<<
>>

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

Последнее десятилетие характеризуется высоким интересом к проблеме метаболического синдрома, основными компонентами которого являются инсулинорезистентность, абдоминальное ожирение, дислипидемия, артериальная гипертония и ранний атеросклероз [194].

Все компоненты МС являются установленными факторами риска развития ССЗ. Возрастание суммарного индивидуального сердечно-сосудистого риска в несколько раз при сочетании его факторов определяет медико-социальную значимость МС.

Несмотря на многочисленные исследования, в литературе до сих пор нет единого мнения о первопричине развития данного синдрома. Одни исследователи предполагают, что в его основе лежит инсулинорезистентность, другие абдоминальное ожирение [156]. Но и те и другие пришли к мнению, что в развитии всех компонентов метаболического синдрома лежат генетические изменения, реализующиеся под действием факторов внешней среды, что в совокупности приводит на начальном этапе к различным нарушениям углеводного и липидного обменов. Одним из таких факторов, регулирующих передачу инсулинового сигнала и влияющих на регуляцию обмена веществ в организме, является цитокин ФНО-а, продукция которого напрямую связана с полиморфизмом гена ФНО-а [108,181,210]. Анализ современных литературных данных свидетельствует о влиянии полиморфизма ФНО-а на формирование метаболических нарушений, приводящих к развитию артериальной гипертензии и атеросклероза [138]. Носительство А-аллеля гена ФНО-а рассматривается как прогностически неблагоприятный фактор развития нарушенной толерантности к глюкозе, сахарного диабета 2 типа и других клинических проявлений синдрома инсулинорезистентности [175].

В ходе пятилетнего исследования группы из 92 пациентов (45,7% мужчин и 54,3% женщин), была изучена динамика показателей липидного и углеводного обменов, антропометрических и физикальных данных у пациентов с различными вариантами в промоторе -308 G/А гена ФНО-ос.

Через 5 лет наблюдения регистрировали клинически значимые исходы, включающие нарушение регуляции глюкозы и развитие СД 2 типа, формирование артериальной гипертензии и атеросклероза.

При анализе распределения генотипических и аллельных частот в суммарной выборке изученных пациентов частота встречаемости аллеля G составила 80,4%, а аллеля А - 19,6%. Встречаемость замены нуклеотида G на А в промоторной области гена ФНО-а в -308 положении согласуется с литературными данными о распределении генотипов этого гена в других популяциях. Так для гена ФНО-а, играющего не последнюю роль в каскаде медиаторов воспаления в международных базах данных HuGEN и GeneCards накоплена информация о разнообразии полиморфизмов и их возможной ассоциации с инфекционными, аутоиммунными и онкологический заболеваниями: HuGEN - 43 (34 SNP, 9 инсерций-делеций) и GeneCards - 95 SNP [100]. Наиболее распространенные G308/308A полиморфизмы гена ФНО-а, расположенные в промоторном регионе и влияющие на уровень продукции медиатора, в мировых популяциях распределены в соотношении

0,900:0,100 (рис. 22)

Рис. 22. Частотное распределение G308/308A аллелей гена ФНО-а в мировых популяциях (Ensembl, 2012) [Электронный ресурс].

URL:http://www.ensembl.org/Homo sapiens/Variation/Population/

В немецкой популяции частота встречаемости аллелей составляет 0,759 для G и 0,241 для А (Rosenstock J, Raskin P. 1988). В итальянской популяции частота аллеля G составляет 0,854, аллеля А - 0,146 (Romeo S., Sentinelli F.

2001), а в голландской популяции частота аллеля А составляет 0,185 (Rasmussen S.K..1997).

В нашем исследовании гомозиготами по аллелю G (генотип GG) являлись 63% пациентов (N=58), гетерозиготами (генотип GA) - 34,8% пациентов (N=32), гомозиготами по аллелю А (генотип АА) - 2,2% (2 пациента). Распределение генотипов соответствовало равновесию Харди- Вайнберга. Другими авторами для различных европейских популяций получены похожие данные.

Частота встречаемости генотипов в финской популяции составляет 74 % для генотипа GG, 25 % для генотипа GA и 1 % для генотипа АА (Nicaud V. 2002). В польской популяции генотип GA встречается значительно чаще - в 46 % случаев, генотип GG- в 53 % случаев, а генотип АА - в 1 % случаев (Zeng, G., and M.J. Quon. 1996). В испанской популяции по данным Fernandez-Real J.M.( 1997) частота генотипа GG составляет 60,5 %, генотипа GA - 31,5 %, гомозиготной формы по аллелю А - 8 %, однако это исследование было проведено на недостаточно большой выборке (38 человек). Наиболее похожие данные по встречаемости аллелей и различных генотипов получены при исследовании итальянской популяции - здесь генотип GG встречается в 73,4 % случаев, генотип GA - в 24 % случаев, а генотип АА - в 2 % случаев (Romeo S.2001) . Полученные данные позволяют говорить, что аллель А в большинстве европейских популяций встречается преимущественно в гетерозиготной форме (генотип GA), а частота гомозиготных форм не превышает 2 %[20].

В 2000 году впервые появились данные, что 75 мг глюкозы вызывают у здорового человека повышение концентрации супероксидного радикала и других активных форм кислорода, подобный эффект проявляется и при нормальной концентрации глюкозы в крови. Доказано, что после поступления глюкозы внутрь происходит перемещение белка р47рЬ°хв клеточную мембрану и возникают воспалительные изменения на клеточном и молекулярном уровнях. Кроме того при приеме глюкозы повышается концентрация мРНК и ФНОа. Инфузия глюкозы здоровым добровольцам, у которых секреция инсулина подавляется одновременным введением соматостатина, вызывает повышение концентрации ФНО-а и ИЛ-6.

Учитывая вышеописанные эффекты глюкозы и инсулина, можно предположить, что инсулинорезистентность и компенсаторная

гиперинсулинемия сопровождаются воспалением и усилением

свободнорадикального окисления, что повышает риск развития

атеросклероза [20,139]. Три проспективных исследования, проведенные в Австралии, Финляндии, Франции (Welbom Т.А.

1991;Laakso M.1993 ;Woodford F.P.1995), показали, что у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе имеется достоверная прямая связь между уровнем в крови инсулина и вероятностью развития ИБС и положительная корреляция между уровнем инсулина натощак и наличием АГ [37,23]. Kario K. et al. в 1996 году выявили, что отличие от большинства популяций и этнических групп у японских мужчин установлена взаимосвязь гиперинсулинемии не только с гипертриглицеридемией, сочетающейся с низким уровнем ХС ЛПВП у лиц обоего пола, но и с концентрацией общего холестерина и

холестерина липопротеидов низкой плотности[23]. Вместе с взаимосвязью между уровнем инсулина в крови натощак, АД и показателями липидного спектра выявлена зависимость между инсулинорезистентностью и нарушениями компонентов системы гемостаза [185,109].

Анализ различных показателей углеводного обмена в зависимости от варианта -308A в промоторе гена ФНО-а показал, что большинство

пациентов-носителей аллеля А имели латентную гиперинсулинемию, выявленную натощак (10,3 - 15,6 мкЕД/мл) и после нагрузки 75 г глюкозы (19,8 - 26,2 мкЕД/мл). В этой группе и у мужчин и у женщин прирост показателя ИРИ натощак за 5 лет был максимальным среди всех изучаемых показателей и составил 18,3 и 73,1% соответственно. Средние значения уровня ИРИ достоверно не различались у мужчин с различными генотипами гена ФНО-а, однако при наличии аллеля А эти показатели определялись на более высоком уровне. Средний уровень глюкозы натощак у мужчин- носителей аллеля А был выше, чем у пациентов с генотипом GG. НОМА-IR в обеих исследуемых группах не превышал нормальные значения, однако пациенты с генотипом GA+АА имели значительно более высокие значения этого показателя, чем пациенты с генотипом GG. У носителей аллеля А женского пола выявлено достоверное ухудшение показателей ИРИ натощак на 73,1% (с 9,01±0,6 до 15,6±2,31 мкЕД/мл) и на 15,9% (с 8,84±0,6 до 10,2±1,63 мкЕД/мл) у носителей генотипа GG. Индекс HOMA-IR также значительно увеличился в группе пациенток с генотипами GA+AA - на 73,5% с 2,0±0,2 до 3,47±0,46, значительно превышая пограничные значения через 5 лет наблюдения. У гомозиготных по G аллелю пациенток прирост этого показателя составил 26,0%, оставаясь в пределах нормы.

Полученные результаты согласуются с данными литературы (Festa A. и соавт., 2000), в которых демонстрируется связь уровня глюкозы сыворотки крови натощак и индекса ИР с полиморфизмом гена ФНО-а [3]. При анализе взаимосвязей между уровнем ФНО-а в плазме крови и углеводными показателями была установлена прямая высоко достоверная взаимосвязь между уровнем цитокина и глюкозы, и более тесные с высоким коэффициентом корреляции связи между уровнями ФНО-а и инсулина, ФНО-а и HOMA[128].

В нашем исследовании среди женщин-носителей аллеля А доля лиц с гипергликемией натощак была в 1,5 раза выше, чем среди гомозиготных по G пациентов (21,4% против 14,3%), с НТГ - в 2 раза выше (28,6 против 14,3%) и СД 2 типа диагностирован в 2 случаях в группе GA+AA. В группе мужчин с генотипами GA+AA развитие гипергликемии натощак отмечено у 2 пациентов (10,0%) и НТГ - у 3 человек (15%). Пациенты с генотипом GG обладали большей устойчивостью к развитию нарушений углеводного обмена, что вероятно обусловлено протективным действием аллеля G.

Известно, что дисфункция метаболизма глюкозы имеет прогностическое значение. Полученные нами результаты соответствуют данным проспективного исследования, проведенного в Италии на протяжении 15 лет. Среди 647 здоровых лиц, разделенных на четыре группы в зависимости от уровня инсулина в ответ на нагрузку глюкозой, было установлено, что в подгруппе лиц с самым низким уровнем чувствительности к инсулину наблюдалось увеличение частоты СД 2-го типа в 8 раз, АГ — в 2 раза, ИБС — в 3 раза (Zavaroni I. et al. 1999).

Нарушения обмена липидов - общепризнанный фактор риска формирования заболеваний атеросклероза и ССЗ. МС в классическом понимании подразумевает, наличие гипертриглицеридемии. Одним из основных компонентов метаболического синдрома является дислипидемия, основным проявлением которой принято считать гипертриглицеридемию, сопровождающую низкий уровень ХС ЛПВП. По мнению M. Laakso и соавт., именно нарушения липидного спектра крови составляют суть синдрома инсулинорезистентности.

Высокое содержание в плазме ТГ, входящих в состав липопротеидов очень низкой плотности, является результатом повышенной продукции или сниженного катаболизма ХС ЛПОНП. Усиленная секреция ХС ЛПОНП при гиперинсулинемии обусловлена повышенной концентрацией в плазме крови свободных жирных кислот и глюкозы. Так если, инсулинорезистентность сочетается с абдоминальным ожирением, то параллельно возрастает и скорость синтеза ТГ, и скорость синтеза апо-B - основного структурного и функционального белка липопротеидов низких плотностей. В результате этого в кровотоке возрастает количество частиц ХС ЛПОНП [44].

Что касается первопричин взаимосвязи нарушений углеводного и липидного обмена при инсулинорезистентности, в литературе имеются указания на то, что именно потеря тканями чувствительности к инсулину ответственна за нарушения в системе липопротеидов и в первую очередь за гипертриглицеридемию.

Проведенное нами 5-летнее исследование свидетельствует, что у мужчин и женщин с генотипами GA+АА показатели липидного обмена ухудшаются в большей степени по сравнению с гомозиготами по G-аллелю.

Наиболее существенное увеличение отмечено по показателю ТГ и ХС ЛПОНП в группе мужчин с генотипами GA+AA, составляя 45,7 и 44,4% соответственно. Основной особенностью динамики липидного спектра являлось статистически достоверное (более, чем в 3 раза) повышение ТГ относительно исходного уровня у носителей А аллеля. Вероятнее всего это связано с тем, что влияние ФНО-а на уровень ТГ плазмы крови происходит как через воздействие этого цитокина на жировую ткань, так и через изменение обмена ТГ в клетках печени .

По данным литературы показано, что ФНО-а усиливает процессы липолиза в адипоцитах и гепатоцитах, увеличивает концентрацию свободных жирных кислот как в жировой, так и в печеночной ткани. Сами свободные жирные кислоты являются субстратами для синтеза ТГ (рис. 23).

|Апо-В

I Аполипопротеиновый индекс атерогенности

Рис. 23. Схема влияния полиморфизма гена ФНО-а на развитие атерогенной дислипидемии.

В качестве дополнительного фактора атерогенности на заключительном этапе исследования оценивался аполипопротеиновый индекс по соотношению основных аполипопротеинов - Апо-В (транспортный белок ХС ЛПНП) / Апо-А1 (транспортный белок ХС ЛПВП). В нашем исследовании указанный индекс при величине более 1 достоверно чаще встречался в группах пациентов-носителей генотипов GA+AA, составляя соответственно у мужчин и женщин 30 и 15% случаев по сравнению с соответствующими группами генотипа GG 12,5 и 9,1%. По данным литературы, для прогрессирования атеросклеротического процесса характерно уменьшение содержания Апо-А1 и увеличение Апо-В. В исследовании Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) было показано, что снижение Апо-В, достоверно коррелировало со снижением сердечнососудистых осложнений. Sarah Parish (University of Oxford, Великобритания) с коллегами провели исследование с участием 3510 пациентов с острым ИМ без анамнеза ССЗ, СД и приема статинов до развития инфаркта и 9805 лиц контрольной группы в возрасте 30-79 лет. Были получены данные,что отношение апоВ/апо А-1, при увеличении которого на 2 стандартных отклонения ассоциировалось с повышением относительного риска ИМ в 3,8 раза по сравнению с увеличением риска в 3,26 раза, ассоциированное со сходным увеличением отношение холестерина ЛНП/ЛВП. Еще одно широкомасштабное стандартизированное исследование INTERHEART острого инфаркта миокарда, построенное по принципу случай-контроль, показало, что отношение АпоВ/АпоА-I является наиболее мощным предиктором риска такого сердечно-сосудистого осложнения, как инфаркт миокарда и связанной с ним смертностью [10,55].

В нашей работе установлены достоверные прямые связи между носительством А аллеля и основными антропометрическими показателями, характеризующими абдоминальное ожирение по уровню ОТ. Отмечено достоверное увеличение в группе у мужчин носителей генотипов GA+АА этого показателя относительно исходного уровня до пограничного уровня, составляющего 102 см. У женщин не было обнаружено ассоциации между носительством А аллеля и антропометрическими показателями, связанными с наличием абдоминального ожирения. В группе женщин изучаемые клинические показатели в течение 5 лет наблюдения оставались без статистически достоверных изменений.

В 1985 г. M. Modan и соавт. предположили, что гиперинсулинемия может служить связующим звеном между АГ, ожирением и НТГ [23]. Согласно результатам эпидемиологического исследования в Израиле уровни инсулина натощак и углеводной нагрузки оказались достоверно более высокими у лиц с АГ, чем у обследованных с нормальным АД. Результаты исследований E. Ferranini и соавт. позволили сделать заключение, что пациенты с АГ утилизируют на 40% меньше глюкозы, чем пациенты с нормальным АД, а степень утилизации глюкозы обратно пропорционально зависела от высоты систолического АД.

Результаты нашего исследования продемонстрировавшие наличие взаимосвязи между носительством А аллеля и АД, не вступают в противоречие с данными литературы (Шаврин А.П. и соавт., 2011; Panscei B. и соавт., 2000; Laurent S. и соавт., 2003; Sesso H. и соавт., 2003) [65]. Уровни систолического и диастолического АД статистически значимо не различались на первом этапе исследования и определялись в пределах нормальных значений, не превышая 120/80 мм рт. ст. За 5-ти летний период наблюдения у части пациентов изучаемых групп была выявлена АГ, требующая гипотензивной терапии. Однако в группе носителей аллеля А мужского пола доля пациентов, получающих лекарственную терапию, была в 2 раза выше, чем у пациентов с генотипом GG, составляя 71,4 против 35,7% (Р

<< | >>
Источник: СЕРЕБРЯКОВА Оксана Евгеньевна. ВЗАИМОСВЯЗЬ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ АЛЬФА С РИСКОМ РАЗВИТИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА И АТЕРОСКЛЕРОЗА. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва - 2014. 2014

Еще по теме Глава 4. Обсуждение полученных результатов:

  1. ГЛАВА 6 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
  2. ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
  3. Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ
  4. Глава 7. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
  5. ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
  6. ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
  7. ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕнных РЕЗУЛЬТАТОВ
  8. ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
  9. Глава 4. Обсуждение полученных результатов исследования
  10. ГЛАВА IV ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
  11. ГЛАВА VI. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
  12. Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
  13. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
  14. Глава IV Обсуждение полученных результатов
  15. Глава 4. Обсуждение полученных результатов
  16. Глава 4. Обсуждение полученных результатов
  17. Глава 4 Обсуждение полученных результатов
  18. Глава 6. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ДИСУЛЬФИДОВ ГЛУТАТИОНА В ПРОФИЛАКТИКЕ И ТЕРАПИИ ХИМИОЛУЧЕВЫХ ОРАЛЬНЫХ МУКОЗИТОВ (обсуждение полученных результатов)
  19. ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
  20. ГЛАВА 8. ЗАКЛЮЧЕНИЕ (ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ)
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -