Возможности диагностики рака гортани.

Диагностика новообразований гортани включает сбор жалоб, анамнеза заболевания, проведение непрямой, а, в ряде случаев, прямой ларингоскопии,

фиброларингоскопии, стробоскопии. Для определения локализации и распространения опухоли, наиболее полную информация предоставляют лучевые методы исследования (рентгенография, томография, КТ, МРТ).

Несмотря на имеющийся широкий спектр диагностических возможностей в арсенале врача, процент диагностических ошибок на догоспитальном этапе остается высоким, составляя 30-35%, а выявление злокачественных новообразований на раннем этапе остается актуальной проблемой и на сегодняшний день [129].

Наиболее распространенный метод осмотра гортани - непрямая ларингоскопия не всегда позволяет полноценно визуализировать все отделы. Гортанная поверхность надгортанника, комиссура, подскладковый отдел зачастую бывают плохо обозримы при зеркальном осмотре. Диагностические ошибки в этом случае могут достигать до 50%.

Фиброларингоскопия значительно повышает диагностику заболеваний гортани, позволяя досконально осмотреть отделы, труднообозримые при непрямой ларингоскопии. Однако, если хронические процессы в гортани имеют четкую эндоскопическую картину, то участки злокачественной трансформации слизистой оболочки на фоне хронического заболевания практически невозможно дифференцировать визуально [129, 83].

Применение флуоресцентной эндоскопии расширило возможности диагностики злокачественных новообразований гортани.

избирательном накоплении флюоресценции эндогенных и экзогенных фотосенсибилизаторов в опухолевых тканях при возбуждении их светом в диапазоне 380-460 нм [132,147]. В последние годы при эндоскопии используется метод осмотра в узкоспектральном пучке. Суть метода состоит в контрастировании капиллярного рисунка слизистой оболочки при освещении ее световым пучком с узким спектром и длиной волны 415+ - 15 нм [129, 104].

Проведение микроларингоскопии, самостоятельно или в сочетании с пробой с толуидиновым синим, позволяет выявлять предраковые изменения в гортани. Раковые клетки отличаются большим количеством РНК и ДНК, а толуидиновый синий имеет тропность к аминокислотам. В результате, при обработке слизистой оболочки гортани толуидиновым синим, происходит окрашивание раковых клеток в фиолетовый цвет. С этих участков проводится прицельная биопсия [53]. Однако в виду высокой стоимости исследования, далеко не все оториноларингологические отделения, а тем более поликлинические Лор-кабинеты оснащены соответствующим оборудованием, что на данном этапе ограничивает использование этих методов.

Ультразвуковое исследование позволяет визуализировать гортанные структуры, оценить инвазию злокачественного процесса в хрящи гортани, преднадгортанниковое и подскладковое пространство, в корень языка, щитовидную железу и лимфатические узлы шеи. Особенно значима его роль при эндофитной и смешанной формах рака. Чувствительность в этих случаях составляет 92,7% и 91,4%. Но при малых размерах опухоли, экзофитной форме роста, остром угле щитовидного хряща и окостенении его, возможности данного метода ограничены. Кроме того, остается не решенным вопрос об эффективности метода в дифференциальной диагностике рака гортани и гиперпластических процессов [80, 123].

Ведущим методом в рентгенодиагностике гортани, в настоящее время, является мультиспиральное компьютерно-томографическое

исследование (МСКТ), позволяющее получить изображение костных и мягкотканных структур, оценить распространенность процесса, состояние окружающих мягких тканей.

Отдельной проблемой является выявление метастазов при верифицированном диагнозе рака гортани. Применяемые методы УЗИ, МСКТ, МРТ малоинформативны при микрометастазах, когда имеются лишь скопления опухолевых клеток при неизмененной структуре лимфатического узла. В решении данной проблемы хорошо зарекомендовал себя метод выявления сторожевого узла с использованием непрямой лимфосцинтиграфии [137].

Заключительным этапом в постановке диагноза является цитологическое и гистологическое исследование [19]. Но, если верификация процесса при инвазивном росте не составляет трудностей, то дифференциальная диагностика дисплазии и карциномы in situ нередко вызывает сложности [29]. Гистологический диагноз рака гортани удается установить в 80% случаев. В остальных случаях диагноз поставить затруднительно, что обусловлено трудностями при получении биопсийного материала. Это зависит от гистологической формы,

локализации процесса, степени дифференцировки опухоли и качества приготовления препарата [90].

В последние годы онкоморфология пополнилась новыми знаниями. Внедрение иммуногистохимического метода значительно повысило уровень диагностики онкологических заболеваний в целом. Метод позволяет не только проводить диагностику опухоли, но и определить прогноз заболевания и чувствительность клеток к химиолучевой терапии [25, 203, 151, 156].

Все приведенные выше методы позволяют выявлять уже сформированное новообразование. Минимальная масса опухоли, которая может быть визуализирована, составляет примерно 1 г (10⁹ клеток или 30 последовательных удвоений исходной онкологической клетки). Совместимой с жизнью является опухоль массой не более 1 кг, что составляет 10¹² клеток. Следовательно, визуализировать опухоль возможно в периоде между 10⁹ и 10¹² клеток, что составляет всего 10 циклов удвоения. Таким образом, опухоль на протяжении 1/4 части жизненного цикла остается недоступной для перечисленных методов диагностики [18].

Согласно современным представлениям о канцерогенезе, формирование опухоли происходит только в третью стадию - стадию прогрессии. Первые две стадии: инициация и промоция, являются доклиническими, а, следовательно, не диагностированными, хотя процесс трансформации клеток в опухолевые уже запущен, но еще является обратимым [84, 20].

Одним из направлений поиска диагностических методов, которые позволили бы выявлять онкологический процесс еще до формирования визуально наблюдаемого новообразования, стало исследование биологических жидкостей с целью выявления компонентов, указывающих на присутствие в организме пациента злокачественного процесса. Такими компонентам являются продукты измененного метаболизма опухолевых клеток (онкомаркеры). К маркерам злокачественного роста относят

вещества различной природы. В их число входит более 200 соединений. Часть из них специфичны только для одного вида опухоли, другие являются неспецифичными, т.е. встречаются при различных опухолях, либо продуцируются при заболеваниях неопухолевой природы [140, 21].

Все онкомаркеры можно подразделить на следующие классы: ассоциированные с опухолью антигены или антитела к ним, продукты распада опухолей белковой природы, гормоны, ферменты, продукты азотистого обмена (креатинин, гидроксипролин, полиамины), нуклеиновые кислоты (свободная ДНК), специфические белки плазмы крови (ферритин, церуллоплазмин, бета-2-микроглобулин). Концентрация онкомаркеров коррелирует с массой опухоли, ее пролиферативной активностью, а в некоторых случаях - со степенью злокачественности новообразования [60, 154, 165, 227].

Применительно к раку гортани установлено повышение концентрации ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина (АБГ) в 88% случаев. Определение же АБГ и альфа-2-макроглобулина (МГ) в крови позволяет обнаружить до 90% рецидивов за несколько месяцев подтверждения диагноза другими традиционными методами [77].

В.Д. Осипов (2006) в своей работе выявил повышение АБГ при предраке и раке, при этом уровень МГ, напротив, снижался. Эффективное лечение приводило к нормализации концентрации обоих белков.

В качестве молекулярных маркеров высокого риска прогрессии и рецидивирования рака гортани, предлагают использовать изменение уровня экспрессии гена контактина (CTTN), картированного на 11 хромосоме, феномен потери гетерозиготности генов-регуляторов клеточного цикла и онкосупрессоров, делеция которых может инициировать процесс малигнизации [150, 176, 211, 230].

Наиболее перспективным в решении проблемы прогнозирования течения рака, по данным одних авторов, является уровень экспрессии матриксной металлопротеиназы мембранного типа 1 (МТ1-ММР).

В последнее время придается большое значение роли цитокинов в патогенезе опухолевой прогрессии - интерлейкинам, интерферонам, факторам роста и т.д. Интерлейкины (один из подклассов цитокинов) включаются во все этапы системного и местного иммунного ответа. При развитии злокачественного процесса имеется угроза нарушения любого из этих этапов. Центральное место в перечне причин развития опухоли принадлежит дисбалансу в системе цитокинов.

Одну из ключевых ролей в онкогенезе имеют провоспалительные цитокины - интерлейкин 1 и 6 (ИЛ-1, ИЛ-6). ИЛ-1 и ИЛ-6 часто

продуцируются опухолевыми клетками меланомы, плоскоклеточной карциномы с различной локализацией и др. [9,78].

А.В.Махов (2003), изучая острофазовые регуляторные белки - МГ, лактоферрин (ЛФ), а также ИЛ1 и ИЛ6, отметил снижение концентрации МГ сыворотки крови при предраке и повышение при раке гортани по сравнению со здоровыми людьми, причем с нарастанием процесса выявлена тенденция к повышению МГ до тех пор, пока идет рост опухоли. В стадии замедления роста опухоли количество МГ приходит к норме. Это объясняется тем, что при росте опухоли происходит не только образование новых опухолевых клеток, но и их разрушение, что сопровождается повышением протеаз и выбросом их в кровеносное русло. Этим же объясняется и нормальные значения МГ у ряда больных с развернутой картиной рака (1/5 всех исследований). Снижение уровня МГ при предраке объясняется его участием в образовании комплексов с различными биологическими факторами, продуцирующимися в течение воспалительной реакции. Автор делает предположение, что здесь проходит граница воспалительной реакции и процесса малигнизации. После окончания курса лечения рака гортани (комбинированное) в течение 18 месяцев концентрации МГ оставались повышенными.

По данным тех же исследователей повышение концентрации лактоферрина (ЛФ) в сыворотке крови больных предраком и раком гортани не позволяет дифференцировать эти процессы. С другой стороны, у части больных раком гортани регистрировались нормальные значения ЛФ, что являлось плохим прогностическим признаком, а при высоких показателях ЛФ отмечено более гладкое течение послеоперационного периода, особенно при 3 стадии рака гортани.

Содержание ИЛ 1 в крови при предраке повышается, что объясняется авторами достаточной реактивностью организма, а при раке гортани - снижается за счет несостоятельного ответа иммунной системы на развивающуюся опухоль. Напротив, содержание ИЛ 6 в крови при предраке

понижается, видимо за счет участия его в образовании комплексов с МГ, а при раке - повышается, т.к. добавляется доза этого интерлейкина, продуцируемая самими клетками опухоли [74].

Приведенные литературные данные свидетельствуют о том, что ни один из применяемых в настоящее время молекулярных маркеров злокачественного роста при раке гортани не является идеальным. Существующие методы диагностики не позволяют определить, в какой фазе жизни находится опухоль в момент исследования (рост, стабилизация, деградация), когда происходит начало метастазирования, т.е. когда метастаз представлен лишь группой клеток. И, наконец, широкому применению молекулярно-генетических методик препятствует их высокая стоимость [38].

Несмотря на появление большого количества новых методов диагностики рака гортани, анализ результатов лечения и показателей смертности от рака гортани, проводимые в США и нашей стране, не выявил улучшения ситуации по данной проблеме [44, 134, 218]. Так, более 60% новообразований гортани выявляются в III - IV стадиях, только в 23,9% диагностируется I стадия процесса (чаще это поражение складкового отдела), а рак in situ выявляется в 2,3- 6% случаев [130, 131, 214]. Следствием поздней диагностики рака гортани является высокая смертность больных в течение первого года после установления диагноза - 33% [57].

Вместе с тем, ведущую роль в успехе лечения и реабилитации больных, играет ранняя диагностика опухолевого процесса [47, 175, 172]. Если при начальных стадиях возможно проведение консервативного лечения либо органосохраняющих операций, то дальнейшее развитие процесса требует проведения комбинированного лечения, включающего хирургическое вмешательство в большем объеме, приводящее к инвалидизации больного [81]. Еще более важное значение ранняя диагностика имеет у больных старшего возраста, так как сопутствующая комплексная соматическая патология ограничивает возможности противоопухолевого лечения. Так, при I-II стадиях рака гортани у 80-86 % больных удается достичь

положительного эффекта при лучевой терапии, 5-летняя выживаемость среди этой группы составляет 88-97%, а частота рецидива - 18%. При T3N0M0 после комбинированного лечения 5-летняя выживаемость достигает 60%, при Т4 - 34,0% [122, 127, 152].

Другой актуальной проблемой является мониторинг рака гортани в процессе лечения и после его завершения. В этом направлении также активно ведутся поиски новых возможностей [124].

Анализируя все вышеизложенное можно заключить, что на сегодняшний день актуальность проблемы дальнейших исследований в области диагностики и прогнозировании течения рака гортани не вызывает сомнений.

1.4.