Пептиды - регуляторы биологических процессов

Во второй половине XX столетия, благодаря развитию и дальнейшему совершенствованию молекулярно-биологических методов исследования, позволивших изучать регуляторные системы организма на субклеточном уровне, стало возможным обнаружение эндогенных гуморальных регуляторных агентов с относительно небольшой молекулярной массой, которые были объединены в группу под общим названием ''регуляторные пептиды" [Ашмарин И.П.

В последнее десятилетие перед исследователями открылись новые возможности. Стало возможным проведение исследований в культуре клеток практически любых тканей животных и человека. Это удалось благодаря применению метода "точечной" иммуноцитохимии для биохимического картирования тканевых, клеточных и субклеточных участков различных органов. Появление новых технологий молекулярного клонирования

и генетической инженерии позволило осуществлять исследования на все более тонких уровнях организации клеток и субклеточных органелл. Это позволило получить дополнительные подтверждения того факта, что в сообществе природных информационных молекул (информонов) регуляторные пептиды играют роль универсальных переносчиков информации на всех уровнях -

от клеточного до организменного.

Результаты исследований, проведенных с применением новейших методов клеточной и молекулярной биологии, существенно расширили наши представления о регуляторных пептидах. В настоящее время составлена полная химико-биологическая характеристика на более чем 300 биологически активных пептидов и их аналогов. Это дает основание полагать,

что регуляторные пептиды играют ключевую роль в поддержании гомеостаза, и именно они в первую очередь определяют основные параметры реакций организма на разнообразные воздействия. Установлено, что это достигается благодаря четко скоординированной реализации одной из наиболее существенных особенностей действия, регуляторных пептидов, а именно - способности к оптимальному и, главное, мобильному сочетанию синтеза и/или секреции соответствующего пептида в том месте и в то время, где и когда необходимо осуществление его эффектов [Roudenok V.

Одним из наиболее передовых и активно разрабатываемых в настоящее время направлений в изучении биохимии и физиологии пептидов является исследование цитомединов - универсальных комплексов регуляторных пептидов многоклеточных систем.

Среди многих жизненно важных молекул, выступающих в качестве биорегуляторов, цитомедины - комплексы регуляторных пептидов занимают особое положение. К настоящему времени подобные по природе и физико­химическим свойствам, но различающиеся по функциональной активности цитомедины, выделены практически из всех органов, тканей и клеток организма. Определение роли цитомединов в системе биологической регуляции многоклеточного организма представляет собой один из наиболее важных вопросов современной физиологии. Существует предположение о том,

что передача и эффект действия любой информации, поступающей в организм, контролируются химическими «агентами» системы биорегуляции, действие которых направлено на сохранение высокой степени стабильности функционирования генома. Из этого следует, что основная задача системы биорегуляции заключается в управлении экспрессией генов, что в свою очередь определяет степень активности биосинтетических процессов и выраженности адаптационных реакций. Информация об изменении внешней или внутренней среды является основным фактором, инициирующем необходимые изменения в системе биорегуляции, способствующие сохранению определенного уровня функциональной активности клеток. Таким образом, есть все основания предполагать, что взаимодействие генов с информационными сигнальными молекулами (в частности с цитомединами) имеет определяющее значение для сохранения стабильности генома. Имеются сведения, указывающие на то, что цитомедины реализуют свои функции на уровне межклеточных взаимодействий, осуществляя связь между геномом и структурно- функциональными элементами нейроэндокринной регуляции. Также получены убедительные доказательства способности цитомединов изменять

функциональную активность генома в различные стадии клеточного цикла [Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., 1992, 2001; Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н., 2000].

Цитомедины были впервые обнаружены в начале 1970-х гг.

В.Х. Хавинсоном и В.Г. Морозовым как пептидные комплексы, участвующие

в регуляторных процессах центральной нервной системы. Свое название

(от греческого cytos - клетка и латинского mediator - посредник) эти вещества

получили в 1981 году. Впервые эти соединения были выделены

из гипоталамической области мозга, эпифиза и тимуса, затем - из сосудистой стенки. Впоследствии цитомедины удалось идентифицировать практически во всех органах и тканях [Кузник Б.И. с соавт., 1998].

Установлено, что цитомедины представляют собой комплексы полипептидов с относительно небольшой молекулярной массой (обычно не более 10 кД).

Уже в первых экспериментальных исследованиях было обнаружено, что цитомедины, выделенные из вилочковой железы (тимуса), обладают противоопухолевым действием. Было также установлено, что применение этих пептидных комплексов способствовало увеличению средней продолжительности жизни животных и снижало частоту возникновения опухолей, индуцированных химическими канцерогенами или ионизирующим излучением [Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., 2001].

Важнейшие свойства цитомединов дополняются их способностью ингибировать процессы перекисного окисления липидов. Это свойство позволяет им играть важную роль в качестве природных антиоксидантов, что имеет большое значение в реализации эндогенных механизмов противоопухолевой защиты и замедлении старения организма, поскольку известно, что процесс старения организма включает в себя как снижение иммунного статуса, так и возрастание риска возникновения новообразований.

Механизм действия цитомединов окончательно не установлен. Наиболее вероятным представляется механизм, осуществляемый путем воздействия молекул пептидов на рецепторы клеток-мишеней, локализованные на их цитоплазматической мембране. Однако есть основания и для предположения о существовании непосредственного влияния цитомединов на клетки-мишени через нерецепторное действие на ионные каналы.

Многолетние исследования позволили сформулировать концепцию органоспецифичности цитомединов, согласно которой их эффективность максимальна в отношении того органа, из которого они выделены

[Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., 2001]. Опираясь на факты, свидетельствующие о повсеместном и постоянном наличии цитомединов практически во всех клетках, тканях и органах, была также предложена новая модель развития патологических процессов, в механизмах которых нарушения цитомединовой регуляции играют ключевую роль [Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., 2001]. Соответственно, коррекция таких нарушений путем стимуляции синтеза цитомединов в организме или дополнительного поступления их извне, как правило, приводит к регрессии патологического процесса и нормализации пораженных функций. Очевидно, что феномен постоянного генетически детерминированного, то есть естественного, присутствия этих препаратов в нормально функционирующем организме является надежной гарантией безопасности их применения, по крайней мере, в физиологических концентрациях.

Цитомедины входят в число биологически активных веществ, объединенных в понятие регуляторные пептиды, впервые предложенное Polak и Bloom в 1989 году для обозначения химически однотипных веществ пептидной природы - посредников информации, реализуемых в нервной системе в качестве нейротрансмиттеров и нейрогормонов и действующих

в виде гормонов (локально или дистантно) в эндокринной системе. К тому времени было установлено, что многие биологически активные пептиды, ранее носившие название «кишечных гормонов», присутствуют в нейронах центральной и периферической нервной системы.

зз

представлений об иерархической зависимости в пределах двух основных регулирующих систем - нервной и эндокринной и свидетельствовали

о существовании в организме единой обширной системы клеток химической информации. Становилось очевидным, что ключевым звеном в механизме биорегуляции является координированное функциональное взаимодействие эндокринной, нервной и иммунной систем, основанное на химической общности восприятия и передачи информации на субклеточном, клеточном и тканевом уровнях. Все это явилось причиной формирования представлений

о существовании в организме человека и животных диффузной нейроэндокринной системы как единой интегрирующей и контролирующей системы [A.G.E. Pearse, 1969].

Таким образом, очевидно, что цитомедины, выделенные из нервной ткани, желудочно-кишечного тракта. и других органов и тканей содержат немало хорошо известных регуляторных пептидов с установленной химической структурой, которые во многом и определяют разнообразные эффекты действия цитомединов.

Если принять в качестве основного постулата, что в состав цитомединов в качестве основного действующего компонента входят регуляторные пептиды, то становится понятно широкое распространение цитомединов в организме животных и человека. Известно, что регуляторные пептиды вырабатываются в клетках диффузной нейроэндокринной системы, основой открытия которой явилась APUD-концепция английского патолога A.G.E. Pearse о существовании в организме диффузно рассеяных в различных тканях эндокринных клеток, обладающих единым моноаминергическим типом метаболизма

[A.G.E. Pearse, 1969].

Клинические испытания показали, что применение пептидных биорегуляторов купируют патологические процессы различной этиологии и способствует выздоровлению пациентов.

Наиболее ярко лечебное и профилактическое действие цитомединов проявляется при использовании их в качестве геропротекторов. В этом случае наиболее успешно сочетается реализация основных свойств этих соединений: ингибирование процессов перекисного окисления липидов (одного из важнейших механизмов старения организма), стимуляция иммунитета (угасающего при старении) и антиканцерогенное действие (т.к. с возрастом частота возникновения новообразований повышается). Многолетние клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что применение различных цитомединов для замедления процессов старения является чрезвычайно перспективным и многобещающим [Кузник Б.И. с соавт., 1998].

Одним из таких цитомединов является дипептид лизил-глутаминова кислота (вилон), который был разработанный на основе аминокислотного анализа комплексного препарата тимуса - тималина. Результаты клинических испытаний вилона, проведенных на больных с различными тяжелыми заболеваниями, свидетельствуют о перспективности его применения в качестве лекарственного вещества, обладающего общерегуляторными и репаративными свойствами, воздействующего на процессы антиоксидантной защиты, неспецифическую резистентность организма и регенерацию тканей

[Морозов В.Г. с соавт., 2000; Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., 2001]. Было также показано геропротекторное действие дипептида лизил-глутаминова кислота (вилон) на органы иммунной системы крыс различного возраста [Князькин И.В;, 2002]. Нормализующее влияние вилона на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта было получено в экспериментальных моделях преждевременного старения (общее гамма-облучение в дозе 6 Гр) на крысах [Трофимов А.В:, 2001; Trofimov A.V., Knyazkin I.V., 2002]. Воздействие ионизирующей радиации на крыс вызывает в слизистой оболочке структурно­функциональные изменения, во многом сходные с инволютивными изменениями' при старении (усиление- апоптозной гибели- эпителиоцитов^ дисфункция. нейроэндокринных клеток, снижение регенераторных способностей), что позволяет рассматривать данную радиационную модель как адекватную при изучении процессов старения. При введении вилона усиливался пролиферативный потенциал стволовых клеток, что стимулировало, регенерационно-адаптационные процессы, восстанавливалось, количество тучных клеток, нормализовалась численная и объёмная плотность эндокринных клеток в двенадцатиперстной кишке, что свидетельствовало о его геропротекторном эффекте [Трофимов А.В., 2002].

Имеющиеся экспериментальные данные о применении пептидных биорегуляторов, в частности вилона демонстрируют выраженный' компенсаторный; эффект этих веществ на структурно-функциональную- организацию эндокринных клеток слизистой оболочки желудочнно-кишечного тракта при старении. Это- позволяет считать акгуальным дальнейшее его изучение, как геропротекторного препарата, нормализующего нарушенные структурно-функциональные связи в слизистой оболочке желудка, возникающие прш старении, что можег найти широкое применение для коррекции возрастных измененийразличной этиологии и патогенеза. Исходя.из данных, представленных в обзоре,, нами была поставлена цель - изучить возможное компенсаторно-адаптационное действие вилона на клеточную репарацию, слизистой оболочки желудка.