиперчувствительности [22, 31, 52, 70, 72]. Некоторые идиосинкратические гепатотоксины проявляют и умеренные дозозависимые эффекты, которые не могут быть объяснены иммунными механизмами. В этих случаях пороговые дозы токсинов могут иметь существенную индивидуальную вариабельность. Это привело к появлению терминов «иммунологическая» и «метаболическая идиосинкразия». Метаболическая идиосинкразия возникает вследствие индивидуальной вариабельности активности ферментов, отвечающих за метаболизм ксенобиотиков [22, 31, 52, 70, 72, 86]. Диагностическим признаком аллергической гепатопатии является развитие процесса в ответ на введение минимальных доз вещества или его метаболитов. Если процесс не развивается, делают вывод, что в основе идиосинкразии лежит аберрация метаболических превращений ксенобиотика. Так, показано, что в основе гиперчувствительности отдельных лиц к фенитоину лежит дефект ферментативной системы, превращающей его активный метаболит (ареноксид) в неактивную дигидродиольную форму. Изменённый метаболизм ксенобиотика может приводить к образованию промежуточных продуктов, обладающих прямой гепатотоксичностью либо свойствами гаптена (вторичная аллергизация) [9, 22, 31, 52, 70, 71, 72].
К числу типичных облигатных гепатотоксикантов относятся четырёххлористый углерод, другие галогенированные углеводороды, паракват, хлороформ. Следствием поражения этими веществами являются стеатоз и некроз клеток печени III зоны ацинуса (центролобулярный некроз). Аналогичным действием на орган обладают некоторые другие хлорированные углеводороды: трихлорэтилен, трихлорэтан, дихлорэтан, толуол и др. При изучении биоптатов печени выявляются эозинофильная инфильтрация пе- рипортальных отделов печени, холестаз. При электронной микроскопии пораженных гепатоцитов выявляется пролиферация, гладкого эндоплазматического ретикулума. При повторных воздействиях указанных веществ в высоких дозах возможно развитие цирроза. Контакт с малыми количествами токсикантов не вызывает повреждений печени [22, 31, 52, 70, 71, 72, 86].
Большинство гепатотоксикантов вызывает повреждение печени путём прямого взаимодействия со структурами клеток. В основе действия лежит образование химических связей между токсикантом или продуктами его метаболизма с макромолекулами, сопровождающееся нарушением их физиологических свойств. Этанол можно рассматривать как прямой гепато- токсикант. Вещество может вызвать и некроз гепатоцитов либо благодаря действию образующегося в ходе его метаболизма ацетальдегида, либо энергетическому дефициту вследствие резкого усиления потребления клетками печени кислорода. Этанол, являясь индуктором микросомальных ферментов, потенцирует гепатотоксическое действие токсикантов, подвергающихся в печени биоактивации, усиливая процесс их метаболизма, например, хлорированных углеводородов, ацетаминофена и др. Холестатические гепа- тотоксиканты, повреждая желчные ходы, избирательно нарушая механизмы экскреции желчи, угнетают захват гепатоцитами из плазмы крови веществ, подлежащих выведению. 4,4-диаминодифенилметан (отвердитель пластмасс), случайно попав в муку, стал причиной в своё время в Англии целой эпидемии холестатических желтух. Аналогичные поражения отмечались у жителей Испании. Они были вызваны анилином, контаминировавшим рапсовое масло. Поражение желчных ходов вызывает паракват. В эксперименте на лабораторных животных показана способность некоторых микотоксинов, например спиродесмина, вызывать повреждение желчных ходов. Чувствительность к этим веществам у различных людей варьирует в широких пределах, однако эффект носит дозозависимый характер [12, 13, 15, 16, 17, 31, 72, 73, 76, 77].
Метаболизм токсических веществ в печени обычно протекает в две фазы [9, 31, 55, 76, 82, 86]. Первая фаза включает окислительновосстановительные реакции, гидролиз веществ. С их помощью достигается водорастворимость преимущественно липофильных токсикантов путем образования гидроксильных, карбоксильных или эпоксидных функциональных групп в исходном веществе. На этом этапе могут образовываться вторичные гепатотоксичные метаболиты (биоактивация ксенобиотиков). Данные функциональные группы участвуют во второй фазе метаболизма - конъюгации с глутатионом, глюкуронидом, сульфатными и ацетатными группами. Этот процесс осуществляется для обезвреживания токсинов и достижения большей растворимости в воде для последующей почечной экскреции. Нарушение второй фазы метаболизма может способствовать накоплению большого количества токсичных продуктов первой фазы [9, 31, 55, 76, 82, 86].
Первая фаза метаболизма катализируется преимущественно цитохромом Р450, который является сложной оксидазной системой, локализованной в гладком эндоплазматическом ретикулуме центролобулярных гепатоцитов. В процессе окисления токсичных веществ цитохромом Р450 образуются высокоэлектрофильные промежуточные метаболиты, которые образуют ковалентные соединения с важнейшими макромолекулами клетки, в частности, тиолсодержащими белками клеточных мембран, которые регулируют кальциевый гомеостаз клетки. Увеличение содержания внутриклеточного кальция является универсальным механизмом клеточной смерти. Окисление цитохромом Р450 галогенированных углеводородов ведет к формированию активных свободных радикалов, напрямую повреждающих клеточные мембраны и нуклеиновые кислоты [9, 31, 55, 76, 82, 86]. Система цитохрома Р450 активирует множество химических веществ: галогенированные алканы и алкены (четыреххлористый углерод, галотан, винил хлорид, трихлорэтилен), арилгалогениды (гексахлорбензол, бромбензол, ДДТ) и канцерогены (3,4-бензпирен, 2-ацетиламинофлюорен, афлатоксин В, диметил- и диэтил- нитрозамин) [9, 17, 31, 72, 73, 76, 77, 86].
По механизмам воздействия на печень промышленные токсиканты можно подразделить на две группы: вещества с прямым и опосредованным гепатотоксическим действием. В основе прямого цитотоксического действия веществ обеих групп на печень лежат следующие механизмы:
-повреждение механизмов транспорта веществ через мембраны гепа- тоцитов и клеточных органелл;
-повреждение механизмов биоэнергетики в клетках печени; -дизагрегация рибосом и эндоплазматического ретикулума; -нарушение нуклеинового обмена в ядрах клеток;
-блок или задержка выделения из гепатоцитов естественных метаболитов.
Опосредованное действие в основном связывают с патологическими нейроэндокринными нарушениями, инициированными химическими веществами промышленного происхождения.
Контакт с малыми количествами токсикантов не вызывает повреждений печени. Большинство гепатотоксикантов повреждает печень путём прямого взаимодействия со структурами клеток. В основе действия лежит образование химических связей между токсикантом или продуктами его метаболизма с макромолекулами, сопровождающееся нарушением их физиологических свойств. Холестатические гепатотоксиканты, повреждая желчные ходы, избирательно нарушая механизмы экскреции желчи, угнетают захват гепатоцитами из плазмы крови веществ, подлежащих выведению. Чувствительность к этим веществам у различных людей варьирует в широких пределах, однако эффект носит дозозависимый характер [15, 16, 31, 72, 73, 76, 77].
Однако постоянное негативное воздействие химических веществ и длительное напряжение биотрансформационных механизмов печени могут с течением времени создать благоприятную почву для срыва компенсаторно-приспособительных процессов в печени и развития патологических реакций. В связи с тем, что большинство липофильных гепатотропных токсикантов имеет преимущественно билиарный путь выведения, они повреждают и желчные пути [9, 12, 13, 15, 16, 31]. Воспаление желчного пузыря вызывается как прямым воздействием химических веществ, так и раздражением его слизистой оболочки химически измененной желчью при хроническом холестазе. В большинстве случаев воспалительный процесс в желчном пузыре сочетается с воспалением желчных протоков - холангитом [31, 86].
Еще по теме Особенности клиники и диагностики гепатобилиарных нарушений у детей, проживающих на территориях санитарно-гигиенического неблагополучия:
- ОГЛАВЛЕНИЕ
- Список литературы
- Метод клинико-лабораторной оценки степени повреждения слизистой оболочки желудка у больных с экомодифицированным хроническим гастродуоденитом
- Особенности клиники и диагностики гепатобилиарных нарушений у детей, проживающих на территориях санитарно-гигиенического неблагополучия
- Протромбиновое время