<<
>>

Утаим до оксиганин ксенобиотиков в органи чме человека: бнохимнчсскне и чолску.тирно-1 ено нческне аспекты

Полиморфизм генов цитохрома Р 430.

Фаза 1 метаболизма ксенобиотиков (активации иди модификации) обеспечивается семейством ферментов цитохромов Р45п.

ф.тавинсодержащнми монооксигеназами.

>с тсразами, амилазами, адької ольдегидрої еназами. альдегиддегидрої єна чачи и др. < Ку.тинский.

Колесниченко, 1990; Баранов с соавт., 2000). Микросомальныс гидроксилирукицие системы локализованы в эндоплазматическом ретикулуме таких жизненно важных органов, как легкие, печень, мозг, почки, кожа (Сибиряк с соавт., 2003).

Первая фаза биотрансформации ксенобиотиков находится под контролем, главным образом,, многочисленного семейства ферментов цитохромов P4S0. Ее основные функции заключаются в образовании в молекуле ксенобиотика гидроксильной группы, благодаря чему продукт становится гидрофильным, таким способом происходит детоксикация десятков тысяч веществ. Однако в большинстве случаев ферменты Фазы 1 осуществляют в клетке метаболическую активацию ксенобиотиков, сопровождающуюся появлением более токсичных метаболитов, что сопряжено со значительной опасностью для клетки. Так, ферменты Фазы 1 участвуют в превращении хлороформа в сильнейший печеночный яд - фосген, а безвредного парацетамола в опасный метаболит, повреждающий печень и почки (Баранов с.соав., 2000).

Цитохром Р450 - большое суперсемейство мембрансвязанных

гемопротеидов с молекулярным весом 50000 кД (400-530 аминокислот), это древнейшая, ферментная система, которая возникла более миллиарда лет назад. Она есть у всех представителей бактериального, растительного и животного мира. Цитохром Р450 - уникальный, фермент, потому что способен метаболизировать сотни различных молекул широкого класса экзо- и эндогенных веществ (стероидов, жирных кислот, простагландинов, лекарственных веществ, канцерогенов, мутагенов) (Nebert, Gonzalez; 1987; Gucngerich et al., 1991; Сибиряк с соавт., 2003). Большинство членов этого суперсемейства классифицируются как неспецифические монооксигеназы.

Цитохром Р450-зависимые монооксигеназы - ферменты, обеспечивающие внедрение активированного кислорода в молекулу гидрофобного субстрата, что приводит к образованию гидрофильного продукта и воды. У млекопитающих охарактеризовано около 18 семейств цитохрома Р450 (Degtyarenko et al., 1993; Nelson ct al., 1996; Ncbert et at, 1991, Сибиряк с соавт., 2003).

В пределах суперсемейства наблюдается довольно значительная внутри* и межвидовая вариабельность, что обусловливает полиморфизм-по особенностям метаболизма токсичных внешних агентов и большое разнообразие субстрат-специфичности цитохромов Р450 (Сибиряк с соавт., 2003). Предполагается, что эволюционное приобретение субстрат- специфичности такого широкого спектра стимулируется необходимостью детоксикации разнообразных внешних химических агентов. Каталитические активности подсемейств и-изоформ могут иметь перекрестную субстратную специфичность (Nelson et al., 1996).

Суммарная монооксигеназная реакция, катализируемая цитохромом.Р- 450, может быть представлена в следующем виде (рис.1):

RH + О2 +NADP* Н + Н’ -------------- ► ROH + Н2О + NADP,

где RH - субстрат.

Рисунок 3. Монооксигеназная реакция окисления с участием цитохрома Р450

Одна из отличительных черт субстратов цитохрома Р450 - их относительная, гидрофобность. Это соответствует его основному свойству превращать неполярные соединения в более полярные для создания условий их эффективного выведения из организма (Ляхович, 1981; Taioli 1998): В настоящее время, известно около ста генов в пределах суперсемейства цитохрома Р450.

Первое семейство цитохрома Р450 - CYP1A состоит из двух генов: CYP1AJ и CYPIA2. Эти гены характеризуются высокой субстратной гомологией, но отличаются распределением в тканях (Hatigama, 2002). Ген CYP1A1 экспрессируется в легких, бронхах и печени, тогда как ген CYPIA2, в основном, в печени. Субстратами гена CYP1A1 являются полициклические ароматические углеводороды (ПАУ). Hajashi с соавт. (1992) установлено, что ПАУ и нитро- полициклические ароматические углеводороды обладают функцией индукторов, повышающих экспрессию этого гена в 6 раз.

Ген CYPIA1 локализуется на 15 хромосоме (15q22-24) (Hildenbran et al., 1985). В литературе описано 3 варианта его генетического полиморфизма это: MspI-полиморфизм в З'-области гена; замена аденина на гуанин в 7 экзоне; полиморфизм в интроне 7 (Song et al., 2001). Характеристика аллелей локуса CYP1A1 представлена на сайте http://www.imm.ki.se/CYPalleIes/. Мутация 7 экзона гена CYPIAI ассоциируется с повышенной индуцибельностыо и активностью фермента арилгидрокарбокенлазы (Hajashi et al., 1992). Болес подробно опишем одну из наиболее значимых замен гена CYP1A1 - точковая мутация в экзоне 7 (A4889G) приводящая к замене He462Val. Эта мутация идентифицируется по появлению сайта Hindi. В результате такой замены продуцируется фермент, активность которого почти в два раза выше, чем в исходном белке (Crofts et al., 1994). Полиморфизм (A/G) 7 интрона гена CYPJAI был обнаружен в популяции афроамериканцев. До сих пор его функциональная значимость не определена (Hatagima, 2002). Считается, что между полиморфизмами MspI и 7 экзона существует сцепление, влияющее на транскрипцию.

В настоящее время проводятся исследования по изучению ассоциаций гена CYPIA1 с мультифакториальной патологией и профессиональными заболеваниями. Так было показано, что аллель Val ассоциируется с риском развития бронхиальной-астмы у детей (Вавилин с соавт., 2002), но этот вариант не оказывает влияния на развитие профессионального бронхита у рабочих асбестового производства (Пай с соавт., 2001). Проводятся работы по изучению аллельного состояния гена CYPIAI в сочетании с биомаркерами «экспозиции и эффекта» у индивидуумов, подвергающихся воздействию комплексом ароматических углеводородов. Так, среди рабочих производства кокса, алюминиевой промышленности, диоксиновых производств, выявлено повышение частоты ДНК аддуктов и мутации гена р53 у лиц с наличием в генотипе мутантных аллелей гена CYP1A1 (Nan et al., 2001; Alcxandrie et al., 2000).

Подсемейство CYP2E у млекопитающих состоит из одного гена CYP2E1, кодирующего фермент ^^диметилнитрозоамин^-диметилазу (Hatagima, 2002).

Он катализирует метаболизм большинства химических веществ низкомолекулярной массы, таких как бензин, стирол, алкены, галогенпроизводных углеводородов, бензол, этилен, 1,3-бутадиен, изопропанол и др., соединений, проявляющих гспатотоксичсский эффект. Установлено, что ген CYP2E1 занимает ключевую позицию в образовании токсических метаболитов промышленных веществ (Their et al., 2002, 2002, 2003).

Ген CYP2E1 экспрессируется, в основном, в печени, но может также присутствовать в других тканях, таких как мозг и легкие. Для него известно, что метаболическая способность этого гена модулируется ксенобиотиками и патологическими процессами на постгеномном уровне. Напротив, другие ферменты, такие как CYPIAI, CYP2B6 и CYP3A4, индуцируются путем рецепторов посредников активаторов транскрипции (Their et al., 2002).

Ген CYP2E1 картирован на 10 хромосоме (10q24.3) (Kolbi, 1993; Okino et al.,1987). Известен ряд генетических полиморфизмов гена CYP2E, распознающихся эндонуклеазами TaqI, Dral, Rsal, XmnI и MspI. Более 10 аллелей гена, образуют ферменты с измененной, активностью, однако на сегодняшний день нс получено убедительных доказательств по измененному фенотипу CYP2E1. Описание аллелей представлено на сайте http://www.imm.ki.se/CYPalleles/. Наиболее широко в ряде работ изучается полиморфизм промоторной области гена CYP2E1 - ПДРФ Pstl/Rsal (аллель CYP2E1*5B), так же как и Dral полиморфизм (аллель CYP2EP6), локализованный в 6 ичтроне. Кратко опишем иаибелее изученный полиморфизм. Мутантный аллель, появляющийся в результате замены G/C, приводит к потере сайта рестрикции для эндонуклеазы Rsal и образованию сайта для эндонуклеазы Pstl (Hayashi et al., 1992). Эти сайты находятся в неравновесном сцеплении и полиморфный вариант оказывает влияние на взаимодействие фактора 'Транскрипции с матрицей, изменяющей регуляцию траскрипции и приводящей к индивидуальным различиям в микросомальном окислении ксенобиотиков, выражемом в повышении в 10 раз экспрессии фермента (Hayashi et al., 1992). Однако по данным других авторов-этот полиморфизм приводит к снижению экспрессии фермента (Hatagima, 2002).

По данным независимых исследований мутация в про.моторной области гена CYP2E1 связана с раком легких (El-Zein et al., 1997), пищевода (Lin, Lu, 1998), карциномой ротовой полости (Hung et al., 1997), раком груди (Hellmold et al., 1998). Однако в работе Tan.W. с соавт. (2000) установлено, что генотип С1С1 (норма) ассоциирован с повышенным риском развития рака пищевода. Известно, что ген CYP2E1 ассоциируется с развитием ряда злокачественных новообразований в популяциях монголоидов, у которых частота аллеля С2 составляет 11% (Lin et al.,1998, Hellmond et al.,1998; Persson et al., 1993), тогда как в популяциях европеоидов частота полиморфого аллеля Pstl/Rsal (С2) не высока и составляет 5% (Persson et al., 1993). В этой связи для аллеля С2 гена CYP2EJ не было найдено корреляций с различными заболеваниями среди популяций европейцев (Thier et al., 2002).

В настоящее время полиморфизм гена CYP2EI широко изучается у людей различных профессий, имеющих контакт с вредными химическими факторами, срвместно с определением уровня аддуктов ДНК, аддуктов белка и продуктов метаболизма токсичных веществ в крови и моче. Так в своих исследованиях R.H. Wang с соавт. (2003) показано, что мутантные аллели гена CYP2E1 ассоциируются с повышением сестринских хроматидных перестроек у рабочих, экспонированных низкими дозами винил хлорида. Среди пожарных, подвергающихся воздействию полициклических углеводородов, повышается уровень 8-гидроксидеоксигуанозина в моче (вещества повреждающего ДНК) у носителей мутантного аллеля (Hong et al., 2000). У рабочих, экспонированных ПАУ, особенно в сочетании с курением, выявлено повышение уровня 2-нафтола, экскретируещегося. с мочой у лиц обладателей гетерозиготного генотипа (Yang et al., 1999). Вместе с тем при оценке фенотипа СYP2E1 по скорости метаболизма стирола среди рабочих производства пластификаторов не было обнаружено ассоциаций полиморфных вариантов этого гена с концетрациями обнаруженных в крови метаболитов (Haufroi et al., 2002). В исследовании Ch-Y. Huang с соавт. (1997) установлено, что воздействие винил хлорида у рабочих при наличии у них делеции по гену GSTT1 и гетерозиготного генотипа гена CYP2EI обусловливает индукционное повреждение печени.

Ген CYP2D6 представляет большой интерес для фармакогенетики, экологической генетики человека и генетической токсикологии. Поскольку фермент CYP2D6 (дебризохин-4-гидроксилаза) метаболизирует дебризохин, около 80 лекарств, антидсприссанты, нейролептики, b-блокаторы. Кроме того, продукт гена CYP2D6 принимает участие в метаболизме нитрозоаминов, компонентов табачного дыма, органических растворителей (Crespi et al., 1991). В зависимости от наличия определенных дефектных аллелей гена популяции человека делятся на слабых метаболайзеров (poor metabolizers, РМ) носителей определенных дефектных аллелей гена, экстенсивных или быстрых метаболайзеров (extensive metabolizers, ЕМ) - носителей аллелей дикого типа или полиморфных вариантов влияющих на изменение активности фермента и ультрабыстрые метаболайзеры (ultrametabolizers, UM), имеющие, несколько копий гена, экспрессирующие функциональные ферменты CYP2D6.. В популяциях Европейцев ЕМ встречаются с частотой 10%, тогда как у монголоидов - 1% (Сибиряк с соавт., 200). Данную закономерность связывают с наличием замены С188Т 1- го экзона, которая встречается с частотой 60-70% в популяциях монголоидов (Dahl et al., 1995). На сегодняшний день известно около 80 различных аллельных состояний гена CYP2D6. Впервые фенотип слабого метаболизатора был описан в 1984 (Ayesh et al., 1984).

Ген CYP2D6 находится на длинном плече хромосомы 22 (локус 22ql3.1) (Gough et al., 1993). На сегодняшний день описано 3 аллеля этого гена, ассоциированных с низкой активностью фермента, и 12 аллелей ассоциированных с отсутствием фермента (Hatagima, 2002). Клинические последствия медленного метаболизма сопровождаются повышенной чувствительностью человека к веществам, метаболизусмым ферментом. Согласно данным литературы быстрые метаболизаторы по сравнению со слабыми показывают повышенную в 20-40 раз предрасположенность к развитию рака печени, желудочно-кишечного тракта и легкого (Gao et al., 1999, El-Zein et al., 1997). Рядом авторов показано повышение частоты быстрых метаболизаторов среди больных лейкемией (McCann ct al., 1997; Chen et al., 1999; Anzenbacher et al., 2001; Abdel-Rahman et al., 2003). Вместе c тем имеются указания на связь фенотипов слабых метаболизаторов с высокой частотой заболеваемости паркинсонизмом (Santt, 2004).

Полиморфизм гена CYP2D6 исследуются у рабочих, имеющиеся литературные данные показывают, что уровень ДНК-аддуктов снижен у лиц, имеющих два неактивных аллеля гена CYP2D6. Это объясняется тем, что вероятно, индивиды с пониженной активностью CYP2D6 имеют более низкий риск развития ряда онкологических и профессиональных заболеваний (гепатит, цирроз) (Silvestri et al., 2003). Кроме того, установлено, что ген CYP2D6 является важным биомаркером предрасположенности к заболеваниям центральной нервной системы, вызванных воздействием марганца у рабочих марганцевого производства (Zheng et al., 2002).

Исследования, касающиеся роли полиморфных вариантов генов цитохрома Р450 в формировании предрасположенности к профессиональным заболеваниям вррбще и, в частости, гепато-билиарной системы у подвергающихся воздействию химического фактора, в настоящий момент в литературе отсутствуют. Однако не вызывает сомнения, что генетический полиморфизм ферментов метаболизма ксенобиотиков является важнейшим фактором, определяющим индивидуальную чувствительность организма рабочих к вредным химическим веществам производственной среды и формирующим предрасположенность к профессиональным патологиям, в частности к токсическому поражению печени.

Полнморфизкі гена микросомалыюй эпоксидгидролазы. Эпоксидгидролазы активируют превращение эпоксидов в

трансдигидродиолы, посредством транс добавления воды к субстрату. При этом для осуществления превращения ксенобиотиков не требуется присутствие в среде кофакторов.

Рисунок 4. Реакция присоединения воды к ксенобиотику (ПАУ) микросомальной эпоксидгидролазой

В литературе описаны две формы эпоксидгидролаз: микросомальная и цитозольная. Микросомальная эпоксидгидролаза (ЕРНХ1) - одна из четырех эпоксидгидролаз, которая, метаболизирует гидролиз аренов, алкенов и алифатических эпоксидов (Zhou et al., 2001). ЕРНХ1 принадлежит семейству пептидаз S33. Она обеспечивает метаболизм и детоксикацию производных эпоксида и поэтому играет важную роль в защите клеток от высокоактивных эпоксидных метаболитов, поскольку в результате этой реакции образуются дигидроднолы меньшей активности. Однако роль ЕРНХ1 в метаболизме чужеродных веществ, поступающих в организм неоднозначна, поскольку известно, что наряду с процессами детоксикации она осуществляет и активацию экзогенных токсических веществ.

Ген ЕРНХ1 экспрессируется в различных типах клеток, включая гепатоциты и эпителиальные клетки бронхов. Этот геи локализован на длинном плече 1 хромосомы (lq42.1) и состоит из 9 экзонов, разделенных 8 интронами (Hassett et al., 1994). Наиболее значимый генетический полиморфизм гена ЕРНХ1 обусловлен двумя мутациями, представленными одноиуклеотидными заменами в 3-м экзоне (Т337С) и в 4-м экзоне (A415G) (Smith et al., 1997). Предполагается, что данные полиморфные варианты гена ЕРНХ1 человека могут изменять ферментативную функцию и стабильность белка (Smith et al., 1997). Согласно литературным данным, указанные полиморфизмы четко коррелируют с уровнем ферментативной активности ЕРНХ1. Так полиморфизм Т337С ассоциирован со снижением активности фермента на 50% у гомозигот и на 25% - у гетерозигот. Замена A415G в 4 экзоне гена ЕРНХ1 приводит к увеличению активности фермента на 25% у гомозигот. Показано, что функционально неполноценный 113His аллель гена ЕРНХ1 встречается примерно у 6% представителей белой расы, что приводит к нарушению процесса окисления ксенобиотиков и обнаруживает положительную корреляцию с такими с заболеваниями, как эмфизема легких, хронический обструктивный бронхит (Smith et al., 1997). Были обнаружены ассоциации между медленной формой ферментов ЕРНХ1 и раком легкого у курильщиков. Sarmanova J. с соавт. (2000) сделали предположение о существенном влиянии фермента ЕРНХ1 на развитие злокачественных лимфом. Hassett С. с: соавт. (1994), McGlynn К.А. с соавт. (1995) описали ассоциацию между мутантными аллелями гена ЕРНХ1 и предрасположенностью к гепатоцеллюлярной карциноме.

По данным литературы известно, что наибольшее число ДНК-адцуктов наблюдается у рабочих производства 1,3-бутадиена, имеющих медленный фенотип микросомальной. эпоксидгидролазы (El-Zein et al., 2002). Также показано, что высокая частота HPRT мутаций у рабочих, подвергающихся воздействием очень низкими дозами 1,3-бутадиена, наблюдается у лиц, имеющих мутацию 3-го экзона (Т337С). Существуют указания на наличие связи гена ЕРНХІ с токсическим повреждением клеток при промышленном воздействии алифатических углеводородов (El-Zein et al;, 1998,.2003). Этими авторами выявлена комбинация, включающая медленную форму микросомальной эпоксидгидролазы и делении генов GSTM1 и ациладенилаты

СНЗ-СО Ко-А

Рисунок 5. Образование ацил-КоА из карбоновых кислот

Doll M.A. с соавт. (1997) выявили, что N-ацетнлирование ароматических аминов проявляется в виде межиндивидуальных различий в популяциях человека.

Blum М. с соавт. (1990) клонировали три гена NAT из ДНК лейкоцитов человека. Два из них - NAT! и NAT2 оказались функционирующими, а ген NAT3 - был псевдогеном. Оба гена NAT1 и NAT2 картируются на 8 р23.1- р21.3. и нс содержат интроны в своей структуре (Hickman, Sim, 1991). В организме человека продукт гена NAT1 встречается чаще, чем продукт гена NAT2, который обнаруживается только в печени и кишечнике (Koizumi, 1998). Blum М. с соавт. (1990) доказали, что ген NAT2 полиморфен, его продукты по-разному инактивируют изониазид, а также данный ген отвечает за фенотип ацетилирования.

Генетический полиморфизм NAT2 был открыт Vatsis К..Р. с соавт. (1995). На сегодняшний день известно большое число аллелей гена NAT2 (www.lousville.edu/tnedscliool/pharmacology/NAT.html). Установлено, что по активности N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2) человечество делится на две группы - быстрые и медленные ацетиляторы определенных тестовых веществ (сульфадимезин, изониазид). Фенотип медленного ацетилирования преобладает на Ближнем Востоке (Египет, Морокко) и составляет 70%. Среди негроидных популяций частота медленных ацетилятров варьирует от 18 до 80%. В популяциях европеоидов эта частота- составляет 50%, у монголоидов - 25%. Наиболее низкая частота медленных ацетиляторов наблюдается в популяции эскимосов - 5% (Indulsky, 2000).

Обнаружено, что медленная изоформа характеризуется более медленным ацетилированием и, соответственно, детоксикацией канцерогенных ароматических аминов и скоростью образования реактивных метаболитов (Баранов с соавт., 1999; Indulsky, 2000). Установлено, что некоторые заболевания связаны с типом ацетилирования. Проведенные эпидемиологические исследования показали, что медленные ацетиляторы предрасположены к раку мочевого пузыря, особенно если носители к тому же являются курильщиками или подвергаются профессиональному воздействию бициклически.ми ароматическими аминами (Indulsky, 2000). Считается, что фенотип медленного ацетилирования предрасполагает к повышению уровня метаболитов токсичных веществ в моче. Так установлено, что у рабочих с фенотипом медленного ацетилирования, занимающихся обслуживанием автобусов, повышена частота ДНК-аддуктов (Nan et al., 2001). При изучении рабочих асбестового производства было выявлено повышение риска развития рака легкого у индивидуумов, имеющих фенотип медленного ацетилирования в сочетании с нулевым генотипом гена GSTM1 (Hirvoven et al., 1995).

С другой стороны, было показано, что фенотип быстрого ацетилирования предрасполагает к развитию рака прямой кишки у рабочих, подвергающихся воздействию гетероциклическими аминами (Neber, Roc, 2001). Показано, что аллель NAT2*4 ассоциируется с повышением ДНК- аддуктов в группе рабочих, экспонированных высокими дозами ПАУ, особенно в сочетании с редкими аллелями гена CYPJAJ (Zhang ct al., 2000). Hirvoven А. с соавт. (1996) доказали, что фенотип медленного ацетилирования в сочетании с делецией гена GSTM1 повышает риск развития хронических бронхитов у рабочих асбестового производства. Тогда как в работе Hayes R.B. с соавт. (1995) был показан протективный эффект фенотипа медленного ацетилирования у рабочих, подвергающихся воздействию бензина.

В заключении следует отметить, что комплексных исследований по оценке роли полиморфных вариантов генов ФБК у рабочих, имеющих профессиональный контакт с токсическими вещесвами в формировании предрасположенности к развитию токсических поражений различных органов единичны, существующие работы не затрагивают большой набор генов и не учитывают их сочетанное функционирование в процессах метаболизма ксенобиотиков. Исследований по выявлению связи между генетическими особенностями индивида и предрасположенностью к профессиональному поражению печени на сегодняшний день отсутсвуют. В этой связи необходимость широкого и комплексного изучения полиморфных маркеров генов-кандидатов (ФБК), у рабочих и среди лиц, не подвергающихся профессиональному воздействию химических веществ, а также у рабочих в зависимости от выраженности патологических признаков представляется актуальным.

Литературные данные показывают, что процессы метаболизма ксенобиотиков включают огромное число ферментов и химических реакций, контролирующих как детоксикацию, так и активацию токсических веществ. Изучение гена или фермента в отдельности не является достаточным условием для решения проблемы индивидуальной чувствительности человека (предрасположенности или устойчивости) к воздействию токсических веществ производственной среды. Наиболее перпективным для разработки методического подхода к изучению влияния химических факторов на организм человека и формирования профессиональных заболеваний у работающих представляется изучение сочетанного эффекта различных генов биотрансформации, задействованных в процессах детоксикации и активации ксенобиотиков.

***

Необходимость комплексного изучения различных реакций оргнанизма человека в зависимости- от влияния факторов окружающей и производственной среды диктуется современными сложными экологическими условиями. Самые разнообразные реакции организма развивающиеся на основе взаимодействия генетических и негенетических факторов, взаимоотношение и взаимовлияние которых в каждом конкретном случае не одинаково. Игдивидуальные различия в дифференцированном адаптивном ответе работающих могут быть описаны при изучении множественных генетически детерминированных ферментов, задействованных в патогенезе заболеваний. Необходимость использования патогенетического подхода объясняется действием большого числа вредных фактров (производсвтеннцх) и отсутсвии видимых проявлений патологии на ранних стадиях. В итоге традиционный подход к оценке экологического статуса и оказание медицинской помощи становится недостаточным. Изучение данных литературы показывает значимость полиморфных вариантов генов ФБК в патогенетических механизмах развития предрасположенности к профессиональному заболеванию, причиной которого является конкретный химический фактор производственной среды. В этой связи представляется важным провести изучение полиморфизма генов ФБК у рабочих и у лиц контрольной выборки, не имеющих профессионального контакта с токсическими веществами. Такой подход будет способствовать дальнейшему развитию модели генетической предрасположенности к заболеваемости, вызванной воздействием вредных химических факторов производственной среды.

<< | >>
Источник: Макарова Ольга Владимировна. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ У РАБОЧИХ НЕФТЕХИМИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДСТВ. Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Уфа - 2004. 2004

Скачать оригинал источника

Еще по теме Утаим до оксиганин ксенобиотиков в органи чме человека: бнохимнчсскне и чолску.тирно-1 ено нческне аспекты:

  1. Утаим до оксиганин ксенобиотиков в органи чме человека: бнохимнчсскне и чолску.тирно-1 ено нческне аспекты
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -