Саркома Юинга

Код по МКБ-1О — С40-С41.

Эпидемиология, этиология и патогенез. СЮ — вторая по частоте по­сле остеосаркомы первичная злокачественная костная опухоль, чаще встре­чается у пациентов детского, подросткового и юношеского возраста и весьма редко выявляется у пациентов старше 30 лет.

В последние годы в литературе появился термин «семейство опухолей типа СЮ», объединяющий, наряду с СЮ, ПНЭО, такие как периферическая нейроэ­пителиома, опухоль Аскина, нейробластома взрослых, периферическая ней­робластома. Характерной генетической особенностью, доказывающей близ­кое родство опухолей этой группы, является наличие единой хромосомной транслокации t(ll;22)(ql2;q24) или ее варианта t(21;22), повреждающей ген EWS. Кроме того, СЮ и ПНЭО характеризуются неотличимыми постоянны­ми структурами с экспрессией протоонкогена: уровни с-тус, с-myb/raf-l вы­являются одинаково у обеих опухолей.

Таким образом, общая характерная хромосомная транслокация и одина­ковые нейральные характеристики некоторых клеточных линий СЮ и ПНЭО свидетельствуют в пользу предположения о том, что эти две опухоли сходны и представляют собой разные стадии дифференцировки одного злокачест­венного типа.

Патоморфология. В 1921 г. J. Ewing впервые описал морфологическую картину злокачественной опухоли костной ткани, состоящей из широких полей небольших округлых клеток без межуточного вещества, позже полу­чившей его имя.

Гистологически СЮ характеризуется наличием бесструктурных масс мел­ких гиперхроматических клеток без заметных цитоплазматических включе­ний, выявляемых на светооптическом уровне. Опухоль, развиваясь в костно­мозговом канале, распространяется на костную ткань, оттесняя и разрушая

надкостницу, и поражает мягкие ткани. Внутрикостный компонент обычно твердой консистенции, в то время как внекостный компонент, как правило, является мягкотканным, с участками кровоизлияний и кистозной дегенера­ции. Дополнительные исследования позволяют обнаружить наличие гликоге­на в QO % клеток, однако данный признак не является патогномоничным. ИГХ- исследование с помощью авидин-биотин-пероксидазной техники позволяет обнаружить те или иные маркеры нейродифференцировки: нейрон-специ- фическую энолазу, CD56(Leu7), протеин S-100, глиальный фибриллярный ки­слый протеин, синаптофизин, GD2, белки нейрофиламентов. В настоящее время отсутствуют четкие критерии дифференциальной диагностики меж­ду СЮ и ПНЭО. Однако обнаружение 2 или более маркеров нейродифферен­цировки, наличие Homer-Wright розеток и/или признаков нейродифферен­цировки, выявленных при электронной микроскопии, позволяет поставить диагноз ПНЭО.

Таким образом, показано, что СЮ и ПНЭО являются гистологически схо­жими мелкокруглоклеточными опухолями, имеющими единую хромосомную транслокацию t(ll;22), однако ПНЭО имеет гистологические и иммуногисто­химические черты нейральной дифференцировки. Проведение всей панели иммуногистохимических и генетических исследований оправдано высокой специфичностью данных методов и необходимо для дифференциальной ди­агностики ОССЮ и других мелкокруглоклеточных сарком, таких как альвео­лярная PMC, нейробластома, лимфосаркома, мелкоклеточная остеосаркома.

Цитогенетические исследования. Наиболее частой генетической аберрацией, характерной для ОССЮ, является транслокация t(l l;22)(q24;ql2) с повреждением соответственно генов EWS и FLYl. Данная транслокация, встречающаяся в 80-85% случаев СЮ, была одной из первых хромосомных аберраций при солидных опухолях, клонированной и охарактеризованной на молекулярном уровне. Результатом этой транслокации является слияние генов EWS и FLYL Ген EWS кодирует РНК-связанный протеин, тогда как FLYl кодирует ДНК-связанный протеин, относящийся к ETS-семейству факторов транскрипции. Образованный химерный EWS-FLYl онкопротеин содержит EWS-трансактиваторный домен и FLYl ДНК-связанный домен. При этом FLYl определяет специфичность связывания EWS-FLYl онкопротеина с ДНК, a N- концевая часть EWS вызывает нарушение последовательности активации ге­нов, в норме отвечающих на FLYl (или близкие ему белки семейства ETS), что является одним из важнейших патогенетических механизмов развития СЮ. Химерный EWS-FLYl онкопротеин, по-видимому, является промотором эк­спрессии различных генов, принимающих участие в неопластической тран­сформации. Некоторые авторы объясняют роль EWS-FLYl онкопротеина нарушением регуляции транскрипции, тогда как другие предполагают его участие в ингибировании апоптоза. В конце 90-х гг. прошлого века две груп­пы авторов выявили зависимость между вариантами имеющегося онкопро­теина EWS-FLYl и характером клинического течения болезни. Онкопротеин EWS-FLYl тип 1 (результат слияния экзона 7 гена EWS и экзона 6 гена FLYl)

встречается наиболее часто и определяется у 65% пациентов с транслока­цией t(lI;22)(q24;ql2). Остальные 35% характеризуются широким спектром различных транскрипционных композиций участков EWS и FLYE В данных исследованиях показано, что EWS-FLYl тип 1 коррелирует с благоприятным прогнозом и в основном встречается у пациентов с локализованной формой заболевания, реже встречается транслокация t(21j22), приводящая к образо­ванию онкопротеина EWS-ERG. Наличие вторичных хромосомных аббера- ций, таких как трисомия +8,+12, +2, +5, +9, +15, появление дополнительного материала в длинном или коротком плече хромосомы 1 коррелирует с про­грессией СЮ.

Вторичные цитогенетические нарушения включают потерю короткого плеча хромосом 1, 16, перестройки структуры хромосом 2, 5, 7, 8, 9 и 12. Про­гностическая ценность данных нарушений пристально изучается.

Определение цитогенетических и молекулярных нарушений использу­ется при дифференциальной диагностике мелкокруглоклеточпых сарком. Определение транслокации t( 11;22) возможно методом обратной транскрип­ционной ПЦР, флуоресцентной гибридизации in situ FISH, методом кари- отипирования, что является отчетливым дифференциально-диагностиче­ским критерием СЮ/ПНЭО.

Еще одним высокоспецифичным признаком СЮ является экспрессия про­дукта псевдоаутосомного гена MIC2p (E2, CD99), выявляющегося более чем в 90-95% случаев этого заболевания. Экспрессия данного белка крайне ред­ко наблюдается при других негемопоэтических опухолях, а его диагностика проводится с помощью специфичных MKA HBA71, RFB-1, 12Е7, 013.

Клиническая картина. ОССЮ поражают все кости скелета, однако не­сколько чаще они развиваются в длинных трубчатых костях конечностей. В последних СЮ первично локализуется в диафизе, метафизе или эпифизе с последующим быстрым прогрессированием по длиннику кости.

Наиболее типичной локализацией СЮ длинных трубчатых костей являет­ся диафиз, откуда опухоль распространяется одинаково к центру и перифе­рии кости и отчетливо отличается от локализации опухоли в метафизе, ха­рактерной для остеосаркомы. Через зону роста и суставной хрящ опухоль обычно не распространяется.

Чаще всего первичный очаг располагается в бедренной кости (19-2^⁷⅞) и костях верхней конечности (16%), реже — в большеберцовой (И %) и мало­берцовой костях (10%).

нескольких костях. В отличие от остеосаркомы более часто поражаются пло­ские кости скелета.

ОССЮ у детей характеризуются более злокачественным течением, чем у взрослых больных, и обладают быстрым ростом и ранним метастазирова­нием. Наличие метастазов при первичном обращении диагностируется у 22- 38% пациентов. Метастазирование в основном происходит гематогенным путем, при этом наиболее часто обнаруживается поражение легких (38%), костей (31%), костного мозга (11%). В редких случаях диагностируется по­ражение лимфатических узлов (менее 10%), которые рассматриваются как отдаленные метастазы, и вовлечение ЦНС как в форме менингеального рас­пространения, так и метастазов в ЦНС (3-6%), встречающихся при далеко за­шедших стадиях заболевания.

Как и при других первичных злокачественных опухолях костей, наибо­лее частыми клиническими проявлениями СЮ являются боль локального или радикулярного характера, припухлость в области поражения и наруше­ние функции. Начало подострое или острое. Иногда заболевание протекает с маловыраженными клиническими симптомами. В половине всех случаев больные отмечают в анамнезе травму. Как правило, заболевшие предъявляют жалобы на тупые, тянущие, колющие боли, иногда едва ощутимые, которые постепенно нарастают, усиливаясь ночью, но не имеют постоянного характе­ра. При остром и подостром начале наблюдается повышение общей темпера­туры до 38-40 °С. Одновременно с болью отмечается недомогание, лейкоци­тоз, ускорение СОЭ, анемия и похудание. По мере роста опухоли появляется мягкотканный компонент, быстро увеличивающийся в размере, с местной гиперемией, гипертермией и расширенными подкожными венами, ведущим к нарушению функции пораженного органа. У большинства детей припух­лость является не только постоянным, но и первым симптомом заболевания.

Клиника СЮ ребра имеет некоторые особенности. Обычно опухоль про­является болями в грудной клетке, иногда боли иррадиируют в плечо, руку и подреберье. При остром начале болезни процесс трактуется как пневмония или заболевание органов брюшной полости.

Диагностика СЮ должна быть комплексной с учетом данных клиниче­ского, рентгенологического (традиционная рентгенография и томография, КТ, MPT, ангиография), лабораторного, радиоизотопного и обязательно мор­фологического методов. Объем, вид и последовательность диагностических исследований зависят от локализации новообразования.

До настоящего времени одним из ведущих методов диагностики остает­ся традиционное рентгенологическое исследование. К моменту клиниче­

ских проявлений в кости определяется мелкоочаговая деструкция. Она ха­рактеризуется множеством мелких, нечетко очерченных участков остеолиза по типу ноздреватого рисунка и сочетается с пластинчатой деструкцией, ко­торую отличает значительное разволокнение и разрушение коркового слоя. Реже наблюдается крупноочаговая деструкция, состоящая из нескольких очагов остеолиза, иногда разделенных костными перегородками. Изред­ка наблюдается незначительное вздутие кости. Внутренний слой коркового вещества волнистый, местами нечеткий, костномозговой канал расширен. В рентгеновском изображении деструктивные и продуктивные изменения в кости выражаются в разволокнении и разрыхлении коркового слоя и в про­явлении нарастающих многосолойных пластинчатых периостальных насло­ений. В результате этих изменений пораженная опухолью кость приобретает характерное продольное слоистое строение, напоминающее собой лукови­цу, и появляется типичная для СЮ периостальная реакция — слоистый («лу­ковичный») периостит, отдельные слои которого являются следствием по­вторяющихся вспышек опухолевого роста. В плоских костях обычно можно видеть только участки крупноочаговой деструкции без периостальной реак­ции. Реже определяются радиальные костные спикулы (реактивные костные разрастания, образующиеся в мягких тканях при прорастании в них опухо­ли, и на рентгенограммах образуют характерный радиальный рисунок, рас­полагаясь перпендикулярно к длинной оси кости) с разнообразной по протя­женности опухолью в мягких тканях. В период активного роста опухоли на уровне деструкции появляется мягкотканный компонент, стелющийся вдоль кости и вначале четко очерченный жировой межмышечной прослойкой. Па­тологические переломы встречаются в 5%случаев.

Рентгенологически различают несколько вариантов течения опухоли Юинга при ее локализации в длинных трубчатых костях, которым присущи определенные рентгенологические СИМПТОМЫ:

• I вариант проявляется вначале деструктивным процессом без эндостально­го остеосклероза, затем возникают спикулы и мягкотканный компонент;

• II вариант характеризуется приблизительно одинаковым сочетанием де­структивного, эндостального и периостального процессов;

• III вариант выражается в превалировании костеобразовательного процес­са, однако отчетливо определяется деструкция коркового слоя и образу­ется мягкотканный компонент;

• IV вариант протекает с умеренным вздутием кости, деструкцией ячеисто­го характера, разрушением коркового слоя и мягкотканным компонентом. При поражении ребра СЮ мягкотканный компонент, как правило, прио­бретает сферическую форму. Опухоль инфильтрирует плевру и осложняет процесс плевритом. Все это затрудняет диагностику деструктивных измене­ний ребра.

Традиционная рентгенография первичного очага должна быть дополне­на УЗИ, KT и/или MPT с вычислением объема опухоли с целью определения прогностической группы риска. Радионуклидное исследование костной си­

стемы проводится для определения протяженности первичной опухоли и детекции метастатических очагов в других костях скелета. Рентгенографию легких в двух проекциях для выявления метастатического поражения легких рекомендуется дополнить КТ. При обнаружении образования, исходящего из грудной стенки и растущего в грудную полость, помимо полипозиционного рентгенологического исследования следует производить суперэкспониро- ванпые снимки и томографию. Если после такого исследования неясна лока­лизация опухоли, необходимо сканирование скелета для определения вовле­чения в процесс ребер.

УЗИ, ангиография, КТ, MPT и радиоизотопное сканирование дают важную дополнительную информацию для уточнения истинного интрамедуллярно­го и мягкотканного распространения опухолевого процесса и решения во­проса о сохранной операции, а также с целью динамического контроля.

Лабораторные анализы обнаруживают умеренно повышенную СОЭ, не­значительную анемию и лейкоцитоз. Повышение уровня сывороточной ЛДГ коррелирует с объемом первичной опухоли и неблагоприятным прогнозом.

Даже в типичных случаях клинико-рентгенологический диагноз СЮ дол­жен быть обязательно подтвержден морфологическим исследованием. Для этого производится трепанобиопсия с последующим гистологическим и ци­тологическим исследованием. При сомнительном морфологическом заклю­чении необходима открытая биопсия для верификации диагноза. Пункцию костного мозга для исключения поражения костного мозга необходимо про­водить из нескольких мест.

Необходимо отметить, что принципиальным для оценки прогностической группы риска является расчет объема опухоли до начала лечения. Расчет эл­липсоидных опухолей (большой объем мягкотканного компонента) произво­дится по формуле a ? b ? с ? 0,52; для цилиндрических опухолей длинных труб­чатых костей с небольшим мягкотканным компонентом: a ? b ? с ? 0,785.

Дифференциальная диагностика. Наибольшее значение в диффе­ренциальной диагностике ОССЮ имеет остеомиелит, реже — диафизарный туберкулез. По клиническим и лабораторным данным, ОССЮ иногда неотли­чима от гематогенного остеомиелита.

Общие признаки:

■ острое или подострое начало;

■ высокая температура;

■ местные изменения в виде болей, нарушения функции пораженного ор­гана, покраснения и припухлости;

■ лейкоцитоз и увеличение СОЭ.

Дифференциальный диагноз должен проводиться с учетом сроков заболе­вания по фазам течения патологического процесса. Деструктивные измене­ния в кости и выраженные периостальные реакции, выявленные в ранний пе­риод заболевания, свидетельствуют о наличии опухоли. Большое значение в первые недели клинического проявления заболевания имеют рентгенологи­чески выявляемые изменения мягких тканей. При ОССЮ мягкотканный ком­

понент более или менее четко отграничен межмышечными прослойками, а при остеомиелите мягкие ткани инфильтрированы, поэтому межмышечные прослойки не дифференцируются и занимают большую протяженность. На­личие некрозов к концу первого-второго месяца от начала заболевания, а в более поздние сроки — секвестров — свидетельствует об остеомиелите. На­личие спикул облегчает распознавание ОССЮ.

При относительно медленном течении и ремиссиях ОССЮ из-за появле­ния в ней реактивных процессов возникает сходная клинико-рентгенологи­ческая картина с остеомиелитом Гарре и диафизарным туберкулезом.

Различные варианты течения ОССЮ также следует дифференцировать, главным образом, с другими злокачественными новообразованиями. Так, I и II варианты течения ОССЮ рентгенологически необходимо дифференциро­вать с остеосаркомой, XC (не содержащая известковые включения); III вари­ант — со склерозирующей остеосаркомой; IV вариант — с ячеистым вариан­том XC и гемангиоэндотелиомой, миеломой и гигантоклеточной опухолью.

Гистологически ОССЮ следует дифференцировать с другими мелкокле­точными саркомами, такими как эмбриональная PMC, нейробластома, мел­коклеточная остеосаркома и злокачественная лимфома. ИГХ-исследование может быть решающим в дифференциальном диагнозе СЮ с другими мелко- круглоклетчными опухолями.

Лечение. До появления новых эффективных противоопухолевых лекар­ственных препаратов и рациональных схем ПХТ более 90% детей погибали в течение 2-5 лет после установления диагноза заболевания от метастазов в легкие и/или кости. Первым методом лечения, доказавшим свою эффек­тивность при СЮ, был метод локальной ЛТ. Однако пациенты, подвергши­еся только данному методу воздействия, менее чем в 10% случаев пережили 2-летний рубеж. За последние 15 лет применение XT в сочетании с локальным контролем (хирургическое вмешательство и/или облучение) позволили до­стичь более чем 60% больным 5-летней выживаемости.

Эффективность лечения оценивается по стандартным критериям ВОЗ для костных опухолей: полный эффект может быть установлен лишь после тотальной резекции опухолевого очага, морфологически подтвержденном лечебном патоморфозе опухоли VI степени (т. е. при отсутствии жизнеспо­собной опухолевой ткани) и отсутствии отдаленных метастазов; частичный клинический эффект — редукция более 50% опухолевой массы по сравне­нию с первоначально диагностированным объемом продолжительностью не менее 2 нед., отсутствие новых опухолевых очагов; стабилизация заболе­вания — редукция менее 50% или увеличение не более 25% от первоначаль­ного объема опухоли для всех известных очагов; прогрессия заболевания - увеличение более 25 % от первоначального объема поражения или появление новых метастазов.

Оперативное лечение. Локальный контроль может быть достигнут с помо­щью хирургического вмешательства или ЛТ.

Радикальное удаление первичной опухоли с минимальными косметиче­скими и функциональными нарушениями, выполненное после неоадъюван­тной XT, в большинстве случаев обеспечивает стойкое излечение СЮ. Особые сложности имеются при опухолях тазовых костей. Только в редких случаях в этой зоне встречаются первичные операбельные опухоли. Большинство из них имеет большие размеры с инвазией мягких тканей и проникновением в полость таза и является неоперабельными.

Оперативный этап лечения возможен у 64-82% пациентов. Многочислен­ные исследования показали увеличение выживаемости в группе пациентов после хирургической резекции по сравнению с получавшей только ЛТ, в том числе и пациентов с опухолями большого объема.

В последние годы принципиально изменились подходы к оперативному вмешательству по сравнению с ранее принятыми традиционными установка­ми, когда операции выполнялись только по индивидуальным показаниям (ре­цидивы, патологические переломы, наличие кровотечения) у 10-20% больных. В настоящее время все больные должны получать хирургическое лечение за исключением неоперабельных локализаций (кости таза, позвоночник). Во вре­мя операции должен осуществляться принцип абластики — широкая резекция пораженной кости вместе с окружающими нормальными мышцами во всех на­правлениях, т. е. единым мышечно-фасциально-футлярным блоком с обяза­тельным удалением блоков всех мест предыдущих биопсий.

При наличии патологического перелома конечности, кровотечения в ме­сте первичного очага поражения вследствие распада новообразования пока­зано удаление опухоли в объеме ампутации или экзартикуляции конечности на первом этапе лечения (до проведения индуктивной XT). При возможно­сти радикального удаления первичного опухолевого очага с сохранением функции пораженного органа операция должна быть выполнена на первом этапе лечения. При невозможности проведения органосохранной операции на первом этапе лечения ее выполнение должно быть после проведения 3-го курса индуктивной XT при локализованном процессе и после 4-го или 5-го при прогностических неблагоприятных вариантах СЮ/ПНЭО. Виды опера­тивных вмешательств, в том числе и органосохраняющие, с эндопротезиро­ванием, указаны выше.

Необходимо подчеркнуть, что во всех случаях XT начинается через 24 ч после проведения операции.

После удаления опухоли определяют степень лечебного патоморфоза с определением жизнеспособных опухолевых клеток в гистотопографических срезах согласно классификации по Hlivos (1993).

Лучевая терапия. Лучевое лечение широко использовалось из-за высокой радиочувствительности СЮ с целью излечения первичной опухоли. Высокий процент локальных рецидивов после облучения стал толчком к успешному ис­пользованию ПХТ и расширению показаний к оперативному вмешательству.

Эффективность радиологического контроля зависит от адекватности ЛТ и выбранного объема облучения. Так, локальные рецидивы наблюдались

в 21,4% случаев у пациентов, объем облучения которых включал менее 5 см нормальных тканей от определяемой границы опухоли на момент постанов­ки диагноза. У детей, объем облучения которых был 5 см и более от границы опухоли, локальный рецидив наблюдался в 7,9% случаев.

В настоящее время в большинстве международных протоколов (EICESS92, EICESS99, CCG и др.) и в клинике НИИ ДОГ РОНЦ РАМН принят дифференци­альный подход к ЛТ в зависимости от эффективности неоадъювантной XT и хирургического этапа лечения.

При полном радикальном удалении опухоли ЛТ не проводится.

При микроскипически обнаруживаемой остаточной опухоли после ее уда­ления облучение проводится в СОД 35-45 Гр.

При макроскопически остаточной опухоли и неоперабельных локализа­циях — 50-55 Гр.

Не используются более высокие дозы ЛТ (60 Гр и выше) в связи с высоким риском инвалидизации пациентов из-за развития поздних лучевых осложне­ний и увеличением риска появления вторичных опухолей (остеосаркомы) в облученной кости.

Объем облучения жизненно важных органов не должен превышать следу­ющие уровни:

■ спинной мозг — не более 30 Гр;

■ сердце — не более 18 Гр на менее 50% объема органа;

■ печень — не более 18 Гр на менее 50% поверхности органа;

■ почки — одна из двух почек не должна подвергаться облучению;

■ тонкая кишка — не более 30 Гр.

Крунопольное облучение легких также доказало свою эффективность в профилактике рецидивов, повысив 4-летнюю выживаемость у больных с изо­лированным метастатическим поражением легких с 13 до 53%. Облучению подвергаются также и все выявленные метастатические очаги в СОД = 30- 36 Гр. Все костные метастазы должны облучаться в объеме, установленном при первичной диагностике до начала специального лечения. Необходимо отметить, что суммарная площадь облучения не должна превышать 30% по­верхности тела (не более 50% миелопролиферативных зон). Если необходи­мо облучать большую площадь, то преимущество имеют опухолевые очаги, плохо регрессировавшие на индуктивной терапии. Очаги же, не выявляемые доступными диагностическими методами к началу облучения, не облучают­ся. Вопрос об их облучении решается индивидуально после консультации с радиологом. Программа облучения пациентов, имеющих другие метастати­ческие поражения, составляется индивидуально.

Химиотерапия. Сочетание адъювантной XT, ЛТ и расширение хирурги­ческого подхода улучшили прогноз для пациентов с СК) и ПНЭО. До 19^⁷0 г. менее 20% больных с диагнозом СЮ могли рассчитывать на выздоровление. C использованием ПХТ препаратами винкристин, адриамицин, циклофос­фан и актиномицин D (VACA) 5-летняя выживаемость у детей с локализован-

нои формой СЮ составила 40-42%, однако пациенты с генерализованной формой переживали этот рубеж только в 13-18% случаев.

В настоящее время в большинстве протоколов для лечения неблагоприят­ных в прогностическом отношении СЮ/ПНЭО используются альтернирую­щие курсы VAC, VAcIrC, IE (ифосфамид + вепезид). Существующие программы лечения больных с СЮ/ПНЭО из групп высокого риска имеют высокоэффек­тивные лекарственные препараты с обязательным увеличением дозовой ин­тенсивности и уменьшением интервалов между курсами ПХТ. Эффектив­ность замены циклофосфана на ифосфамид в курсовой дозе 9 г/м² (курс VAIA) у больных с первично-диагностированной СЮ/ПНЭО в протоколе ЕТ-2 (UK) позволило добиться достоверного увеличения бессобытийной 6-лет­ней выживаемости по сравнению с предыдущим ET-I исследованием с 34 до 51 %. Исследование CESS-86, проведенное с 1986 по 1991 г., стратифицирова­ло 301 пациента с локализованной СЮ на две группы в зависимости от объ­ема и локализации опухоли. Пациенты с опухолями осевого скелета и/или с объемом опухоли более 100 см³классифицировались как группа высоко­го риска, эти больные получали режим ПХТ с заменой циклофосфамида на ифосфамид (VAIA). Пациенты группы стандартного риска получали клас­сический режим VACA. Разницы в 5-летней общей выживаемости больных в данных группах не получено (52 и 51 % соответственно,/) = 0,92). Общая вы­живаемость больных группы высокого риска, получивших лечение по про­токолу CESS-86, была выше в сравнении с общей выживаемостью в аналогич­ной группе пациентов исторического контроля (протокол CESS-81): 52 и 31 % соответственно. Данный результат интерпретирован как явное улучшение лечения больных группы высокого риска. Во второе национальное исследо­вание по ОССЮ ЕТ-2, выполненное в Великобритании с 1987 по 1993 г., был включен 201 пациент. Применялся режим VAIA. Пятилетняя общая выжива­емость составила 62% в сравнении с 36% в группе исторического контроля (исследование ЕТ-1, режим VACA).Выживаемость в ЕТ-2 в зависимости от лока­лизации составила 73% при поражениях конечностей, 55% при вовлечении в процесс костей аксиального скелета, 41 % при опухолях тазовых костей (Craft ACS, 1998). Европейское межгрупповое кооперированное исследование по СЮ (EICESS-92) выполнено совместными усилиями онкологов Германии, Ав­стрии, Нидерландов и Великобритании. C 1992 по 1999 г. 470 пациентов были стратифицированы на группы стандартного и высокого риска: в группу вы­сокого риска включены пациенты с объемом опухоли более 200 см³, пациен­ты группы стандартного риска были рандомизированы в два режима: в пер­вом — применялась комбинация VAIA, во втором — VACA. Пациенты высокого риска также были рандомизированы в зависимости от назначения им двух различных режимов: первый режим предусматривал ПХТ по схеме VAIA, вто­рой — EVAIA (с включением этопозида). В группе стандартного риска отмече­но преимущество режима VAIA: 5-летняя безрецидивная выживаемость 79% против 71 % при использовании VACA. В группе высокого риска отмечено по­вышение 5-летней безрецидивной выживаемости при использовании режи­

ма EVAIA до 62 % против 54 % при применении VAIA. Таким образом, режимы, включающие различные варианты комбинации VAC/IE, стали общеприняты­ми в лечении локализованных ОССЮ.

Более чем 65% детей с первично-локализованным процессом имеют дол­говременную безрецидивную выживаемость при проведении современных программ лечения. Однако пациенты с наличием метастазов на момент по­становки диагноза и пациенты с локализованной формой заболевания с не­благоприятной локализацией опухоли (кости таза, кости осевого скеле­та) или имеющие объем новообразования более 100 см³, образуют группу с очень плохим прогнозом, безрецидивная выживаемость в которой состав­ляет 21-42%. В предварительных исследованиях была показана большая эф­фективность химиотерапевтических протоколов, включающих ВДХТ в са­мостоятельном варианте или в комбинации с тотальным облучением тела для пациентов с прогностически неблагоприятными формами СЮ. C начала 80-х гг. XX в. была доказана эффективность высоких доз мелфалана в сочета­нии с аутотрансплантацией стволовых клеток у больных СЮ/ПНЭО с крайне неблагоприятным прогнозом на стандартную ПХТ. C 1978 по 1999 г. в 89 Ев­ропейских центрах проведено 192 ВДХТ с ТПСК пациентам с СЮ. Многофак­торный анализ лечения больных группы высокого риска СЮ/ПНЭО с при­менением ВДХТ в Европе показал высокую эффективность данного метода. В 2008 г. на конференции EBMT Ladenstein R. et al. сообщили окончательные результаты лечения 281 пациентов с ОССЮ крайне высокого риска с приме­нением ВДХТ и аутоТПСК в рамках Межнационального многоцентрового ис­следования EURO-EWING99. Средний возраст пациентов составил 16,2 года (пациенты в возрасте от 4 мес. до 49 лет). Этап индукции завершили 89% боль­ных, 60% больных получили программное лечение в полном объеме (с ВДХТ комбинацией BusMel), 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 27% для всей группы больных и 45 % для детей моложе 14 лет, получивших про­граммное лечение в полном объеме.

Результаты лечения с применением ВДХТ следует анализировать с учетом отсутствия рандомизированных исследований и неоднородности групп па­циентов. В связи с отсутствием убедительных данных о преимуществах ВДХТ при лечении пациентов с метастазами в скелет/костный мозг такой подход должен быть применен только в контексте исследовательских программ, предпочтительно рандомизированных. Необходимо отметить тот факт, что крайне высокая токсичность ВДХТ позволяет применять ее только в специа­лизированных клиниках.

В 1997 г. в НИИ ДОГ РОНЦ РАМН был создан протокол для пациентов группы высокого риска, состоящий из неоадъювантной XT альтернирующими курса­ми VAC и IE, локальной терапии в виде хирургического удаления опухоли и/ил и облучения; фазу консолидации в виде ВДХТ с последующей ТГСК или стандар­тную XT аналогичную неоадъювантной, но со снижением доз на 30% для паци­ентов, подвергшихся радикальному удалению локализованной опухоли.

Выживаемость. Использование приведенного выше протокола лечения достоверно увеличивает безрецидивную выживаемость пациентов с прогно­стическими неблагоприятными формами СЮ по сравнению с группой исто­рического контроля с 20,2 до 79,6% , в том числе у пациентов с первичным поражением костей таза (с 0 до 81,2%) и первично-генерализованным про­цессом (с 0 до 54,7 %).

Лечение больных СЮ и ПНЭО высокой степени риска проводится только в условиях высокоспециализированного онкологического отделения при на­личии отделения TKM для проведения ВДХТ.

Для пациентов СЮ/ПНЭО группы стандартного риска (отсутствие регио­нарных и отдаленных метастазов, объем опухоли менее 100 см³, отсутствие патологического перелома или прорастания опухоли в магистральные сосу­ды) рекомендовано проведение 10 стандартных курсов ПХТ в альтернирую­щем режиме (VAC, IE).

Использование вышеуказанного протокола достоверно увеличивает без­рецидивную выживаемость детей в группе стандартного риска по сравнению с историческим контролем с 48 до 75,1 %.

Эффективны также следующие режимы лечения детей с СЮ, применяе­мые в протоколе EURO-EWING99∙ Согласно данному протоколу на этапе ин­дукции проводится 6 курсов VIDE, затем локальный контроль и этап консоли­дации, состоящий из 7 курсов VAI или ВДХТ.

Прогностические факторы. В ходе проведения основных исследова­тельских протоколов были выявлены следующие прогностические факторы, достоверно (р < 0,05) влияющие на безрецидивную выживаемость: стадия бо­лезни, объем опухоли более 100 см³, локализация первичного очага, наличие операции в программе лечения, степень лекарственного патоморфоза, лока­лизация метастазов и адекватность программы лечения. Наиболее значимы­ми прогностическими факторами можно считать наличие инициальных ме­тастазов, дозовую интенсивность XT, выраженность лечебного патоморфоза, т. е. ответ опухоли на XT и обязательное использование оперативного вмеша­тельства в программном лечении.