Антибактериальная терапия при высеве из бронхиального секрета Haemophilus influenzae.

Haemophilus influenzae (палочка инфлюэнции) может приводить к выраженным дыхательным расстройствам у больных МВ. Высев ее может быть затруднен, т.к. для ее роста необходимы специальные питательные среды.

АТ препаратами, активными в отношении H. influenzae, рекомендуется проводить профилактически при ОРВИ, при высеве H. influenzae из мокроты у больных МВ без признаков обострения бронхолегочного процесса и при обострении бронхолегочного процесса, вызванного H. influenzae. Длительность курса АТ обычно составляет 14 дней. Применяется, согласно антибиотикограмме, один из перечисленных ниже антибиотиков: амоксициллин, цефаклор, цефиксим, кларитромицин, азитромицин, ко-тримоксазол. Реже, при сохранении признаков обострения бронхолегочного процесса и повторном высеве H. influenzae, рекомендуется проведение курса АТ внутривенно (цефтриаксон и др. цефалоспориновые антибиотики 2-го поколения).

Таблица 16. Антибиотики, применяемые у больных муковисцидозом при высеве из бронхиального секрета Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae

Антибактериальная терапия при высеве из бронхиального секрета Pseudomonas aeruginosa.

В настоящее время не вызывает сомнения, что продолжительность жизни и ее качество у больных МВ значительно улучшились с появлением новых антибиотиков (аминогликозидов, пенициллинов, цефалоспоринов 3 – 4-го поколений, фторхинолонов, карбапенемов), активных против P. aeruginosa (табл.17).

Таблица 17 Антибиотики, применяемые у больных муковисцидозом при высеве из бронхиального секрета Pseudomonas aeruginosa

Антибиотикотерапия МВ при высеве из бронхиального секрета P.

1.при обострении бронхолегочного процесса

2.профилактически у больных без признаков обострения бронхолегочного процесса

· при первых высевах из мокроты P. аeruginosa с целью предупреждения развития хронической синегнойной инфекции

· больным с хронической синегнойной инфекцией с целью предупреждения прогрессирования бронхолегочного процесса. Большинство антибиотиков, применяемых для лечения синегнойной инфекции, вводятся парентерально, обычно внутривенно. При внутривенной АТ больных с хронической синегнойной инфекцией следует руководствоваться следующими правилами:

1. Терапия обычно проводится 2 антимикробными препаратами в расчете на лучший клинический эффект в результате их синергидного действия и для уменьшения риска развития антибиотикорезистентности

2. Для меньшей травматизации ребенка при внутривенном введении антибиотиков рекомендуется пользоваться внутривенными периферическими или центральными катетерами

3. Аминогликозиды применяются в комбинации с цефалоспоринами 3-4 поколений. Например: амикацин+цефтазидим или тобрамицин+цефтазидим или цефзулодин

4. Другие комбинации выбираются на основании результатов антибиотикограммы и под контролем клинического ответа на лечение. Например: тобрамицин+пиперациллин или амикацин+тиенамицин, или цефтазидим+азтреонам

5. Комбинация 2-х β - лактамных антибиотиков (пиперациллин, цефтазидим, цефепим, азтреонам, имипенем, меропенем и др.) не рекомендуется.

6. Применение высоких доз антибиотиков связано с трудностью достижения их терапевтических концентраций в мокроте, особенностями фармакокинетики антибиотиков при муковисцидозе, а также в связи со способностью мукоидных форм P. aeruginosa образовывать пленку алгината, защищающую их от действия антибиотиков.

7. Аминогликозиды и пенициллины (или цефалоспорины) нельзя смешивать в одном флаконе или шприце во избежание их инактивации. Внутривенное введение этих препаратов (струйное или капельное) должно проводиться раздельно.

8. Длительность лечения составляет 14 дней и более. Критерием прекращения антибиотикотерапии является возврат основных клинических симптомов обострения бронхолегочного процесса (веса больного, показателей функции внешнего дыхания, характера и количества отделяемой мокроты и т.д.) к исходному для данного больного уровню.

9. При обострении бронхолегочного процесса внутривенное введение антибиотиков начинается в стационаре, после появления положительной клинической динамики лечение может быть продолжено в амбулаторных условиях.

10. При использовании аминогликозидов рекомендуется проводить определение их уровня в крови через 48 часов после первого введения. При применении высоких доз аминогликозидов определение их концентрации в сыворотке крови необходимо повторять 1-2 раза в неделю.

11. Для избежания кумулятивного эффекта рекомендуется контроль за нефротоксичным и ототоксичным действием аминогликозидов.

12. Важно при проведении антимикробной терапии ориентироваться на чувствительность выделенного микроорганизма или ассоциации к антибиотикам. Однако следует помнить, что лабораторный тест на чувствительность не всегда полностью совпадает с клиническим ответом на проводимую терапию.

13. АТ является жизненно необходимой частью лечения больных муковисцидозом, но возможности ее ограничены без проведения адекватной кинезитерапии. Эффективность АТ значительно увеличивается при сочетании ее с эффективной дыхательной гимнастикой, направленной на удаление гнойной мокроты из бронхов.

В ряде центров МВ, в том числе и нашем, достигли хороших результатов лечения хронической синегнойной инфекции больных муковисцидозом при проведении профилактических курсов внутривенной АТ препаратами, активными по отношению к синегнойной палочке. При этом удается увеличить продолжительность жизни больных, без значимого нарастания антибиотико-резистентности микрофлоры. Учитывая высокую стоимость лечения хронической синегнойной инфекции, возможно начинать проведение профилактических курсов АТ при появлении прогрессивного (каждые 3 мес.) падения показателей функции внешнего дыхания.

В Российском Центре муковисцидоза (г. Москва) внедрена и в течение многих лет проводится внутривенная АТ детям в домашних условиях, которая широко применяется во многих специализированных центрах Европы и Северной Америки и не только при муковисцидозе. Преимуществами переноса лечения из больницы в дом больного являются: отсутствие риска перекрестной и суперинфекции; снятие психоэмоциональных проблем, связанных с госпитализацией; экономическая целесообразность.

Возможность проведения внутривенной АТ курса на дому обсуждается родителями больного ребенка с лечащим врачом и медсестрой. Учитываются различные факторы: состояние ребенка, место жительства семьи, возможность поддержки специалистами Центра, возможности семьи в проведении курса на дому (обеспечение необходимым оснащением), уровень коммуникабельности и образованности родителей ребенка.

При проведении внутривенной АТ терапии на дому главным залогом успешности лечения становится правильный уход за катетером, который осуществляют родители ребенка, обученные в Центре муковисцидоза. Занятие по обучению технологии процедуры - разведению и введению антибиотиков, а также правилам ухода за катетером, проводится медсестрой с высшим образованием с каждой семьей индивидуально. Иногда требуется несколько занятий. Тщательная подготовка приносит большую пользу. Главная цель обучения – уверенность в компетентности родителей перед началом курса. Во время обучения некоторые родители решают, что предлагаемая методика слишком сложна, тогда предпочтение отдается стационарному лечению. Если же обучение было успешным, начинается подготовка всего необходимого. Родители закупают или получают по рецептам необходимое оборудование, согласно методическим рекомендациям (памятке), которую они получают в Центре муковисцидоза. Родителям даются номера телефонов Центра и медсестры, по которым всегда можно получить ответы на возникающие вопросы. Родители получают объективную информацию о возможных местных осложнениях катетеризации и путях их решения.

Следует отметить, что ни у одного больного не было необходимости в госпитализации с целью продолжения терапии. Нами отмечен один случай побочной реакции в виде аллергической сыпи на назначенный антибиотик. Родители, среди которых не было ни одного медицинского работника, правильно проводили манипуляции. Все больные и их родители приветствовали эту стационарозамещающую технологию и высказали заинтересованность в продолжение такой практики.

Для обеспечения частых курсов внутривенной терапии у больных муковисцидозом в России используются периферические венозные катетеры.

Результаты наших многолетних исследований и катамнестических наблюдений показали, что разработка и внедрение «Республиканской программы по совершенствованию диагностики, лечения и медико-социальной помощи больным муковисцидозом» в работу региональных (межрегиональных) центров муковисцидоза в РФ оказали положительное влияние на организацию помощи данному контингенту больных.

В целях совершенствования медицинской помощи больным МВ разработана схема активного диспансерного наблюдения и лечения больных. При этом, доказана эффективность ежеквартальных плановых и ежегодного медицинских осмотров больных, с последующей коррекцией проводимой терапии; определены показания к госпитализации больных и проведению внутривенной антибактериальной терапии на дому, в амбулаторно-поликлинических условиях.

Активное систематическое наблюдение позволяет вести четкий контроль за клиническим состоянием больных, качеством и эффективностью лечения, финансовыми затратами на лечение; имеет положительное психологическое воздействие на больного и семью в целом.

Безусловно для решения проблем больных МВ в сложной социально-экономической ситуации требовало активного взаимодействия Российского Центра МВ, ассоциации родителей детей, страдающих МВ, и заинтересованных ведомств (Комитета здравоохранения г.Москвы).

Нами был проведен сравнительный анализ историй болезни (анамнестические данные первых проявлений заболевания, возраста, в котором впервые установлен диагноз, клинической картины заболевания; обеспечения лекарственными средствами) больных МВ в 1998-1999г, проживающих в г. Москве и в других регионах России. Из 327 человек основной обследуемой группы 96 (гр.1) больных было из г. Москвы и 231 (гр.2) из других регионов России.

Было выявлено более тяжелое течение МВ у детей, проживающих в регионах России и не получающих в полном объеме необходимой терапии, а главное не находящихся на активном диспансерном наблюдении, по сравнению с больными из г.Москвы. Определяющим критерием явились показатели нутритивного статуса, тесно коррелирующие со степенью поражения брохолегочной системы. Другие клинические и лабораторные характеристики оказались мало чувствительными.

При сравнении эффективности в/в антибактериальной терапии в амбулаторных и стационарных условиях в обеих группах нами была выявлена положительная динамика со стороны бронхолегочной системы (по клиническим данным, нутритивному статусу, по данным лабораторного обследования, показателям функции внешнего дыхания: ФЖЕЛ, ОФВ1) (Табл. 18).

Отмечено отсутствие перекрестной инфекции в группе детей, находившихся на активном диспансерном наблюдении и получавших лечение в амбулаторных условиях (высев P. aeruginosa снизился до 36 %, в то время как у стационарных больных высев P. aeruginosa сохранялся у 74 %).

При этом прибавка веса в амбулаторной группе больных оказалась несколько выше по сравнению с группой больных, лечившихся в стационаре (МРИ выше на 5%), показатели функции внешнего дыхания лучше - на 4%.

В процессе активного диспансерного наблюдения было отмечено, что количество госпитализаций московских больных уменьшилось в 2 раза. Количество респираторных эпизодов при активном диспансерном наблюдении и антибактериальной терапии на дому уменьшилось в 1,5 раза по сравнению с больными, получавшими лечение только стационарно.

Таблица 18. Сравнительная характеристика некоторых клиническо-функциональных показателей в группах детей, больных муковисцидозом, находящихся на стационарном или домашнем лечении

Пребывание ребенка в больнице отягощается рядом неблагоприятных факторов: стрессом, отрывом от сложившейся системы взаимоотношений, возникновением ряда психологических проблем, пропуском школьных занятий, снижением успеваемости, изолированности от сверстников, формированием низкой самооценки и депрессии. У «часто» госпитализируемых детей развивается «госпитализм». Одновременно отмечается положительное психологическое воздействие «домашнего лечения» на детей, родителей и семьи в целом.

Очевидно экономическое преимущество оказания медицинской помощи в амбулаторных условиях. Относительная себестоимость медицинской услуги в амбулаторных условиях дешевле в несколько раз.

Активное диспансерное наблюдение больных МВ в г.Москва позволило создать регистр больных МВ; разработать индивидуальные схемы лечения; обеспечить преемственность в лечении больных МВ между Российским центром муковисцидоза и детскими городскими поликлиниками г.Москвы, а также городской клинической больницей №57, где наблюдаются взрослые больные МВ, и городскими поликлиниками для взрослых больных; наладить четкую схему лекарственного обеспечения и реабилитации больных МВ; обеспечить контроль за финансовыми затратами на лечение; способствовало повышению квалификации врачей и среднего медицинского персонала амбулаторно-поликлинических учреждений по проблеме МВ и повышению качества оказания медицинской помощи больным МВ амбулаторно-поликлинических условиях и в условиях стационара на дому.

На рисунке №3 предсавлен алгоритм диспансерного наблюдения больных МВ.

Рисунок 3. Алгоритм диспансерного наблюдения больного муковисцидозом (Амелина Е.Л., 2000)

Наиболее частой в нашей клинике при лечении хронической синегнойной инфекции является комбинация цефтазидима с аминогликозидом (тобрамицин, гентамицин, амикацин).

Учитывая снижение чувствительности P. aeruginosa к цефтазидиму, особое значение приобретает внедрение в практику лечения больных МВ новых антибактериальных препаратов, цефалоспоринового ряда и других групп.

Известно, что как продолжительность, так и качество жизни больных муковисцидозом во многом определяется характером и степенью поражения бронхолегочной системы. При этом очень важна ранняя диагностика заболевания до развития необратимых изменений в легких, т.к. эффективная их терапия (как привычная – антибактериальная, кинезитерапия, бронхолитическая, муколитическая, так и новейшая – циклопентилксантин, фенилбутират, генестин, милринон и др., включая генотерапию) возможна на ранних этапах – мукостаза, бронхиальной обструкции мелких дыхательных путей до формирования хронического бронхолегочного процесса, особенно ассоциирующегося с Ps. aeruginosa.

Микробно-воспалительный процесс при муковисцидозе, к сожалению, развивается рано, и, если до 3-х летнего возраста обычно высевается из бронхиального секрета St. aureus и/или H. influencae, то после 3-х лет и, особенно, на фоне постоянного применения антистафилококковых антибиотиков (обычная тактика в Англии, где практически всем вновь диагностированным больным с высевом St. aureus назначается постоянная антибактериальная терапия в течение года) начинает доминировать Ps. aeruginosa (немукоидная и мукоидная форма), которая высевается у 80-85% взрослых и, как правило, не удается достичь ее эрадикации (Ch. Koch, 2002).

Хорошо известно, что хронической Ps. aeruginosa-инфекции предшествуют месяцы и даже годы интермиттирующей ее колонизации, дифференциация которых бывает затруднительна. Доказательством хронической инфекции Ps. aeruginosa могут служить: во-первых, нарастание титра антител к Ps. aeruginosa и, во-вторых, активация генов синегнойной палочки, кодирующих продукцию алгината, повышающего ее выживаемость за счет формирования биофильма, окружающего микроколонии Ps. aeruginosa. Это ведет к неэффективности борьбы с ней как защитных механизмов организма больного, так и/или антибактериальной терапии (Ch. Koch, 2001, 2002, M. Gotz, 2001, H. Tiddens, 2001). Взаимодействие специфических антител с Ps. aeruginosa-антигеном может активировать комплементообразование, мобилизирующее и активирующее, в свою очередь, нейтрофилы. Оксидативный взрыв этих клеток может активировать у Ps. aeruginosa гены, кодирующие продукцию алгината (K. Mathee, 2001).

Научные исследования и клинические наблюдения эффективности антисинегнойного антибактериального лечения, начиная с 1980 г. свидетельствуют о возможности замедления перехода от ранней колонизации Ps. aeruginosa к ее хронической инфекции, а также о существенном снижении степени обсеменения дыхательных путей при муковисцидозе (Frederiksen B. et al, 1997). Определенные надежды на более успешную борьбу с Ps. aeruginosa появились при длительном назначении субтерапевтических доз макролидов, подавляющих продукцию алгината, а также разрушающих биофильм, защищающий микроколонии Ps. aeruginosae (Н.И. Капранов с соавт., 2001, А.М.Радионович, 2004, S. Bowlek et al, 2000, A. Equi et al, 2002).

Вышеизложенное свидетельствует об оправданном раннем назначении антибактериального лечения, пролонгировании курсов антибактериальной терапии, а также плановой, так называемой «профилактической» антибактериальной терапии больных с хронической Ps. aeruginosa-инфекцией (Н.И. Капранов, 2001, G. Doring et al, 2000, H. Tiddens, 2002).

Наиболее часто при хронической Ps. aeruginosae-инфекции применяют комбинации цефалоспоринов III-IV поколения (цефтазидим, цефепим) с аминогликозидами (гентамицин, тобрамицин, амикацин), фторкинолоны и карбапенемы.

Фармакоэкономический анализ сравнительной стоимости лечения рядом наиболее эффективных и чаще других используемых для лечения хронической синегнойной инфекции у больных муковисцидозом на современном этапе показал, что цефепим сопоставим с цефтазидимом и существенно ниже по стоимости, чем меронем.

Цефепим может быть рекомендован для лечения больных муковисцидозом с наличием в бронхиальном секрете Ps. aeruginosa в региональных центрах диагностики и лечения в Российской Федерации.

Нами проведены клинические наблюдения и исследования эффективности и безопасности меронема при лечении наиболее тяжелых обострений хронического бронхолегочного процесса у детей, больных MB.

Меронем относится к классу карбапенемов. Бактерицидное действие обусловлено воздействием препарата на синтез клеточной стенки бактерий. Хорошее проникновение через клеточную стенку бактерий, высокий уровень стабильности к большинству (β-лактамаз, значительная аффиность к белкам, связывающим пенициллин (PBSs), объясняют мощное бактерицидное действие Меронема против широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий. Бактерицидные концентрации Меронема обычно соответствуют минимальным ингибирующим (МИК).

В нашей клинике Меронем применялся в виде мототерапии у наиболее тяжелых больных смешанной (легочно-кишечной) формой МВ, в случаях неэффективности традиционных антибиотиков, в крайне тяжелых случаях назначалась комбинация с аминогликозидами. Меронем вводили в разовой дозе 20-40 мг/кг, в три введения внутривенно капельно. Было проведено 48 курсов у 32 больных в возрасте от 5 до 16 лет, продолжительность курса от 10 до 15 дней. При этом не было выявлено побочных эффектов или случаев непереносимости препарата. У всех детей было зафиксировано улучшение со стороны физикальной картины в легких, купирование симптомов интоксикации, достоверное повышение показателей функции внешнего дыхания (как объемных, так и скоростных) в среднем на 16% от исходных цифр, что является объективным показателем эффективности лечения у тяжелых больных.

Таким образом, Меронем зарекомендовал себя как новый высокоактивный антисинегнойный антибиотик и может быть рекомендован в качестве монотерапии у тяжелых больных (ФЖЕЛ < 40%), в случаях неэффективности традиционных антибиотиков. Следует отметить, что меронем, по данным ряда авторов (Adam D., 1996; Anmworanich J., 1999; Arrieta A., 1997), может быть использован для в/в введения АТ на дому. Наряду с высокой клинико-функциональной эффективностью меронем отличается незначительным токсическим действием и не требует рутинного мониторинга, необходимого при назначении высоких доз цефтазидима и аминогликозидов.

Естественно, сдерживающим моментом более широкого применения меронема в существующих региональных центрах MB РФ является его высокая стоимость. Следует отметить, что нередко отсутствие комплексного фармакоэкономического анализа ведет к выбору врачом для лечения больного более дешёвого антибиотика. При этом врач считает такое решение экономически оправданным в условиях недостаточного финансирования. Однако, данные как отечественных, так и зарубежных исследований свидетельствуют об ошибочности такого «прямолинейного» подхода к фармакоэкономическому обоснованию выбора препарата для лечения больного. Фармакоэкономика особенно важна для антибактериальных препаратов, учитывая частоту использования и расходуемые на них денежные средства. В различных странах антибиотики составляют от 6 до 21 % объёма рынка лекарственных препаратов и доля их с каждым годом возрастает. Около 20% своего бюджета стационары расходуют на приобретение лекарств, и 50-60% от этой суммы приходится на закупку антибиотиков (Jewesson P.J., 1994).

Реальная стоимость антибиотикотерапии в условиях стационара включает стоимость самого препарата, его распределения и введения, вспомогательного оборудования и материалов, затраченного времени медицинского персонала, лабораторный контроль. Исходя из вышеперечисленного, первоначальная закупочная стоимость препарата становится недостаточным обоснованием для выбора препарата. Также становится очевидным, что нерациональная AT ведёт к удорожанию лечебного процесса. Эффективность стартового препарата в значительной степени определяет затраты на лечение больного. По данным исследования, проведённого в Германии, при 30% частоте неудачного выбора первого препарата стоимость лечения возрастает в 4 раза.