МЕРЫ ВОЗДЕЙСТВИЯ НА СУТЬ БОЛЕЗНИ - НВ S И СЕРПОВИДНОСТЬ

С целью воздействия на HbS и серповидность предлагались различные средства, приемы снижения образования серповидных эритроцитов. Намечались следующие пути: 1) угнетение перехода серповидного гемоглобина в гель; 2) угнетение образования серповидных эритроцитов: 3) борьба с «застреванием» серповидных эритроцитов в капиллярах.

Для достижения этих целей испытывались нитраты, ингибиторы карбо-ангидразы, производные фенотиазина, прогестерон, андрогенные гормоны, сульфат магния, кислород, декстран, ощелачиваюшие растворы (34), антикоагулянты, ди гидроэрготоксин, мочевина (119,129), иммуносупрессоры (азатиоприн и др.) (92), а также гипербарическая оксигенация. К сожале-

79

нию, большинство вышеуказанных средств оказа-лись неэффективными, а некоторые даже опасными для больного.

Механизм действия веществ, тормозящих гелификацию HbS, заключается в ингибировании контактов между дезоксигенированными молекулами этого гемотобина. К числу веществ подобного действия относится мочевина, механизм действия которой хорошо изучен. Как было показано Nalbandian (129) мочевина в высоких концентрациях предотвращает гелификацию HbS in vitro.

Однако рекомендованные на этом основании для лечебных и профилактических целей дозы мочевины для приема внутрь вызывали лишь незначительное угнетение образования геля. Клиническое изучение терапевтической эффективности мочевины не только не подт-вердило ее благоприятного профилактического и лечебного действия при вазооклюзионных кризах, но и выявило побочное действие: дегидратацию, головные боли и усиление гемолиза.

Уровень мочевины в плазме является показателем распада белка, поэтому во время серповидноклеточных кризов ее введение может вызвать избыток в организме с соответствующими побочными эффектами.

Тем не менее, данное направление в последние годы вышло на клинический уровень. Речь идет о гидроксимочевине - оксипроизводном мочевины.

В аптеках препарат известен под коммерческими наименованиями гид реи, гид рокси карбамид, гидроксиуреа. Он относится к группе противоопухолевых препаратов, синтезирован в 1969 г., в практике для лечения острых, хронических миелолейкозов и ряда др. опухолей применяется примерно с 1982 г. Считается, что механизм действия гидреа при СКА состоит в том, что он тормозит развитие зрелых эритрокариоцитов, это приводит к выходу менее дифференцированных эритроидных клеток, сохранивших свойство более высокого синтезирования HbF. Гидреа ведет к накоплению в крови и эритроцитах N0, что стимулирует синтез HbF. Одновременно гидроксимочевина значительно снижает уровень вазоконстриктивных цитокинов в крови, в частности эндотелина-1 (ЭТ-1), и через воздействие на пептиды и лейкоциты уменьшает адгезию лейкоцитов и ретикулоцитов к эндотелию сосудов (103). Все это ведет к смягчению течения СКА.

Гидреа как препарат первой линии показан пациентам с выраженными болевыми кризами, острым «грудным синдромом» и рядом других проявлений.

80

Гидреа выпускается в виде капсул по 500 мг для приема внутрь. Назначается из расчета 2-3 г в сутки раз в 3 дня или по 20-30 мг/кг/сутки в 3 приема ежедневно, курсами примерно по 3 недели. Курсы с перерывами могут быть повторены многократно. Принимать его надо независимо от пищи. Противопоказания - тяжелые лейкопении, деком пенс ированные поражения печени, почек, беременность, кормление грудью. Побочные действия - как и при большинстве цитостатических препаратов - нейтро-пения. Лечение надо коррегировать с данным феноменом.

В мире уже накоплен достаточный опыт применения данного препарата (56,65,66,89,144). В результате лечения гидроксимочевиной снижается число вазоокклюзионных кризов, уменьшается потребность в трансфузиях компонентов крови, больные значительно реже попадают в стационары.

Важным моментом в лечении гидреа являются показания (кому и по каким критериям назначать). На вопрос «кому» следует ответ- всем, кто в этом нуждается.

В критериях нет единства, однако наметились следующие: частые болевые кризы, хроническая боль, требующая частого использования аналгетиков, острый «грудной синдром» (193).

Ряд авторов (151) совместно с гидреа применяли рекомбинантный эритропоэтин и также отметили положительный эффект. Из эритропоэтинов возможно применение эпоэтина апьфа (эпрекс), выпускается во флаконах и шприцах, доза от 50 до 200 ЕД/кг. Обычно назначается по 50 мг/кг/м.т. 3 раза в неделю внутривенно (в/в) или подкожно (n/к). В/в обязательно болюсом, нельзя вводить в виде инфузий или с другими веществами. Через месяц можно дозу увеличить до 75 мг/кг/м.т. Поддерживающая -примерно 30 мг/кг/м.т. 3 раза в неделю. Другим препаратом является эритростим (рекормон, эпоэтин бета)таюке во флаконах или шприцах. Доза 20 МЕ/кг м.т. 3 раза в неделю п/к или 80 МЕ/кг м.т. 3 раза в/в. Поддерживающая - 30 ME в неделю. Имеется также эпоэтин омега (эпомакс) во флаконах 2000 и 4000 ME. Доза 25-75 МЕ/кг/м.т.

При тяжелых формах СКА такое лечение может быть продолжено длительно - даже несколько лет. Hankins et al. (89) провели наблюдение над детьми, медиана возраста которых была 3,4 года, длительно лечившимися гидреа. Семнадцать пациентов получали гидреа 4 года, а 1! - 6 лет. Авторы нашли, что 4-х летнее лечение гидреа привело к увеличеннию концентрации гемоглобина, процента HbF и СрОЭ, снижению ретикулоцитоза (что отражало уменьшение интенсивности гемолиза в организме). Одновременно

81

развилась умеренная лейкопения, чромбоцитопения. У больных, в 3 раза реже развивались болевые кризы в грудной клетке, лучше сохранялась селезенка и были лучшими показатели роста. В работе Bragaetal. (57) гид-pea применяли детям в течение 15-20 месяцев и был получен положительный эффект- НЫ' поднялся у них с 7 до 15% и в состоянии наступило значительное улучшение.

Азатиоприн не получил применения в лечении серповидноклеточной болезни, ибо его отрицательные свойства перевешивали таковые положительные. Однако изыскания в этом направлении все же продолжаются и в настоящее время есть сообщения о применении при СКА препарата из группы цитостатиков - децитабина (decitabini). Этот препарат в нецито-токсической дозе увеличивает синтез HbF, даже у тех больных, у кого гидреа был не эффективным (154).

Для ингибиции образования серповидноклеточных эритроцитов применялись и цианаты (6). Ценным их свойством казалось также и то, что они увеличивают химическое сродство НЬ к кислороду. Однако результаты их клинического применения оказались противоречивы, да и к тому же выявилось, что цианаты обладают выраженнымы побочными эффектами. В результате эти препараты также не вошли в лечебную практику.

Своеобразным механизмом действия обладают нитраты. Последние препараты трансформируют часть HbS в метгемоглобин, снижая, таким образом, его количество в крови. Кроме того, нитраты оказывают выраженный вазодилятационный эффект, что делает их ценными препаратами для лечения вазоокклюзионных кризов (см.). В связи со всем этим, хотя видимый эффект нитратов не столь выражен, все же они остаются в числе средств, которые могут быть применены при СКА, особенно в период вазокклюзи-онных кризов.

Нитратов в настоящее время существует множество. В лечении СКА могут быть применены следующие: Моно Мак мононитрит - 2 раза в сутки по 20 или 40 мг. Эффективная средняя доза - 60 мг/с. Ссдокард 20-40 мг или пентокард 10, 20 и 40 мг, или оликард но 1 капсуле 2 раза в день при хорошей переносимости, до еды - 3 и более месяцев. При нерациональном применении к нитратам очень быстро (примерно через 2-4 недели) возникает толерантность, и они перестают действовать. В связи с этим мы рекомендуем следующие меры снижения толерантности: I. Периодическая отмена препарата на 3-5 дней. 2. Прием препарата таким образом, чтобы между 2-мя приемами был перерыв не менее 12 часов, допустим, утром в

82

7, а вечером в 20 час. Принимать 5 дней в неделю и в субботу-воскресенье

- «лекарственные каникулы».

Как фактор длительного воздействия при СКБ интерес представляет цинк.

В свое время было показано, что при ряде гемоглобинопатии, в том числе и при бета-талассемии (3) и при ГП S имеет место дефицит цинка в крови больных и это оказывает определенное отрицательное влияние на весь организм.

Цинк относится к числу веществ, которые ингибируют образования серповидных эритроцитов и повышают химическое сродство НЬ к кислороду.

Возможно, что его влияние реализуется именно через вышеуказанные механизмы. В связи этим, мы рекомендуем цинк, как лечебное средство общего лечения при СКА. Рекомендуются сульфат цинка в следующих дозировках: 1-2 года по 22,5 мг; 3-4 года-45 мг;до 10 лет-60 мг и старше

- 90 мг в сутки.

В аптеках имеются и другие препараты сульфата цинка - цинктерал (таб. 124 и 200 мг), во время или после еды; цинкит (драже и таб. 3 и 10 мг). ТАБЛЕТКУ НЕ ДЕЛИТЬ, НЕ РАЗЖЕВЫВАТЬ! Дозы этих препаратов подбирать по содержанию сульфата цинка. Лечение проводить длительно, несколько лет подряд.

Аналогичный таковому у цинка эффект выявлен также у прокаина. Данная группа также может найти применение в современном лечении СКА, преимущественно при вазоокклюзивных кризах. Мы рекомендуем применять лидокаин. Имеются 1 и 2% растворы в ампулах по 5 и 10 мл и флаконы 50 и 100 мл; 2% в шприцах-ручках 2 мл; 4% в ампулах 5 и 10 мл и 10% 2 мл; глазные капли, 10% спрей для местного применения 38 г; 1% гель для наружного применения 30 и 50 г и 2,5% по 15 г в тубах. Суточная доза внутривенно струйно, за 3-4 мин., 100 мг или капельно (см. алгоритм лечения вазоокклюзионных кризов).

Как антисерповидноклеточное средство прелагались также цианаты, предупреждающие образование серповидных эритроцитов in vitro. Цианаты тормозят активность некоторых ферментов клеток, но, чтобы предупредить серповидность, нужны такие концентрации их в крови, которые могут быть

83

небезразличны для организма (112). Поэтому эти препараты не нашли клинического применения при СКБ.

В самые последние годы проводятся исследования по применению стволовых клеток при СКА (147). Авторы говорят об успешности экспериментов, хотя сомнения в этом остаются.

Дело в том, что в большинстве стран мира, в том числе и в России работа с эмбриональными тотипотентными и аниммуногенными стволовыми клетками запрещена в основном из-за позиции церкви. В связи с этим используются стволовые клетки, полученные из пуповинной крови или костного мозга - так называемые взрослые стволовые клетки. Последний тип клеток содержится у взрослого человека в крови, костном мозге, соединительной ткани и гладкомышечной ткани.

В эксперименте и, частично в клинике была показана возможность и целесообразность таких трансплантаций в целом ряде случаев тяжелой патологии. При длительно незаживающих переломах введение взрослых стволовых клеток в зону перелома способствовала значительному ускорению заживления. Многочисленные исследователи говорят, что при их введении в зону инфаркта миокарда наблюдается определенный эффект - частичное восстановление погибшего участка мышцы и компенсация сердечной недостаточности. Проведены также эксперименты по лечению инсульта с помощью введения таких клеток. Показана целесообразность их применения при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, онкологических и аутоиммунных заболеваниях, болезни Альцгеймера и Паркинсона, повреждениях позвоночника и спинного мозга и т.д. Такое лечение болезней выделилось в отдельное направление и получило название восстановительной медицины.

Возможности терапии ССК были положительно оценены в США, Великобритании, Германии, Японии. Нью Йоркский Центр крови в 2005 году объявил о начале реализации программы «Национальная сеть банков стволовых клеток пуповинной крови» (Вестник службы крови в России, 2005,2,67), По его данным на эти цели в США на 2006 год выделено 15, а на 2007 - 30 млн. долларов. В данном центре банк пуповинной крови был создан еще в 1992 году. За прошедшее время стволовые клетки пуповинной крови получило 1700 пациента в США и 27 других странах, заготовлено более 27000 порций пуповинной крови.

В РАМН также принята программа изучения проблемы СК.

Европейский Союз (2003) считал, что использование взрослых стволовых клеток не порождает больших этических проблем, и определил прин-

84

ципы, которых необходимо придерживаться при их применении. Это уважение достоинства человека, информированное согласие, уважение частной жизни, конфиденциальность, справедливость, польза и др. Кроме того, по отношению к пациенту обязательно свободное информированное согласие, серьезная оценка соотношения риск/пол ьза и защита его здоровья (исключение передачи опасных вирусов, бактерий, токсинов, сведение к минимуму любого риска).

К сожалению, по работам отечественных авторов очень трудно судить о том, что они соблюдают эти рекомендации Европейского Союза. В опубликованных работах отечественных авторов нет даже упоминания о получения информированного согласия от донора на выделение стволовых клеток из пуповинной крови (или других тканей) и дальнейшего их использования. Коммерциализована сама процедура, что абсолютно противоречит Международным положениям по данным вопросам. Это свидетельствует о нарушении в России при работе со стволовыми клетками целого ряда этических проблем (информированного согласия, недопустимости материальной заинтересованности, необходимости решений этических комитетов и др.). Однако дело не кончается только этим. Нарушается также фундаментальный принцип этики «не навреди», ибо широко применяются технологии, эффективность и безопасность которых окончательно не доказана. Такое положение особо опасно и тем, что эти технологии взяты на вооружение и очень широко и бесконтрольно используются различными мошенниками, а правоохранительные структуры не предпринимают никаких действий по пресечению таких противозаконных деяний.

При работе с взрослыми стволовыми клетками остается также проблема гистосовместимости. При аллогенной пересадке (а пересадка от другого человека всегда аллогенна) неизбежны реакции гистосовместимости -трансплантат против хозяина и хозяин против трансплантата - с развитием реакции отторжения и гибелью клеток. Для уменьшения данных реакций необходимо проводить подбор стволовых клеток по антигенам гистосовместимости, - вопрос, который практически не решен в России из-за отсутствия банков стволовых клеток, регионарного эгоизма, и многих других бед современного российского общества дикого капитализма.

Кроме того, есть сведения, свидетельствующие о возможности тератогенного действия пересаженных клеток, их участия в развитии атеросклеро-тических бляшек в сосудах. Едва ли во всех тех учреждениях, где ныне используются взрослые стволовые клетки, есть условия для их объективной

85

проверки на все вирусы, бактерии, токсичность. В результате их пересадка может оказаться смертельно опасной для пациента. Следовательно, лечение чужеродными стволовыми клетками может нанести вред пациенту, то есть нарушает этический принцип «не навреди».

В решении данной проблемы идеальным вариантом является заблаговременная заготовка таких клеток у каждого человека. Для этого человек на каком-то этапе своей жизни (лучше в молодости, так как количество стволовых клеток с возрастом уменьшается) должен сдать небольшой объем своей нормальной ткани, из которой получают культуру стромальных клеток. Последнюю хранят в банке стволовых клеток - благо доказано, что клетки не теряют своих способностей индуцировать различные типы ростовых факторов при длительной криоконсервации. К сожалению, такой вид получения стволовых клеток при СКВ исключен, так как у них костный мозг поражен изначально.

Кроме того, остаются не решенными вопросы эффективности пересадок стволовых клеток пуповинной крови, их дедифференциации и последующей дифференциации в необходимый тип кроветворной клетки.

В самые последние годы показано, что аллогенные костномозговые стволовые клетки могут дифференцироваться в нормальные гемопоэтичес-кие клетки. Поэтому считается, что, их пересадка- единственный метод излечения больных от СКБ (49).

В литературе имеются сообщения о лечении СКА пересадками взрослых стволовых клеток. Первое такое лечение у 24 детей было проведено в 1988 году и после этого метод вошел в клиническую практику целого ряда стран. Поскольку переливаются аллогенные стволовые клетки, то, естественно, что у реципиентов возникают реакции несовместимости. В*связи с этим, для повышения успеха операции, применяются различные методики лечения больных как до пересадки, так и после нее. Одним из таких предоперационных подготовок считается назначение гидреа. По данным Brachet et al. (56) такое предварительное лечение значительно уменьшает возможность серьезных реакций несовместимости. Пересадка стволовых клеток от родственников 1-й линии (например, от здорового брата или сестры) значительно снижает риск трансплантационных реакций.

Одним из достижений последнего времени, сулящим в последующем возможность излечения болезни, является исправление дефекта гена на молекулярном уровне. В эксперименте с воздействием через ретро-вирусы (143) получены обнадеживающие результаты по исправлению дефектов

86

гена СКА и бета-талассемии. В настоящее время разработана следующая модель: берут нормальный ген бета цепочки, в один из его участков вводят последовательность, кодирующую микро РНК против мутантного участка зольного с валином вместо глютаминовой кислоты. Такую конструкцию с помощью лентивируса вносят в гемопоэтические клетки (ГМК) больного с марткерами Т34. Такие, полученные в культуре генетически модифицированные клетки, вводят пациентам с СКА.

В этом случае имеет место «двойной генетический удар» - ГМК будут вырабатывать нормальные бета цепочки. Одновременно микро РНК будет подавлять активность дефектного гена пациента. Все это приведет к постепенному замещению у пациента дефектного клона на здоровый, и он полностью излечится.

При внедрении в практику таких технологий и широком их применении можно ожидать потрясающих успехов в лечении всех ГП.

Нельзя не сказать несколько слов и о трансплантации костного мозга (ТКМ). Эта процедура на сегодняшний день считается единственной возможностью для излечения СКБ (104). Однако следует помнить принцип «лекарство не должно быть горше болезни». Дело в том, что предоперационная миелооблативная химиотерапия достаточно часто ведет к тяжкому заболеванию пациента и даже смерти. Это значительно ограничивает возможности ТКМ в лечении СКА. Кроме того, ТКМ в России не совместима с моралью и этикой вра-чевания, ибо процедура эта платная и стоит многие десятки тысяч долларов, которых нет у 95 и более % граждан.