<<
>>

1.1. Анализ полиморфных вариантов і снов 1 фазы бнозрансформацин ксенобиотиков (CYPIAI, CYP2I)6, CYP2EE ЕРІ!XI)

Анализ полиморфизма гена CYPIAI

Нами было проведено изучение полиморфизма 7-ю ткзона ієна 014 At (lle-162 Val), приводящий к изменению каталитической акіивноези фермента (Havasbi et al .

1992) В результате такой замены продуцирчеіея фермой; индуннбельноеть когорого почти в 2 раза выше, чем у фермента без замены (Oyama et al , 1995) Результаты еравниіельної о изучения ієна ( YPIM в производственной и кон (рольной группах предеіавленьї в іабл 7.

Таблица 7

Анализ полиморфизма гена CYPIAI у рабочих

га генотипов и 1 аллелей Рабочие в целом

N P‘S.(%)

N Контроль

prsp(%)

•»

X*

Р
Ие/Не 39S 1

91,ОХ:1,36

271 92. IS:1.56 0,151 0 60S
lle/Val
38 X 70- 1 3S 7.4Х: 1 х; 0 19Х 0.65;
\ al/Val ~ • і
1 0,22-0 23 1 0,34-0 34 . 0,001 1 !, G-J1
lie
Val _8.34 95,42 -0.71 564 9\92»0.Х2 и 105 0.74 7
1 40 ! 4.5Хг0.71 24 -t.0X~0.X2

Примечание ыееь и далее

р-s..

частота всіречаемосіл и статистическая ошибка частім.

\ оГп>ем выборки

Анализ распределения чаетоз аллелей и генотипов гена ('}'}'! А! не выявил тначимых различий между выборкой рабочих и кош рольной группой (табл 7). Уеіановлено, ч то чаеюта іеіерозигоіноіо і енотипа lie Val

составила 8,70% в производственной группе и 7,48% - в контроле. Данные показатели соответствуют частоте гетерозиготного генотипа в популяциях европеоидов, где на его долю приходится примерно 9,30% (Garte et al, 2001).

За последние годы появилось большое число работ, посвященных изучению полиморфизма гена CYPIAI в группах рабочих, подвергающихся промышленному воздействию комплексом углеводородов. Отмечается связь между мутантными аллелями гена CYP1A1 и повышением числа хромосомных аберраций, уровня АЛТ сыворотки крови, а также метаболитов токсичных веществ в крови и моче рабочих (Binkova et at, 1998; Brescia et al., 1999; Butkiewicz et al., 1999; Pan et al., 1998, Wu et al., 1999; Rojas et al., 2000; Zhang etal., 2001).

В литературных данных существуют указания на снижение частоты хромосомных повреждений в группах высокостажированных рабочих генетически устойчивых к влиянию неблагоприятных промышленных факторов, что объясняется естественным отбором индивидов и адаптацией организма к неблагоприятным условиям труда (Vodicka et al., 2001; 2002). Поскольку в нашу выборку вошли индивиды со стажем работы во вредных условиях труда от 10 лет и более существенных различий в распределении аллелей и генотипов гена CYPIAI между группами рабочих с учетом стажа работы обнаружено не было.

Для выявления маркерных аллельных состояний гена CYPIAI было проведено изучение полиморфных вариантов этого гена в зависимости от выраженности патологического состояния у работающих. Результаты исследования представлены в табл. 8; Анализ полиморфизма гена CYPIAI показал существенное повышение частоты гетерозиготного генотипа Ile/Val в группе рабочих с токсическим гепатитом. Так среди больных частота гетерозиготного генотипа составила 11,27%, что существенно выше встречаемости данного генотипа у здоровых рабочих (2,15%) (р=0,029).

Показатель OR в этом случае составил 5,78 (095% 1,08-40,85). Полученные

Таблица S

Распределение і ено і инов и аллелей гена CYP1A1 у обследованных рабочих

Генотипы Аллели

Ile/Ile

ІІеЛаІ

Val Л al

lie

Val

«і

Группа профессиональных больных

X О

134

X

p±s,,(%) 8S7v?>7S і

і

ll.27-i-3.75

1

0 j 94 37--1.93 ±S,(%) 1 \

, ■ 1

, p±s, і 64 >”>
piSp(%) 79.5714.18 1 ,7.20 ‘7.91 ! 7.27 • 1.8 7 SS.17-2.3? 11.87-2.77

сравнению с 21,98% в группе здоровых рабочих. Показатель отношения шансов составил 2,42 (С!95% 1,151-5,133). В группе профессиональных больных существенно снижена частота нормального фенотипа эпоксидгидролазы по сравнению со здоровыми рабочими, OR составил 0,44 (С195% 0,222-0,882). Аналогичные распределение частот фенотипов микросомальной эпоксидгидролазы- было установлено среди, рабочих из «группы риска» (табл. 16). Показатель OR для медленного фенотипа в этом случае составил 2,03 (С195% 1,085-3,835). Существенных различий между изученными группами в характере распределения быстрого и очень медленного фенотипа эпоксидгидролазы обнаружено не было.

Полученные результаты, могут указывать на снижение детоксикационой способности клеток у индивидов гомозиготных носителей аллеля His. Возможно, что эпоксиды ароматических углеводородов, поступающих в организм рабочих или образующихся в процессе биотрансформации при наличии медленной формы эпоксидгидролазы, оказывают более выраженный токсический эффект, вызывающий повреждение клеток. Связь Т337С полиморфизма 3-го экзона гена ЕРНХ1 (аллель His) с риском развития хронических заболеваний печени (хронический, гепатит, гепатоцеллюлярной карциномой) была обнаружена в работах McGlynn К.

А. с сс'авт. (1995); Sonzogni L. с соавт. (2002). Значимость гена EPHXJ в гидролизе интермедиаторов промышленных углеводородов в организме человека несомненна, однако его роль при этом неоднозначна и охарактеризована не полностью. На-сегодняшний день известно небольшое число работ ассоциативных исследований по выявлению связи аллельных вариантов гена EPHXI с повышенной индивидуальной чувствительностью/устойчивостью к вредным производственным факторам химичсекой природы. В работе по изучению рабочих 1,3-бутадиенового производства установлено повышение уровня токсичных метаболитов в крови у носителей делеции генов GSTTI и GSTM1 в сочетании с медленными формами эпоксидгидролазы (Abdel-Rahman et al.. 2000; 2001; 2003).

Таблица

Распределение фенотипов гена ЕРНХ1 у обследованных рабочих

- -------------- норма

Групі

медленным

па профессиональных f

бью рый

ЮЛЫ! MX

очень

медленный

N 31 28 9 1 1
% 44.03 *2.87 40.58 -5.91 13 01*4.05 -р- 1.45‘.1.40
р 1 "ooio*""-

j

j 0,018* '* 1 ОН! 0,228
OR (CI) 0.44 1.0,222- 2.42(1.151- ".09 (0.355- ’ 5.34 (0,3S(i-
__ 0.8X2) _ 5.133)_______ _ 2.721) _ 29,1Н
«Группа риска»
N 85 59 17_ ' 1
% 52,47*2,88 36.42’3.78 10 49-240_ 0.62*0.61
Р L Z f 0026f 1 0,692 9.777
OR (CI) 9.59 С 1.341,- 1 ,"5 1) 2.03(1.9X5- 3.835) 1 0.77 (0.329- 1,823) 2.27 (9,238- 54.73)

Группа рабочих с соматическом патолої ней

N 62 35 1 14

1

(1
% ' ^SX6’2,87 31.53-4,41 12.61 -3.15 0
Р С. 2 S' -

нд.9 (и г;

0 175 |

164 (9 Sot- 0 95/o;s7

-
OR (CI) 1.263) ______ -' 253; 2,342)

Группа моровых рабочих

N 50 1 22 12 Гі
% 63.44:2.78 23.66*4.41 12.00-3 47 ij

Вместе с тем в работе Vodicka Р. с соавт. (2002) у рабочих производства стирола был обнаружен отбор рабочих с медленной формой микросомальной эпоксидгидролазы и аллелем His полиморфизма 4-го экзона гена ЕРНХ1 в пользу их большей устойчивости к вредным условиям труда. Возможно, что данное расхождение было получено в силу недостаточности

ь.

выборок обследованных рабочих и группы сравнения, которые включали 58 и 28 индивидов, соответственно (Vodicka et al., 2002). При изучении полиморфных вариантов гена ЕРНХ1 у рабочих, экспонированных стиролом, было показано, что в группе с высоким концентрациями токсичных веществ существенно увеличена частота HPRT мутаций при наличии алля His у обследованных (Hemminki, 1997). Следует отметить, что по результатам нашего исследования частота «медленного» аллеля (His) составляет у рабочих с токсическим гепатитом 25,34% и 26,38% в «группе риска», тогда как среди здоровых рабочих - 13,30%. Данная закономерность указывает на то, что присутствие аллеля His повышает риск развития токсического поражения печени у рабочих, подвергающихся воздействию гепатотропных веществ производств гептила и ЭБС. Наши результаты согласуются с работой Abdel-Rahman с соавт. (2003) по изучению полиморфных вариантов гена ЕРНХ1 у рабочих производства стирола (Юго-восточный Техас). В этой работе был продемонстрирован отбор рабочих имеющих нормальный генотип (определяющий нормальный. фенотип микросомальной эпоксидгидролазы) за счет уменьшения частоты медленных метаболизаторов в группе рабочих.

При изучении полиморфизма гена ЕРНХ1 с учетом- активности ферментов печент и уровня билирубина выявлено, что генотипы Tyr/His и His/His гена ЕРНХ1 ассоциируется с увеличением уровня билирубина. Определено, что у рабочих с высокими показателями билирубина (более 20,5 мкмоль/л) генотип Tyr/His встречался с частотой 54,17% против 40,93% у рабочих с нормальным уровнем билирубина (8,5-20,5 мкмоль/л). Вариант His/His был обнаружен в 2,08% у рабочих с высоким уровнем билирубина, в 2,06% работающих с высоким АЛТ (более 33 ед/л), в 4,55% рабочих с высокими значениями ACT (более 32 ед/л), тогда как у рабочих с нормальным уровнем билирубина и нормальной активностью ACT (5-31 ед/л) данный генотип не встречался (%2=5,99, р=0,005; х2=4,79,. р=0,01; Х2=24,65, р-0,001, соответственно) (табл. 1 приложения).

Изучение A415G полиморфизма 4-го экзона нс выявило существенных различий в распределении генотипов гена ЕРНХ1 в зависимости от уровня АЛТ и билирубина. В тоже время было показано значительное повышение частоты гетерозигот и гомозигот ио мутации 4-го экзона гена ЕРНХ1 с увеличением активности ACT (более 32 ед/л) (табл. 1 приложения).

Подводя итог вышеописанному, следует отмстить, что частота аллелей и генотипов двух полиморфных локусов T337G и A415G гена ЕРНХ1 в группе рабочих не отличается от контрольной. Было установлено повышение частоты аллеля His в группе больных с токсическим гепатитом; в «группе риска» и среди рабочих с соматической патологией. Определено повышение частоты генотипа Arg/Arg в группе рабочих с соматической патологией по: сравнению со здоровыми. Выявлено увеличение частоты медленных и очень медленных метаболизаторов в-группах рабочих с токсическим гепатитом и: «группе риска». Установлена связь гетерозиготного генотипа (Tyr/His) и гомозиготного (His/His) по полиморфизму Т337С гена ЕРНХ1 с увеличением значений активности ферментов печени и билирубина.

4.2.

<< | >>
Источник: Макарова Ольга Владимировна. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ У РАБОЧИХ НЕФТЕХИМИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДСТВ. Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Уфа - 2004. 2004

Скачать оригинал источника

Еще по теме 1.1. Анализ полиморфных вариантов і снов 1 фазы бнозрансформацин ксенобиотиков (CYPIAI, CYP2I)6, CYP2EE ЕРІ!XI):

  1. 1.3 Современные подходы к видовой идентификации возбудителей инвазивного кандидоза
  2. 1.2. Молекулярные механизмы патогенеза туберкулеза у человека
  3. 2.2.2. Молекулярно – генетические методы анализа полиморфизма генов
  4. 3.1. Распространенность полиморфизма генов NRAMP1, IL12B, VDR, IL1B, IL1RN среди здоровых лиц (контрольная группа)
  5. 3.2. Анализ связи полиморфизма генов NRAMP1, IL12B, VDR, IL1B, IL1RN с туберкулезом
  6. 3.4.1. Анализ ассоциаций исследованных генов с качественными признаками туберкулеза
  7. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
  8. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов-кандидатов с параноидной шизофренией и ответом на типичные нейролептики
  9. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов, ассоциированных с шизофренией, по данным полногеномных исследований, с риском развития параноидной шизофрении и ответом на нейролептики в популяциях русских и татар из Республики Башкортостан
  10. Анализ ассоциаций 48 полиморфных вариантов 6 генов-кандидатов системы нейротрофического фактора (NTRK2, BDNF, NGF, NTRK3), нейрексофилина 1 (NXPH1) и нейрексина 1 (NRXN1) и их гаплотипов с риском развития параноидной шизофрении
  11. ОГЛАВЛЕНИЕ
  12. ВВЕДЕНИЕ
  13. Молекулярно-генетические методы исследования
  14. 1.1. Анализ полиморфных вариантов і снов 1 фазы бнозрансформацин ксенобиотиков (CYPIAI, CYP2I)6, CYP2EE ЕРІ!XI)
  15. Анализ полиморфных вариантов генов 2 фазы биотрансформаиии ксенобиотиков (GSTMI, GSTTl, GSTPI, NAT2)
  16. ГЛАВА 5. АНАЛИЗ АССОЦИАЦИИ КОМБИНАЦИЙ ПОЛИМОРФНЫХ ДНК-ЛОКУСОВ ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ С ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ К ТОКСИЧЕСКОМУ ПОРАЖЕНИЮ ПЕЧЕНИ У РАБОЧИХ
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -