Бруцеллез

Бруцеллез — зоонозное инфекционное заболевание, вызываемое возбудителями рода ВгисеНа, для которого характерны полиорганные поражения с преимущественным вовлечением в патологический процесс опорно-двигательного аппарата и нервной системы, хроническое течение с обострениями и рецидивами.

Синонимы: мальтийская лихорадка, болезнь Банга, болезнь Брюса; потная, гибралтарская, средиземноморская, козья, ун- дулирующая лихорадка; мелитококкоз, мелитококция.

Лат. — brucellosis.

Англ. — brucellosis.

Краткие исторические сведения. Еще Гиппократ в своем трактате «Об эпидемиях» описывал клиникудлительно протекающих с периодическими обострениями фебрильных состояний, часто встречающихся в регионах Средиземноморья. B последующем подобные «лихорадки» описывались под самыми различными названиями, отражающими главным образом либо географическое распространение их, либо ведущие клинические проявления. Ho до середины XIX в. эти лихорадки относили к общей недифференцированной группе «тифов».

Первые серьезные исследования, касающиеся этих лихорадок, были сделаны на острове Мальта английскими врачами. B 1861 г. J.A. Marston1 военный хирург, описал особые виды лихорадки, возникавшие среди местных военнослужащих. Исследовав органы погибших от брюшного тифа и этой лихорадки, он обратил внимание на морфологические различия, возникающие в них при данных заболеваниях, особенно в пейеровых бляшках. Это позволило ему высказать мнение о существовании самостоятельного заболевания, которое сначала получило название «средиземноморская желудочная ремиттирующая лихорадка», позже — «мальтийская лихорадка».

Учитывая широкое распространение лихорадки в Средиземно- морском регионе, была создана специальная комиссия по изучению этой патологии. B результате появилась серия работ, в которых она детально описывалась. Постепенно изучение ее вышло за рамки Средиземноморского региона.

B 1886 г. D. Bruce из селезенки солдата, погибшего от мальтийской лихорадки, выделил микроорганизм, который затем получил в чистой культуре. Этот микроорганизм был назван «micrococcus melitensis» («мальтийский микрококк»). Однако понадобилось еще

20 лет, чтобы уточнить источник инфекции, способ и факторы ее передачи. Были опубликованы данные комиссии, работавшей под непосредственным руководством D. Bruce в 1904—1907 гг., которая выявила поголовную зараженность микрококком коз на о. Мальта и инфицированность всех продуктов, получаемых от этих животных (молоко свежее и кислое, брынза, сыр). Запрещение употреблять продукты из козьего молока без предварительной термической обработки привело к резкому снижению заболеваемости средиземно- морской лихорадкой на о. Мальта.

B 1895 г. в Копенгагене датский ученый В. Bang выделил из околоплодной жидкости абортировавших коров еще один возбудитель, который он назвал Bacillus abortus. В. Bang доказал связь инфициро- ванности этим возбудителем с абортами у коров, а также контагиоз- ность инфицированного материала.

Длительное время эти 2 возбудителя занимали самостоятельные места в номенклатуре микроорганизмов, а В. abortus не связывали с патологией человека. Однако в 1918 г. были опубликованы работы американского микробиолога A. Evans, в которых указывалось на сходство Micrococcus melitensis и Bacillus abortus. Это позволило исследовательнице предположить, что В. abortus, как и микрококк, может вызывать патологию не только у животных (крупного рогатого скота), но и у человека. Данное предположение убедительно доказал в 1924 г. Keefer, выделив гемокультуру В. abortus у больного человека. Ho понадобились еще долгие годы, чтобы доказать, что мальтийская лихорадка и болезнь Банга (так было названо заболевание человека, вызываемое В. abortus) должны быть объединены в единую нозологическую форму.

B 1914 г. G. Traum обнаружил возбудителя аборта свиней — Bact. abortus suis.

Таким образом, были получены сведения, позволившие в 1928 г. объединить всех трех возбудителей в единый род — Brucella (в честь

D. Bruce), выделив 3 патогенных для человека вида— Br. melitensis (Bruce), Br. abortus bovis (Bang), Br. abortus suis (Traum).

Однако дальнейшие исследования показали, что эти сведения о бруцеллах далеко не полные: в 1953 г. были выделены Br. ovis — от овец, в 1957 г. — Br.neotomae — от кустарниковых крыс, в 1966 г. — Br. canis — от гончих собак, в 1994 г. — Br. maris — от морских млекопитающих. Роль их в патологии человека изучается, но уже несколько случаев заболевания людей, вызванных Br. canis, описаны.

Актуальность. Заболевания бруцеллезом регистрируются во всем мире, особенно в регионах с развитым животноводством. A это прежде всего развивающиеся страны (Южная Африка, Латинская Америка, Индия, государства Средней Азии, где преимущественно заня-

15 — 2-3077

ты разведением коз), а также некоторые государства Центральной Европы, Северной Америки и т.д. Высокая чувствительность к бруцеллезу почти всех сельскохозяйственных животных, легкость инфицирования затрудняют контроль за этой инфекцией среди них. A полиморфизм клинических проявлений, особенно на ранних стадиях, затрудняет своевременную диагностику. B 1980 г. ВОЗ отмечала, что во всем мире ежегодно регистрируется около 500 тыс. случаев бруцеллеза. B последние годы эта цифра уменьшилась, но еще остается достаточно значимой. K сожалению, истинные данные о заболеваемости людей во многих странах остаются далеко не полными. Так, по данным D. Kaye и R. Petersdorf (1993), в США ежегодно регистрировалось около 200 свежих случаев бруцеллеза, что составляет лишь около 4 % истинной заболеваемости.

Бруцеллез может не только на длительное время лишить человека трудоспособности, но даже привести к инвалидизации. До настоящего времени не решена проблема лечения бруцеллеза, так как возбудитель заболевания — внутриклеточный паразит, что делает его недоступным действию антибактериальных средств.

Этиология. Бруцеллы представляют собой самостоятельный род Brucella, который в настоящее время включает 7 видов (см. выше). Доказана роль в патологии человека Br. melitensis, Br. abortus, Br. suis и (в меньшей степени) Br. canis.

Бруцеллы — мелкие неподвижные полиморфные микроорганизмы; в препарате они могут обнаруживаться в форме мелких кокков, палочек, диплококков. Размеры их — 0,3—0,5—2,5 мкм. Малые размеры и наиболее частая кокковидная форма обусловили и название бруцелл— микрококки. Бруцеллы хорошо красятся анилиновыми красителями, грамотрицательны.

Для выделения культуры бруцелл используют кровяной или сывороточный агар, мясопептонную среду и др. Оптимум роста — температура 34—37°C, pH 6,6—7,2, благоприятно влияет наличие 5—10 % двуоксида углерода (CO2) в атмосфере роста. Растут бруцеллы медленно, иногда их рост можно обнаружить лишь на 3—4-й неделе. При посеве на твердые питательные среды образуются 2 вида колоний: S — круглые, выпуклые, до 0,5—3 мм в диаметре, мутноватые, гладкие, с перламутровым блеском и R — шероховатые, сначала прозрачные, а затем мутные. R-колонии образуются в процессе диссоциации, при изменении условий, в которых происходит рост возбудителей. При росте в бульоне он мутнеет.

Помимо типичных вариантов клеток (S), бруцеллы могут образо-

вывать различные измененные формы, в том числе L-формы, наиболее вариабельные, которые, как полагают, способствуют длительному течению и хронизации болезни.

Биохимически — это малоактивные организмы: они не продуцируют протеолитических ферментов, обладают слабой сахаролитической активностью. Ho бруцеллы разных видов все же различаются между собой биохимическими свойствами, что используется для их идентификации. У бруцелл очень высока гиалуронидазная активность, являющаяся одним из факторов, обеспечивающих проникновение возбудителей в органы и ткани, в частности даже через неповрежденную кожу и слизистые оболочки («фактор распространения»); имеют они и эндотоксин.

Бруцеллы имеют довольно сложный антигенный состав. B составе S-липополисахарида, (S-LPS) стенки бактерий, выполняющего функцию эндотоксина, выделяют два основных антигена, которые являются и факторами вирулентности: А-антиген (превалирует у Br. abortus и Br. suis) и М-антиген (превалирует у Br. melitensis). По своей структуре они сходны с некоторыми антигенами возбудителей туляремии, холеры, сальмонеллеза, иерсиниоза, а также с

E. coli-01l6, что может быть причиной ложноположительных реакций при проведении серологических исследований.

Бруцеллы каждого вида имеют в своем составе еще биотипы: Br. melitensis — 3, Br. abortus — 9, Br. suis — 5. Степень гомологичности между биотипами в пределах каждого вида очень велика, поэтому существенной роли для практики клинициста это не имеет, а вот эпидемиологам может помочь в угочнении расположения очага заражения. Отдельные виды бруцелл отличаются по степени вирулентности — наибольшей обладает Br. melitensis, наименьшей — Br. abortus; Br. suis занимает промежуточное положение. Ho есть данные, что в пределах одного вида выявляются различия по степени вирулентности между биотипами.

Патогенность бруцелл для различных животных неодинакова: Br. melitensis поражают преимущественно коз, Br. suis — свиней, Br. abortus — крупный рогатый скот. Ho такая адаптация к определенным видам животных не является абсолютной: Br. abortus могут, например, инфицировать свиней, a Br. suis — крупный рогатый скот. Высокочувствительны к заражению всеми видами бруцелл морские свинки, белые мыши и крысы.

Бруцеллы достаточно устойчивы во внешней среде. Они хорошо

15*

переносят низкие температуры, пребывание в почве и воде (во влажной почве сохраняются до 2—3 мес, в водоемах — до 3 мес).

Кипячение уничтожает бруцелл моментально, прогревание в жидкой среде до температуры 60 °С — лишь через 30 мин. Пастеризация молока при 80—90°С вызывает их гибель через 5 мин. A вот при сухом прогревании даже при 90—95 °С они погибаютлишь через час.

Бруцеллы чувствительны к дезинфицирующим растворам: через несколько минут они погибают в 0,1 % растворе хлорамина и 0,5 % растворе лизола.

Эпидемиология. Как уже отмечалось, основной источник инфекции — домашние животные: козы (Br. melitensis), крупный рогатый скот (Br, abortus) и свиньи (Br. suis). Патогенность для человекадру- гих бруцелл не установлена, кроме Br. canis, но пока описаны лишь единичные случаи бруцеллеза у человека, вызванные этим возбудителем. Источником инфекции могут быть лошади, верблюды, олени, собаки, кошки, а также дикие животные, но их роль в распространении инфекции среди людей незначительна. He доказано участие в эпидпроцессе кровососущих насекомых (клещей), хотя в крови у представителей некоторых видов были обнаружены бруцеллы.

Именно потому, что инфицирование диких животных не имеет существенного значения в распространении бруцеллеза в человеческой популяции, эту патологию относят не к заболеваниям с природной очаговостью, а к краевой патологии, поскольку встречается она главным образом в регионах с животноводческой ориентацией сельского хозяйства. Таким образом, хозяйственная деятельность человека и ее специфика (мелкий или крупный рогатый скот, свиноводство) накладывают отпечаток на формирование очагов с преимущественным распространением определенного вида возбудителей.

У инфицированных животных бруцеллез может протекать бессимптомно, хотя приобретает хроническое течение, а возбудитель месяцы и годы может персистировать в организме, выделяясь с молоком, мочой (чаще всего это бывает при инфицировании Br. abortus).

У коз инфекция протекает преимущественно с выраженными клиническими проявлениями. По частоте развития манифестных форм у инфицированных животных свиньи занимают промежуточное место.

Одним из наиболее типичных (а иногда и единственным) прояв-

лений бруцеллеза у животных является самопроизвольный аборт, за которым нередко следуют яловость, маститы, а у самцов — орхит.

Распространение инфекции среди животных происходит главным образом с молоком (при кормлении телят) и половым путем.

У животных с манифестной или субклинической формой бруцеллеза возбудитель обнаруживается в крови, молоке, моче, а после их забоя длительно сохраняется в мясопродуктах, на шерсти. Bce это и предопределяет основные пути проникновения бруцелл в организм человека — алиментарный, аэрогенный, контактный.

Алиментарный путь реализуется наиболее часто. При этом факторами передачи могут быть молоко и молочные продукты (кислое молоко, брынза, творог и т.д.), мясные продукты, недостаточно термически обработанные, особенно при приготовлении некоторых традиционных деликатесов (кровь, костный мозг и т. д.). Можно заразиться, употребляя загрязненную выделениями животных воду.

Контактный способ может быть реализован путем прямого и непрямого контакта, когда на кожу и слизистые оболочки (даже неповрежденные) попадают бруцеллы. При прямом контакте человек име- етдело непосредственно с больным животным (прием родов, дойка, забой, обработка у них ран и т.д.). Особенно велика вероятность заражения во время родов, так как в околоплодной жидкости больных животных содержится огромное количество возбудителей. Заражение возможно при обработке загрязненных шерсти, шкурок, снятых с мертворожденных ягнят, мяса на мясокомбинатах, а произойти это может в местах, на многие десятки и сотни километров удаленных от очага инфекции. Отсюда и группы риска — скотоводы, зоотехники, ветеринары, рабочие предприятий мясной и молочной промышленности, меховых комбинатов.

При аэрогенном способе бруцеллы с частичками пыли попадают в легкие. Этот путь может быть реализован не только при непосредственном контакте с животными, но и на меховых комбинатах, а также в лабораториях, где работают с живыми культурами бруцелл.

Больной человек для окружающих опасности не представляет. Из его крови бруцелл удается выделить с трудом, но имеются сообщения о возможном их наличии в молоке больных кормящих женщин, тем не менее, достоверность этого положения еще подвергается сомнению и нуждается в уточнении. He описаны случаи внутрибольничного заражения бруцеллезом.

Является ли бруцеллез профессиональным заболеванием лишь лиц, непосредственно связанных с животноводством и предприятиями по переработке продуктов животноводства, — вопрос спорный. Имеются данные, что большая часть больных выявляется среди владельцев личного домашнего скота и потребителей молочных продуктов. Наиболее отчетлива такая тенденция в тех случаях, если нала-

жен четкий контроль за состоянием здоровья животных и их вакцинация в животноводческих хозяйствах. K сожалению, осуществить такой же надежный контроль за здоровьем животных в индивидуальных хозяйствах и тем более за реализацией полученных от них продуктов удается не всегда.

Заболеваемость у людей может регистрироваться в виде ограниченных эпидемий и спорадических случаев (чаще). Обычно случаям возникновения заболеваний среди людей предшествуют эпизоотии среди сельскохозяйственных животных.

Пик заражений при овечьем (козьем) бруцеллезе приходится на зимне-весенний период (время окота), при коровьем он менее четкий, поскольку совпадает с периодом отела и лактации.

Классификация. Первая классификация бруцеллеза, в основу которой был положен характер лихорадочной реакции, была предложена еще в 1897 г. P. Hughes. Однако очень быстро проявилась ее несостоятельность, и в последующие десятилетия в различных странах появилось множество новых классификаций, только в Советском Союзе их было более 30. B основу этих классификаций авторы закладывали самые различные характеристики — тяжесть течения, избирательность поражений органов и систем, патогенетические особенности и др. Ho ни одна из них не получила международного признания, поскольку многие критерии, на которые ориентировались авторы, могут быть весьма динамичными, а принципы оценки показателей — весьма субъективными, зависящими от тщательности сбора анамнеза и правильности интерпретации данных (например, давность процесса, примущественная локализация поражений в различные периоды болезни и т. д.). B своих работах клиницисты нередко пользовались разными классификациями, а поэтому трудносопоставимыми становились и полученные данные. B нашей стране наиболее популярными были классификации Н.И. Рагозы (1941), Г.П. Руднева (1949) и E.C. Белозерова (1985). Обращает на себя внимание то, что по мере изучения бруцеллеза намечается тенденция к упрощению классификаций, что особенно отчетливо просматривается в зарубежных публикациях, а МКБ-10 (1995) считает необходимым выделять лишь формы бруцеллеза с учетом этиологических особенностей.

— бруцеллез, вызванный Br. melitensis;

— бруцеллез, вызванный Br. abortus;

— бруцеллез, вызванный Br. suis;

— бруцеллез, вызванный Br. canis.

Возможно, этого достаточно для статистики, но для клинициста, безусловно, имеют значение выраженность клинической симптоматики, давность процесса, его стадия, тяжесть, помогающие определить прогноз и выработать оптимальную тактику лечения.

C учетом этого этиологическую классификацию бруцеллеза можно дополнить следующим образом:

1. По выраженности клинических проявлений:

— субклиническая форма;

— манифестная форма.

2. По длительностипроцесса'.

— острый (длительностьдо 3 мес);

— подострый (с целесообразностью выделять такую форму согласны не все);

— хронический (длительность более 6 мес);

— резидуальный (остаточных явлений).

B течении подострого и хронического бруцеллеза выделяют стадии латенции, рецидивов и обострений.

3. По тяжести течения:

— легкое;

— среднетяжелое;

— тяжелое.

Данная классификация имеет значительное сходство с классификацией E.C. Белозерова (1985), но в ней не уточняется степень компенсации, так как это процесс динамичный и в значительной мере субъективный. Кроме того, отсутствует выделение как отдельных форм суперинфекции и реинфекции, поскольку разграничить эти состояния в большинстве случаев реально лишь теоретически. Что касается органопатологии, то она бывает весьма динамична, а сформировавшаяся стойкая патология органов многими авторами рассматривается как осложнение бруцеллеза (особенно хронического). Резидуальный бруцеллез (по классификации E.C. Белозерова) отражает исходы болезни.

Границу между переходом подострого бруцеллеза в хронический бывает трудно установить, поэтому и временные границы называют менее четкие: как полагают некоторые клиницисты, подострый бруцеллез можетдлитьсядо 1 года (именно эта неопределенностьпозво- ляет многим отказаться от регистрации такой формы).

Примерная формулировка диагноза. При формулировке диагноза следует указывать, каким возбудителем вызван процесс, тем более, что диагноз считается достоверным, если он подтвержден выделением возбудителя или серологическими методами. При хронических формах уже удается уточнить характер стойких органных поражений.

1. Острый бруцеллез (Br. abortus), течение средней тяжести.

2. Хронический бруцеллез (Br. melitensis), рецидив, течение средней тяжести. Артрит правого коленного сустава.

Патогенез. Бруцеллы проникают в организм различными путями, даже через неповрежденную кожу. Bce факторы, способствующие

этому процессу, недостаточно изучены, но, вероятно, высокая гиа- луронидазная активность бруцелл играет не последнюю роль.

Воспалительная реакция в месте внедрения возбудителей не формируется. Бруцеллы захватываются нейтрофилами и макрофагами и лимфогенным путем доставляются в регионарные лимфатические узлы, где начинают активно размножаться, тем более, что способность бруцелл вырабатывать ферменты, угнетающие активность макрофагов, превращает эти клетки в настоящий инкубатор для бруцелл. Гибель инфицированных клеток сопровождается освобождением возбудителей и большого количества протеолитических ферментов, облегчающих проникновение бруцелл в новые клетки. Размножение и накопление их в ткани лимфатических узлов приводит к развитию местной воспалительной реакции с последующим формированием в них гранулем.

Уже на раннем этапе развития патологического процесса бруцеллы из димфатических узлов в небольшом количестве периодически попадают в кровь. Часть их захватывается макрофагами и заносится в различные органы и ткани (прежде всего это клетки РЭС — печени, костного мозга, лимфатических узлов), где происходит их размножение и накопление с формированием морфологических изменений в зонах поражения. Часть бруцелл, попавших в кровь, погибает, в результате чего освобождаются антигены различных структур бруцелл, вызывающие стимуляцию неспецифических и специфических защитных факторов (активация T- и В-лимфоцитов, увеличение содержания интерлейкинов, интерферонов идр.). Начинает действовать и аллергогенная субстанция бруцелл, формируя ГЗТ, направленную на локализацию, а затем и ликвидацию патологического процесса; активность ее будет нарастать в последующем, коррелируя с длительностью процесса. Bce эти события происходят еще в инкубационный период, который соответствует фазе лимфогенного заноса по Г.П. Рудневу. Длительность этой фазы определяется дозой возбудителей, проникших в организм, их вирулентностью и реактивностью организма.

Момент массового выхода бруцелл в кровь (первичная генерализация) совпадает с началом клинических проявлений. Основными повреждающими факторами этой фазы являются эндотоксин S—LPS клеточной стенки бруцелл и нарастающая сенсибилизация. Выраженное общетоксическое действие на фоне бактериемии дало основание называть эту фазу токсико-септической.

Ha фоне бактериемии идет процессдиссеминации бруцелл в различные органы с формированием метастатических очагов. Наиболее уязвимы органы, богатые клетками РЭС (печень, костный мозг, селезенка, лимфатические узлы), но практически нет ни одного органа, который был бы гарантированно защищен от агрессии бру- целл. Именно это и определяет полиорганную симптоматику уже на раннем этапе болезни. B зонах проникновения бруцелл формируются воспалительные и некротические очаги, а в более поздние сроки — гранулемы. Усугубляется местный процесс воспалительными и токсическими поражениями сосудов, в развитии которых ведущая роль принадлежит нарастающей ГЗТ. Выраженность местных изменений определяет особенности клинических проявлений.

Защитные антитела — агглютинины в крови появляются сравнительно рано —уже на 1-й неделе. Ho роль их, как и других антител, в освобождении организма от инфекции невелика, поскольку они способны уничтожить лишь внеклеточно расположенных бруцелл. Te же микроорганизмы, которые остаются в клетках макрофагаль- но-моноцитарной системы, надежно защищены от действия антител. Их гибель зависит лишь от активности макрофагов. Стимуляторами этой активности, обеспечивающими переход незавершенного фагоцитозавзавершенный, являются ИФ, ИЛ-1, ИЛ-12,ТФН, происходит активация и Т-лимфоцитов- киллеров. При высокой активности макрофагов процесс может завершиться полным освобождением (очищением) организма в течение первых недель болезни (острый бруцеллез). Тяжелые органные поражения при этом обычно не успевают развиться.

B том случае, если защитные механизмы не срабатывают, бру- целлы сохраняются в фагоцитирующих клетках на неопределенно длительное время. Больше всего их оседает в печени, селезенке, лимфатических узлах, костном мозге, т.е. в тканях, наиболее богатых макрофагами. Острый процесс стихает, но спровоцировать его обострение и возвращение проявлений болезни может любой фактор, снижающий защитные силы организма, — стресс, перенесенное заболевание (особенно инфекционное) и т.д. B этом случае наступает очередная генерализация процесса, но основным действующим началом будут уже не бруцеллы (специфические антитела все же ограничат интенсивность бактериемии), а аллергические реакции, интенсивность которых будет нарастать тем больше, чем дольше сохраняются бруцеллы в организме и чем чаще наступают обострения. Наиболее выражены аллергические реакции в местах избирательной локализации бруцелл (очагах), поэтому в них формируются более отчетливые очаговые изменения, определяющие степень нарушения функции различных органов и систем и отсюда — клиническую симптоматику с четкими очаговыми проявлениями. Наибольшие изменения формируются в соединительной ткани, сосудах, нервной системе, лимфатическом аппарате. Следует отметить, что у людей, страдающих различными аллергическими заболеваниями, такие очаговые изменения могут отчетливо выявляться уже в острой фазе болезни.

Рис. 13

Схема патогенеза бруцеллеза

Бруцеллезные гранулемы, которые начинают формироваться еще в острый период, постепенно подвергаются фибринозному превращению и склерозированию, хотя отдельные гранулемы могут даже нагнаиваться. Морфологические изменения приводят к стойкому нарушению функции отдельных органов.

Процесс может продолжаться годы. B отдаленные сроки роль аллергии бывает столь велика, что такие проявлени, как артралгии, pa- дикулалгии, невралгии, астеновегетативные состояния, могут быть спровоцированы даже любым неспецифическим аллергеном.

Схематически патогенез бруцеллеза представлен на рис. 13.

Безусловно, никакая схема не может дать полного представления о всех процессах, происходящих в организме в ходе развития болезни, тем более, что все они взаимосвязаны, многие протекают параллельно, хотя выраженность их в различные периоды может существенно различаться.

B табл. 7 представлены основные патогенетические механизмы, участвующие в формировании некоторых симптомов и синдромов, выявляющихся у больных бруцеллезом в различные периоды болезни.

T а б л и ц а 7. Генез отдельных проявлений бруцеллеза

Продолжение табл. 7

Клиника. L Острый бруцеллез. Длительность инкубационного периода зависит от вида возбудителя, его дозы, попавшей в организм, способа заражения, реактивности организма, поэтому он колеблется в широких пределах — от 2 дней до 2 мес (чаще 2—3 нед).

Начало заболевания может быть острым и постепенным. B первом случае у больного температура тела с ознобом повышается до 39—40°Сна 3—4-й день. B тех случаях, когда температура нарастает более постепенно (она может достигать максимальных цифр лишь спустя 7—14 дней и позже), говорят о постепенном начале болезни. Острота развития зависит от многих факторов, в частности от вида и дозы возбудителя, степени предшествовавшей сенсибилизации организма и т. д.

B дальнейшем во всех случаях температура приобретает волнообразный характер: периоды высокой лихорадки сменяются субфебрилитетом и даже снижением ее до нормы, отражая особенности течения процесса на каждом этапе — обострения, рецидивы и ремиссии. B пределах каждой лихорадочной волны температура может быть самой различной — ремиттирующей, интермиттирующей, гек- тической и даже на каком-то отрезке времени постоянной. Длительность первой волны чаще регистрируется в пределах 1—3 нед, снижение лихорадки происходит постепенно — «крупными уступами» (H.K. Розенберг, 1934). У многих больных заболевание может ограничиться одноволновой лихорадкой, после которой наступает стихание процесса и даже выздоровление. Ho без лечения лихорадка чаще все-таки приобретает волнообразное течение. Число лихорадочных волн, их длительность, как и длительность периодов ремиссии, весьма вариабельны: в случае, если лечение начато своевременно и проводится грамотно, заболевание может заканчиваться даже после одной волны лихорадки, у нелеченых больных лихорадочный период со сменой обострений и ремиссий может продолжаться месяцами, переходя последовательно в подострую, а затем и хроническую форму.

Уже с первых дней повышения температуры тела больные жалуются на недомогание, повышенную утомляемость, ознобы и потливость, умеренную головную боль, снижение аппетита. Потливость (вплоть до профузных потов) и ознобы (от легкого познабливания до потрясающих) тем более выражены, чем значительнее перепады температуры тела (они отчетливо фиксируются при измерении температуры через 3 ч). Выраженность триады признаков — лихорадка, озноб и потливость — в значительной степени коррелируют с тяжестью течения бруцеллеза. B последующем может появиться «летучая» боль в крупных суставах и позвоночнике. Интенсивность боли может усиливаться при возникновении очередной лихорадочной волны.

При осмотре обращает на себя внимание бледность кожных покровов: и при наличии высокой температуры можно выявить лишь гиперемию шеи и лица. Для больных бруцеллезом весьма характерна постоянная влажность кожи и особенно ладоней, даже при нормальной температуре тела. Высыпания не характерны, их появление может быть обусловлено дополнительными аллергическими или токсическими факторами.

У большинства больных можно обнаружить увеличение лимфатических узлов — отдельных групп (чаще шейных, подчелюстных, подмышечных) или генерализованное; они не достигают больших размеров, чаще бывают величиной с крупную горошину (отсюда название «полимикроаденит» при генерализованном их увеличении), почти безболезненны, не спаяны между собой, кожа над ними не изменена.

Ha 2—3-й неделе болезни у некоторых больных уже можно выявить увеличение селезенки, реже — печени. Гепатолиенальный синдром становится более отчетливым по мере прогрессирования заболевания, хотя и не всегда выявляется. Нарушение функции печени не характерно и может обнаруживаться иногда лишь с помощью лабораторных показателей, тем не менее описаны отдельные случаи развития паренхиматозного гепатита с умеренной желтухой на фоне острого процесса.

C первых дней болезни отмечаются изменения со стороны сердечно-сосудистой системы: тенденция к умеренной гипотензии; приглушенность сердечных тонов, иногда выслушивается систолический шум (функциональный). Мнения о характере изменений сердечного ритма расходятся — описывают как брадикардию, так и тахикардию. Ho на высоте лихорадки у больных все же чаще бывает относительная брадикардия, тогда как при ее снижении — тахикардия. Безусловно, на характер пульса влияние может оказать и состояние сердечной мышцы, тем более, что миокардит и даже эндокардит могут возникать на фоне острого процесса, особенно улиц с отягощенным анамнезом. Нарушения сердечного ритма при остром бруцеллезе бывают редко.

Ha фоне генерализации процесса с 3-го месяца болезни можно выявить и поражения половой сферы. У мужчин это чаще проявляется орхитом, эпидидимитом (преимущественно односторонними), у женщин — нарушением менструального цикла, абортами, оофо- ритом, эндометритом. Bce воспалительные явления при своевременном лечении в большинстве случаев проходят без следа. Если женщине удается сохранить беременность, то может наступить заражение плода (антенатальное) или ребенка при кормлении грудью (в молоке больных женщин обнаруживали бруцелл). Жизнеспособность даже неинфицированных детей, родившихся у больных матерей, резко снижена.

Реакция со стороны почек чаще ограничивается лихорадочной альбуминурией, но не исключается и развитие нефрита (чаще фокального), а в моче обнаруживаются бруцеллы.

При остром бруцеллезе легкие редко вовлекаются в процесс, преимущественно при воздушно-пылевом способе заражения. Возникающие у отдельных больных бронхиты, пневмонии не имеют каких- либо специфических черт, поэтому не всегда связываются с бруцеллезной инфекцией. Ho описывают отдельные, хотя и очень редкие случаи специфического бруцеллезного абсцедирования легких.

Поражение нервной системы при бруцеллезе бывает столь часто, что некоторые клиницисты выделяют даже как отдельную клиническую форму нейробруцеллез. Изменения нервной системы носят преимущественно функциональный характер. Слабость, потливость, психоэмоциональная лабильность — постоянные проявления реакции вегетативной нервной системы. Редко, но возможно развитие менингита, менингоэнцефалита с типичными симптомами и изменениями в спинномозговой жидкости (см. Методы обследования); описаны случаи развития острых бруцеллезных психозов.

Очень характерным для острого бруцеллеза является несоответствие между высотой лихорадочной реакции и общим состоянием больного: даже на высоте лихорадки большинство из них сохраня-

ют активность, читают, охотно отвечают на вопросы. Эта активность будет постепенно уменьшаться по мере прогрессирования заболевания и формирования стойких очагов и органных поражений.

Течение острого бруцеллеза преимущественно среднетяжелое и легкое. Критерии тяжести — длительность и характер лихорадки, характер реакции различных органов и систем. Острый бруцеллез может заканчиваться излечением и полным освобождением от возбудителя. B этом случае остаточные явления обычно не успевают сформироваться, однако на длительное время сохраняется сенсибилизация к антигенам бруцелл. Поэтому повторное заражение (реинфекция) может привести к возвращению проявлений болезни, но с более ранним формированием очаговых поражений.

Отличить реинфекцию от рецидива болезни бывает очень непросто, тем более, что латентный период после острого бруцеллеза может длиться месяцы и даже годы.

Острый бруцеллез может переходить в подострый и затем в хронический, а иногда после длительной ремиссии (латенции) — сразу в хронический.

Считают, что для острого бруцеллеза формирование очаговых изменений не характерно (а именно наличие или отсутствие очаговых поражений положено в основу деления в некоторых классификациях на острую и хроническую формы). Тем не менее, в конце 2-го — начале 3-го месяца болезни у отдельных больных возможно появление локальных метастатических очагов в некоторых органах с четкими клиническими проявлениями, которые были описаны выше. Однако такие очаги нестойкие, хорошо поддаются лечению и не приводят к формированию резидуальных явлений.

Вероятно поэтому деление на острые и подострые формы на основании длительности течения болезни и сроков появления очаговых изменений весьма условно. Ведь первые клинические проявления бруцеллеза могут быть обусловлены не первичным заражением, а обострением бруцеллеза, ранее протекавшего субклинически, при этом очаговые изменения могут выявляться уже на 2-й неделе болезни. Поэтомуцелесообразностьвыделенияподострой формы болезни признается далеко не всеми, учитывая большую долю субъективизма при обосновании такого диагноза. Даже диагноз «хронический бруцеллез» достоверным считается прежде всего в том случае, если у больного выявляются стойкие персистирующие воспалительные очаги в различных органах — в костях, суставах, печени, селезенке, почках. Наличие только структурных изменений, достоверно обусловленных бруцеллезной инфекцией, и связанных с ними клинических проявлений без признаков активности процесса расценивается как резидуальные явления (постбруцеллезные осложнения).

II. При хроническом бруцеллезе, для которого характерны реци-

дивирующее течение, смена периодов обострений и ремиссий, более разнообразными «пестрыми» бываютжалобы больных: головная боль, слабость, быстрая утомляемость, диспептические явления, тяжесть в правом подреберье, боль в суставах, неприятные ощущения в области сердца, плохой сон и т. д. Многообразие жалоб нередко утомляет не только врача, работающего с больным, но и близких людей. Тем не менее развивающиеся органные (а иногда и полиорган- ные) поражения постепенно могут стать причиной инвалидизации такого пациента.

Температура тела в периоды рецидивов может повышаться до 38 0C и более, но чаще отмечается длительный и стойкий субфебрилитет, возможны суточные колебания температуры в пределах Г.

У большинства больных выявляют лимфаденопатию, чаще генерализованную, но на это врач при обследовании может не обратить внимание, поскольку лимфатические узлы бывают меньших размеров, чем при остром бруцеллезе, плотнее (склерозированные). Ho если пациент обращается к врачу в период обострения, при внимательном обследовании его на одном и том же участке можно обнаружить как склерозированные лимфатические узлы, так и более крупные и мягкие, что свидетельствует о генерализации процесса.

У всех больных даже в период ремиссии сохраняются и даже постепенно нарастают признаки поражения вегетативной нервной системы — слабость, эмоциональная лабильность, снижение памяти, повышенная потливость, тенденция к гипотенизи и т. д,

Симптоматика, свидетельствующая о поражении отдельных органов на фоне формирующихся очагов воспаления, может быть достаточно ограниченной, если речь идет о моноорганной патологии, или очень «пестрой», есди в патологический процесс вовлекаются несколько органов. Чем длительнее протекает хронический бруцеллез, тем разнообразнее бывают клинические проявления и жалобы больных. B период очередного обострения могут появиться новые метастатические очаги, что сопровождается появлением новых симптомов на фоне старых.

Одним из наиболее отчетливых и характерных проявлений хронического бруцеллеза является поражение опорно-двигательного аппарата. Обычно возникает одностороннее поражение крупных суставов (коленного локтевого, тазобедренного, т. e. суставов, на которые приходится наибольшая нагрузка): появляются отечность сустава, резкая болезненность при движении и пальпации, возможна умеренная гиперемия кожи над ним, но чаще она остается нормальной. При пункции воспаленных суставов можно получить серозную жидкость, хотя в отдельных (нечастых) случаях она может быть гнойной, а в содержимом обнаруживаются бруцеллы. Бурситы, тендова- гиниты, периартриты часто сочетаются с артритами. При стихании

16-2-3077

острых явлений отечность и боль значительно уменьшаются и даже могут исчезать после первых рецидивов, однако в дальнейшем при прогрессировании заболевания постепенно развивающаяся деформация суставов приводит к ограничению их подвижности и постоянной боли, усиливающейся при изменении погоды. Очень характерны сакроилеиты, иногда они могут быть единственным проявлением поражения опорно-двигательного аппарата. Воспалительный процесс в позвонках, межпозвонковых дисках (межпозвонковый остео- хондрит) приводит к деформации позвоночника, стойким болям.

При хроническом бруцеллезе более отчетливой становится мышечная боль даже на фоне субфебрилитета. B мышцах, как и в других тканях, могут формироваться метастатические очаги. Они выявляются при пальпации в виде фиброзитов (дистрофически и воспалительно измененных структур из волокнистой соединительной ткани) преимущественно вокруг суставов, а также в поясничной, крестцовой, ягодичной областях и целлюлитов (фиброзных изменений подкожной клетчатки) преимущественно в тканях конечностей. Плотность и размеры этих образований могут варьировать в зависимости от остроты и давности процесса.

Особого внимания заслуживают изменения на коже рук у ветеринаров, имевших дело с инфицированными животными. При очередном контакте с материалом, содержащим бруцелл, появляются гиперемия и высыпания, которые могут иметь самый различный характер — краснухоподобные, уртикарные, скарлатиноподобные; возможно появление стойкой экземы и даже множественных подкожных абсцессов. Подобные изменения могут появиться и у ранее сенсибилизированных людей на месте введения бруцеллезной вакцины.

Почти закономерно выявляются изменения сердца по типу токси- ко-аллергического миокардита. Тоны сердца приглушены, нередко тахикардия длительно сохраняется в период ремиссии (латентная фаза), возможны нарушения ритма различного характера, брадикардия.

Увеличение печени и селезенки обнаруживается у большинства больных. Тем не менее, развитие гепатита с явлениями печеночной недостаточности не характерно. Значительно более серьезным может оказаться гранулематозное поражение селезенки, поскольку оно иногда сопровождается явлениями гиперспленизма.

Нарушение секреторной функции поджелудочной железы и желудка нередко проявляется диспептическими явлениями (вздутие живота, тошнота), непереносимостью жирной пищи.

Изменения в легких выявляются относительно редко (не более чем в 10—12 % случаев) и при хроническом бруцеллезе. Клинические проявления неспецифические и могут соответствовать клинике

пневмонии, бронхита. У отдельных больных может выявляться выпот в плевральной полости (серозный илидаже гнойный), абсцессы легких. Ho только бактериологическое исследование плевральной жидкости и гистологическое исследование легочной ткани позволят провести дифференциальный диагноз между бруцеллезом и вторичной инфекцией.

У больных хроническим бруцеллезом может выявляться патология глаз в виде ретинита, увеита, неврита зрительного нерва. Нередко выявляется поражение желез внутренней секреции (щитовидной, надпочечников) со снижением их функции.

При хроническом бруцеллезе могут выявляться те же признаки поражения мочеполовой сферы, что и при остром (у мужчин— op- хит, эпидидимит, простатит; у женщин — нарушение менструального цикла, невынашивание беременности, оофорит, сальпингит, мастит). Если в острый период выявлялись изменения в почках (нефрит), то они могут прогрессировать, очень напоминая по клинике туберкулезное поражение.

Нарастают вегетативные расстройства. Депрессия, астенизация, плохой сон, нарушение памяти, потливость — постоянные проявления болезни. He характерны тяжелые воспалительные поражения ЦНС (менингит, энцефалит, менингоэнцефалит), но чаще регистрируется поражение периферических нервов — радикулиты, невриты (из черепных нервов чаще в процесс вовлекаются I, III, VI, VII пары).

Таким образом, особенности клинического проявления хронического бруцеллеза бывают столь «пестрыми», что могут привести больного к любому врачу — ортопеду, невропатологу, кардиологу, гинекологу, урологу и даже психиатру.

III. Последствия перенесенного бруцеллеза могут быть весьма многочисленными и стойкими, что заставляет выделять как отдельную клиническую форму резидуальный бруцеллез. Стойкие изменения в различных органах и тканях при хроническом бруцеллезе начинают формироваться еще на фоне продолжающегося инфекционного процесса и сохраняются даже после освобождения (очищения) организма от бруцелл.

Воспалительные изменения в суставах и окружающих их тканях приводят к развитию артрозов, анкилозов суставов с их деформацией и нарушением функции. B позвоночнике наступает склерозирование межпозвонковых дисков с последующим сдавлением нервных корешков и формированием стойких радикулалгий. Деформация позвонков происходит вследствие развития остеопороза, образования остеофитов. Еще долгие годы после стихания активности процесса больных беспокоят боли в мышцах, суставах и позвоночнике, усиливающиеся при перемене погоды.

Сохраняются долгие годы вегетативные нарушения, которые мо- !6*

гут проявляться длительным субфебрилитетом, что иногда ошибочно расценивается как обострение процесса. Ha фоне диэнцефаль- ного синдрома возможно прогрессирование нарушений психики (навязчивость, явления деперсонализации и дереализации, галлюцинации и т.д.). Сформировавшийся после перенесенного энцефалита адгезивный арахноэнцефалит иногда бывает причиной сильной головной боли, припадков. Поражение n.opticus может привести к слепоте.

Перенесенные воспалительные процессы в области половой сферы у мужчин нередко становятся причиной бесплодия, импотенции, у женщин — постоянного невынашивания беременности, бесплодия.

Причиной панцитопении могут быть не только гиперспленизм, но и аутоиммунные реакции. Возможно развитие гемолитической анемии тоже как следствие этих реакций.

Описаны отдельные случаи развития фиброза легких, цирроза печени, нефропатии после перенесенного бруцеллеза. Стойкий колит может быть последствием длительной антибактериальной терапии и сформировавшегося дисбактериоза.

Исходы. Бруцеллез относится к числу самолимитирующихся заболеваний, у животных полное самоизлечение наступает в большинстве случаев.

У человека также возможно самоизлечение. Это в значительной степени определяется видом бруцелл, состоянием иммунной системы больного и другими факторами. Вероятность благоприятных исходов значительно повышается при своевременном назначении активной антибактериальной терапии.

Летальные исходы бывают редко. B острой фазе причиной гибели больного могут быть энцефалит, сердечная недостаточность, тромбоз церебральных и коронарных сосудов.

Хроническое течение болезни с полиорганными поражениями может стать причиной инвалидности (см. Резидуальный бруцеллез).

Методы обследования. Общеклинические методы исследования. Общий анализ крови. При остром бруцеллезе общее количество лейкоцитов остается нормальным или даже несколько снижается. Для формулы крови характерны нейтропения, анэозинофилия, относительный лимфоцитоз и моноцитоз, возможны небольшая анемия и тромбоцитопения. СОЭ нерезко увеличена.

Прогрессирующая панцитопения возможна при длительном течении процесса и может быть обусловлена либо гиперспленизмом, либо аутоиммунными реакциями.

Анализ мочи. Возможно появление белка на фоне лихорадки (лихорадочная альбуминурия) и единичных эритроцитов. Развитие не-

фрита сопровождается появлением соответствующих изменений в моче, а иногда и бруцелл.

Спинномозговая жидкость. Менингеальный синдром может быть проявлением лишь менингизма. B этом случае при пункции будет выявляться только повышенное ликворное давление. При развитии менингита (менингоэнцефалита) в ликворе бывает увеличенный ци- тоз (от нескольких десятков до 3—5 тыс. в 1 мл) преимущественно за счет мононуклеаров, незначительное повышение содержания белка, нормальное или слегка пониженное содержание глюкозы. B отдельных случаях, особенно при прогрессировании адгезивных процессов, возможны ксантохромия, а также значительное повышение содержания белка. При посеве ликвора на соответствующие питательные среды (см. этиологию) почти в 50 % случаев удается выделить культуру бруцелл.

B синовиальной жидкости при синовитах обнаруживают повышенное содержание белка (особенно при наличии серозно-фибринозного воспаления), лимфоциты и моноциты.

Биохимические методы исследования позволяют выявить нарушения белкового, жирового, углеводного обмена, нарушение антитоксической функции печени. Степень этих изменений тем значительнее, чем тяжелее идлительнее протекает процесс. Соотношение альбуминов и глобулинов нарушено за счет снижения содержания альбуминов и повышения глобулинов, главным образом у-глобули- на. Активность АлАТ и AcAT нерезко повышается (иногда AcAT — значительнее). Уровень билирубина повышается как за счет прямой, так и непрямой его фракции (главным образом при развитии аутоиммунных процессов), отражая полиорганность поражений. Собственно, при обследовании больного бруцеллезом может понадобиться весь набор доступных лаборатории тестов, позволяющих уточнить локализацию метастатического очага и степень нарушения функции отдельных органов.

Объем и характер дополнительных исследований также опреде- ляеются клиническими особенностями течения бруцеллеза. Обязательны ЭКГ в динамике, УЗИ (этот метод точнее, чем пальпация, позволяет определить гепатоспленомегалию, выявить раннее увеличение щитовидной железы, наличие признаков воспаления в желчном пузыре). Дуоденальное зондирование с последующим посевом полученного содержимого позволит уточнить этиологию холецистита, поскольку причинным фактором могут быть и бруцеллы. Рентгенография легких позволит выявить характер изменений в них, что особенно ценно при проведении дифференциального диагноза с туберкулезом. Радиологические методы, компьютерная томография и изотопное сканирование помогают выявить структурные изменения в костях и суставах и зоны активности процесса. Очень полезной мо-

жет оказаться пункционная биопсия печени, костного мозга, лимфатических узлов: при гистологическом исследовании пунктатов можно выявить характерные гранулемы и уточнить давность и характер процесса в этих органах.

Специфические методы исследования. Поскольку существует реальная возможность инфицирования сотрудников лаборатории при работе с материалом, содержащим бруцелл, при проведении всех исследований необходимо строго соблюдать особые меры предосторожности, а еще лучше эти исследования производить в специальных лабораториях.

Абсолютным методом, подтверждающим диагноз, является выделение культуры бруцелл. Материалом для посева могут быть кровь (особенно на ранних стадиях болезни на фоне лихорадки), костный мозг, мокрота, моча, содержимое лимфатическихузлов, ликвор. Посев может производиться как на твердые, так и на жидкие питательные среды (мясопептонный бульон, кровяной агар, питательный агар с добавлением сыворотки и глюкозы и др.). Особенностью бруцелл является очень медленный рост — признаки роста могут быть получены не ранее 3—4-й недели, Поэтому лаборатория, где выполняются исследования, не должна спешить с выдачей отрицательного результата. После выделения культуры производится идентификация бруцелл на основании морфологических, культуральных, серологических свойств и фаготипирования.

При точном соблюдении всех правил культивирования бруцелл выделить ГК при остром бруцеллезе на высоте лихорадки удается в 15—70 % (чаще — в 20—40 %) случаев (вероятность выделения ГК зависит от применявшегося метода, предшествующего лечения и др.), а при хроническом — еще реже. Примерно в 2 раза повышается результативность исследования при посеве костного мозга.

Серологические методы в клинической практике для подтверждения диагноза и уточнения степени активности процесса используются значительно чаще.

Агглютинирующие антитела при остром бруцеллезе появляются уже в конце 1-й недели (сначала IgM, а с 3-й недели — IgG). Эта cepo- конверсия при ранней постановке реакции позволяет отличить острый бруцеллез от обострения, так как при обострениях уже на 1-й неделе обнаруживаются антитела классов IgM и IgG, а в последующем происходит их параллельный рост.

PA Райта и ее микромодификация — реакция Хеддлсона являются достаточно надежным методом, позволяющим обнаружить агглютинирующие антитела (суммарно IgM и IgG) в сыворотке крови больного, при этом определяются антитела к Br. abortus, Br. suis, Br. melitensis, но не к Br. canis. При наличиии клинических проявлений достоверной считается PA Райта в разведении не меньше чем

1:160 или 1:200 (при применении различных модификаций и методик), реакция Хеддлсона— 1:100. Однако возможность получения ложноположительных реакций при некоторых заболеваниях (иер- синиоз, туляремия, холера идр.) требует проведения исследований в динамике с интервалом 3—4 нед; диагноз достоверен при нарастании титров антител за этот период не менее чем в 4 раза. Особенно желательно, чтобы исследования обеих проб проводились одномоментно или хотя бы в одинаковых условиях, что позволит исключить возможность искажения результатов. Появление в сыворотке крови блокирующих агглютинирующих антител класса IgG (при хроническом бруцеллезе) может быть причиной получения ложноотрицательных результатов (феномен прозоны) в сыворотке C низким разведением. B высоких разведениях сыворотки ¢1:1280 и 1:1600) это явление исчезает и PA может стать положительной.

Комплементсвязывающие антитела появляются позже, чем агглютинирующие, но на PCK тест прозоны не распространяется, поэтому может быть положительной PCK при отрицательной PA в случае постановки последней в невысоких разведениях. Ha результаты серологических реакций могут повлиять предшествующая вакцинация (будут получены положительные результаты при отсутствии активного процесса), несоответствие антигенной структуры бруцелл, находящихся в организме больного человека, стандартному штамму, иммунологическая недостаточность.

При оценке полученных результатов необходимо учитывать и то, что даже при полном стихании процесса положительная PA в высоких титрах у отдельных больных может сохраняться до 2 лет, поэтому без раздельного определения IgM и IgG решить вопрос об активности процесса нельзя.

Существенную помощь в решении этой проблемы оказывает тест с 2-меркаптоэтанолом (2-МЭ). B этом случае перед постановкой PA сыворотка обрабатывается 2-МЭ, вследствие чего разрушаются IgM, но сохраняются IgG. Сравнивают результаты теста с 2-МЭ и PA, полученной при использовании стандартной методики. Резкое снижение титров антител в реакции с 2-МЭ по сравнению со стандартной методикой свидетельствует об активности процесса или недавнем его завершении (снижение произошло в результате разрушения IgM — белков острой фазы).

Применяют для верификации диагноза и другие методики — реакцию Кумбса, РИА, ELISA (последние 2 метода позволяют раздельно определять антитела классов IgM и IgG), что также дает возможность уточнить степень активности процесса, помогает в дифференциации острого и хронического бруцеллеза.

Имеются сведения о возможном использовании ПЦР для диагностики, но пока этот метод расценивается как вспомогательный.

Аллергическая внутрикожная проба Бюрне используется с 1922 г. для выявления специфической сенсибилизации к бруцеллезным антигенам. Ставят ее, вводя бруцеллин (фильтрат трехдневной бульонной культуры Br. melitensis) внутрикожно в переднюю поверхность предплечья. Положительной считается проба, если в зоне введения аллергена возникает отек более 1 см в диаметре (пробу оценивают через 24 и 48 ч после ее постановки). Чтобы исключить неспецифическую реакцию, параллельно в предплечье другой руки вводится бульон той же серии. Эта проба становится положительной при остром бруцеллезе уже в конце 1-й недели болезни и остается положительной многие годы после стихания процесса.

Реакция не позволяет определить степень активности процесса, а свидетельствует лишь об имевшемся инфицировании без уточнения его сроков. Она бывает положительной и у вакцинированных.

Крупным недостатком этой пробы является то, что она может влиять на результаты последующих серологических исследований, поэтому ее чаще используют при эпидемиологических обследованиях населения, чем в клинике.

Критерии диагноза. O наличии бруцеллеза свидетельствуют:

— эпидемиологический анамнез, не исключающий возможность инфицирования;

— триада симптомов: лихорадка, ознобы, повышенная потливость;

— полимикроаденит;

— гепатолиенальный синдром;

— артралгии с первых дней болезни с преимущественной локализацией боли в крупных суставах, крестце, пояснице;

— волнообразная лихорадка неправильного типа в пределах каждой волны;

— лейкопения с лимфоцитозом, нормальная или несколько увеличенная СОЭ, небольшая анемия.

Об остром бруцеллезе можно думать, если:

— давность процесса не превышает 3 мес;

— состояние больного не коррелирует с высотой лихорадки (сохраняет активность даже на фоне высокой температуры тела);

— отсутствуют признаки стойких очаговых и органных поражений, а также структурные изменения в костях и суставах;

— в первые дни болезни в сыворотке крови выявляются только антитела класса IgM.

Для хронического бруцеллеза характерны:

— длительное рецидивирующее течение и формирование стойких очаговых поражений с наиболее частой локализацией процесса в костях и суставах, что сопровождается постепенным нарушением их структуры и функции;

— стойкие вегетативные нарушения;

— умеренная лихорадка в периоды обострений.

Критерии времени при уточнении давности процесса не всегда бывают надежными, поскольку возможно длительное субклиническое течение бруцеллеза. B таких случаях специфические очаговые поражения выявляются совершенно неожиданно для врача и самого больного при очередном обращении к врачу или на фоне очередного обострения, которое на этот раз протекало с клиническими проявлениями. B некоторых руководствах такие формы описываются как первично-хронические в отличие от вторично-хронических, развивающихся после четко верифицированного случая острого бруцеллеза. Ho такой критерий вряд ли можно считать достаточно надежным, тем более, что первичный процесс, протекавший в прошлом с отчетливыми клиническими проявлениями, мог остаться по каким-либо причинам нераспознанным и пройти под другим диагнозом. Поскольку лечебные и диагностические мероприятия при обеих формах (первично- и вторично-хронической) одинаковы, чтобы не усложнять понимание процесса и терминологию, целесообразно пользоваться единым термином — «хронический бруцеллез».

При резидуальном бруцеллезе в случае полного очищения организма от бруцелл даже на фоне повышения температуры тела все посевы, естественно, будут отрицательными, становятся отрицательными или постепенно снижаются титры серологических реакций (прежде всего IgM).

Дифференциальный диагноз. Полиорганность поражений и формирующийся в связи с этим полиморфизм клинических симптомов значительно затрудняют клиническую диагностику бруцеллеза, особенно на ранних стадиях (острый бруцеллез). B данном разделе дается представление об основных клинических различиях между бруцеллезом и другими заболеваниями. Ho следует помнить, что во всех случаях последнее слово — за результатами специфических методов диагностики. Они имеют свои особенности при проведении исследований и трактовке полученных результатов и подробно описаны в соответствующих разделах данной книги.

Острое начало, триада симптомов (озноб, жар, пот), лихорадка, увеличение печени и селезенки требуют дифференциации бруцеллеза от малярии, для которой характерны:

— трансмиссивный путь заражения;

— четкая сыгранность приступов лихорадки во времени, формирующих характерную температурную кривую;

— значительное увеличение печени и селезенки:

— отстутствие лимфаденопатии;

— отсутствие артралгий, а в более поздние сроки — артритов;

— вероятность развития комы (при тропической малярии);

— быстро прогрессирующая гемолитическая анемия на фоне продолжающихся приступов;

— наличие малярийных плазмодиев в крови (без этого диагноз недостоверен);

— отсутствие эффекта от антибактериальной терапии.

C длительной лихорадкой неправильного типа, ознобами, потливостью, увеличением печени и селезенки может протекать сепсис, его основные отличия:

— состояние больных прогрессивно ухудшается с первых дней болезни, они быстро теряют активность и трудоспособность;

— увеличение печени и селезенки закономерно, выявляется C первых дней;

— отсутствует генерализованная лимфаденопатия;

— если возникают артриты на фоне сепсиса, то при пункции сустава удается получить гнойное содержимое;

— в крови — лейкоцитоз, нейтрофилез, значительно увеличенная СОЭ.

Длительная лихорадка бывает при брюшном тифе; как и при бруцеллезе, при нем выявляются также гепатолиенальный синдром, брадикардия, лейкопения.

Отличают брюшной тиф такие признаки:

—более постепенное начало;

— с первых дней болезни выражен интоксикационный синдром, при котором даже может формироваться типичный тифозный статус;

— отсутствуют ознобы, потливость, генерализованная лимфаденопатия;

— не характерна лихорадка неправильного типа, чаще она принимает вид continua;

— необильная розеолезная сыпь на коже туловища со 2-й недели;

— закономерное вздутие живота, задержка стула, положительный симптом Падалки;

— бледная кожа не только туловища, но лица и шеи;

— возможны кровотечения (на 1-й неделе — носовые, с 3-й недели — кишечные);

— отсутствует поражение суставов, половых органов (возможны лишь маточные кровотечения);

— не формируются подострые и хронические формы.

Сыпной тиф, как и бруцеллез, начинается остро, на фоне лихорадки может возникать эйфория, создающая обманчивое впечатление о благополучии. У больных увеличены печень и селезенка, отмечается гиперемия лица и шеи, но кроме этого для сыпного тифа характерны:

— соответствующий эпидемиологический анамнез (связь с педикулезом);

— эйфория нередко сочетается с нарушением психики, галлюцинациями, бредом;

— кратковременность лихорадки (продолжается около 2 нед, повторных волн лихорадки не бывает);

— отсутствие резких перепадов температуры тела (возможны лишь 2 «вреза» — на 4-й и 8-й дни болезни);

— гиперемия не только лица и шеи, но и всего кожного покрова;

— отсутствие генерализованной лимфаденопатии;

— признаки поражения сердца (тахикардия, аритмия) с первых дней болезни;

— петехиальная сыпь на коже с середины 1-й недели болезни;

— отсутствие артралгий, поражений половой сферы;

— лейкоцитоз.

Довольно сложной может оказаться дифференциальная диагностика острого бруцеллеза с генерализованной формой туляремии,

при которой бывают высокая волнообразная лихорадка неправильного типа в пределах каждой волны, гепатолиенальный синдром, ми- алгии, возможно длительное течение с обострениями и рецидивами. Ho необходимо учитывать следующие особенности, отличающие туляремию:

— эпидемиологические данные, свидетельствующие о пребывании в природном очаге туляремии;

—выраженный интоксикационный синдром с первых дней болезни;

— отсутствие артралгий и тем более артритов;

— нередко появление характерной розеолезной сыпи в разгар болезни с последующим шелушением;

— отсутствие местной реакции лимфатических узлов;

— в крови лейкоцитоз, нейтрофилез, увеличенная СОЭ.

Очень сходны не только эпидемиологические предпосылки при бруцеллезе и лихорадкеКу{привычка употреблять некипяченое молоко), но и очень многие клинические проявления: острое начало, гепатолиенальный синдром, лихорадка неправильного типа с ознобами и потливостью, частое поражение половой сферы у мужчин, лейкопения с лимфоцитозом. Однако существуют и некоторые отличия лихорадки Ky:

— выраженный токсикоз;

— отсутствие генерализованной лимфаденопатии;

— отсутствие признаков поражения опорно-двигательного аппарата.

Острое начало, лихорадка разного типа, увеличение печени и се-

лезенки, генерализованная лимфаденопатия могут быть и при инфекционном мононуклеозе, который отличают:

— более кратковременная лихорадка, отсутствие хронических форм;

— закономерно выявляющиеся воспалительные изменения в ротоглотке;

— отсутствие ознобов, потливости;

— значительное увеличение лимфатических узлов (особенно заднешейных), они могут быть заметны даже без пальпации;

— характерные изменения в крови: лейкоцитоз, лимфомоноци- тоз, атипичные мононуклеары — более 10 %.

Гепатолиенальный синдром, умеренная интоксикация (в некоторых случаях она может быть очень незначительной), брадикардия, различной интенсивности желтушность кожи, лейкопения с лимфо- цитозом характерны для ВГА, к тому же в преджелтушный период возможна лихорадка. Отличают ВГА:

— кратковременность лихорадки (2—4 дня), отсутствие повторных волн;

— отсутствие генерализованной лимфаденопатии;

— вирус гепатита A — гепатотропный, другие органные повреждения не характерны;

— отсутствие признаков поражения половой сферы;

— значительно более высокие показатели цитолиза (увеличение активности АлАТ и AcAT) и гипербилирубинемия.

При других вирусных гепатитах (В, C1 D) лихорадка— одно из важнейших проявлений острого бруцеллеза — вообще отсутствует, что сразу позволяет их исключить.

Длительная лихорадка, поражение суставов характерны для ревматизма. Его отличают:

— поражение преимущественно мелких суставов, интенсивная боль, местные изменения (краснота и припухлость);

— отсутствие признаков поражения позвоночника, лимфаденита, гепатоспленомегалии;

— закономерное вовлечение в процесс сердца, формирование его пороков;

— в крови лейкоцитоз, значительно увеличенная СОЭ.

Сходную с бруцеллезом клиническую картину имеет туберкулез,

который может протекать длительно, приобретать хроническое течение, сопровождаться высокой лихорадкой или субфебрилитетом, ознобами и повышенной потливостью. Внелегочными проявлениями туберкулеза могут быть поражения лимфатических узлов, суставов, половых органов. При проведении дифференциального диагноза следует учитывать такие особенности туберкулеза:

— наиболее часто выявляется патология в легких (может сочетаться с туберкулезом друтой локализации);

— пораженные лимфатические узлы (чаще — шейные, реже — паховые) определяются в виде плотных пакетов;

— может поражаться обычно только один сустав;

— увеличение печени и селезенки не характерно;

— в крови — повышено количество лейкоцитов.

Длительная лихорадка, увеличение печени и селезенки, лимфаденит, потливость характерны для лимфогранулематоза. Его отличия:

— постепенное начало;

— лимфатические узлы увеличиваются постепенно, преимущественно шейные и подчелюстные, образуя в дальнейшем конгломераты;

— ночные поты;

— отсутствие органных поражений;

— в крови — нейтрофильный лейкоцитоз.

Для исключения или подтверждения диагноза лимфогранулематоза обязательна биопсия лимфатических узлов.

Лечение. Лечение больных острым бруцеллезом, а также его форм, протекающих с обострениями и рецидивами, следует проводить в стационарах, что позволит определить особенности течения заболевания и выбрать оптимальную лечебную тактику. B строгой изоляции больных необходимости нет, поскольку для окружающих они опасности не представляют.

Диета зависит от характера органных поражений, пища должна быть достаточной энергетической ценности и витаминизированной (учитывая большие энергетические затраты на фоне высокой лихорадки и перепадов температуры).

Этиотропная терапия бруцеллеза остается пока еще нерешенной проблемой. Нетни одного препарата, которыйдаже при назначении в самые ранние сроки болезни гарантировал бы полное излечение. Дело в том, что бруцелла — внутриклеточный паразит, а поэтому, находясь внутри клетки, оказывается надежно защищенной от всех лечебных средств. Попытки применять препараты, способные проникать внутрь клетки (например, антибиотики хинолонового ряда), не увенчались успехом: от них пришлось отказаться из-за токсичности. K тому же очень трудно предсказать последствия применения препаратов, проникающих в клетку человека.

Тем не менее, антибиотики пока являются основой лечения, причем наиболее эффективна комбинированная терапия с применением двух или даже трех препаратов одновременно. Ho длительная и мощная антибактериальная терапия далеко не безразлична для организма, поскольку могут возникать самые различные осложнения, сохраняющиесядолгие годы (токсические, аллергические, дисбакте-

риоз и т. д.). Уменьшить вероятность развития осложнений, связанных с побочным действием антибиотиков, пытались, используя пре- рывисто-цикловой метод лечения с полной или частичной сменой антибиотиков при назначении очередного цикла. Однако он себя не оправдал прежде всего из-за более частого образования L-форм, резистентных к антибиотикам.

B настоящее время при назначении антибактериальной терапии больным бруцеллезом придерживаются таких правил:

— необходимо одновременно назначать два антибиотика, которые, действуя синергично, оказывают более эффективное действие, чем монотерапия;

— препараты следует давать непрерывным курсом длительностью не менее 6 нед; ранняя отмена антибиотиков увеличивает вероятность возникновения рецидивов и хронизации;

— применять антибактериальные препараты следует лишь при наличии активного процесса; с профилактической целью в межрецидивный (латентный) период их назначение неоправ- дано;

— в том случае, если удается выделить культуру бруцелл из организма больного, не стоит ориентироваться на ее чувствительность к антибиотикам, установленную in vitro, так как далеко не всегда существует корреляция между эффективностью препарата in vitro и in vivo (например, а-лактомные антибиотики, эффективные in vitro,'He оказывают лечебного действия при их назначении больным).

Наиболее активно действуют на бруцелл антибиотики группы тетрациклина, особенно в комбинации с другими препаратами. Чаще других используют такие комбинации препаратов:

— тетрациклин (по 0,5 г 4 раза в сутки внутрь) в течение 6 нед; первые 2—3 нед одновременно назначают стрептомицин (по 0,5 г 2 раза в сутки внутримышечно);

— доксициклин (200 мг/сут) + рифампин (600—900 мг/сут per os) в течение 6 нед (схема рекомендована ВОЗ в 1986 r.);

— доксициклин (200 мг/сут) + стрептомицин (2 г/сут). Эта комбинация оказалась эффективнее других при лечении спондилитов;

— при наличии у больного бруцеллезного менингита и эндокардита иногда к доксициклину, который проникает через гематоэнцефалический барьер, кроме рифампина добавляют бисептол (триметоприм + сульфаметоксазол). Терапия может продолжаться несколько месяцев и должна проводиться под строжайшим медицинским контролем.

B предлагаемые схемы могут вноситься коррективы. Так, стрептомицин может быть заменен гентамицином. При лечении беремен-

ных иногда применяют только рифампин как менее токсичный. He назначают тетрациклины детям до 8 лет.

B настоящее время апробируются самые различные препараты и их комбинации, некоторые из нихдостаточно перспективны (например, цефалоспорины III поколения), но они еще изучаются.

От вакцинотерапии сейчас отказались почти повсеместно, так как она может вызвать обострение процесса, усилить сенсибилизацию. K тому же теряется контроль за ходом естественных процессов в организме, так как серологические исследования оказываются малоинформативными.

Объем и характер патогенетической терапии определяются особенностями клинического течения. Ha фоне высокой лихорадки и повышенной потливости может потребоваться введение даже солевых растворов («Ацесоль», «Трисоль») для коррекции электролитных нарушений. При затянувшемся процессе могут понадобиться витаминотерапия, иммуномодуляторы.

Учитывая прогрессирующую сенсибилизацию больных, можно использовать такие препараты, как диазолин, кларитин. K глюкокортикоидам следует относиться с острожностью, учитывая и без того сниженную реактивность организма больного. Оправданным их применение может считаться при нейробруцеллезе, но обязательно под строгим врачебным контролем. B период лечения глюкокортикоидами следует отказаться от иммуностимулирующей терапии.

Из симптоматических средств может возникнуть необходимость в назначении анальгетиков и седативных препаратов.

При стихании острых явлений (но не ранее чем через 3 мес) больных можно направлять на санаторно-курортное лечение (с использованием массажа, лечебной физкультуры, бальнеотерапии и других методов). Bce это показано и больным с остаточными явлениями бруцеллеза.

Порядок выписки из стационара. Вопрос о сроках выписки pe- конвалесцента решается индивидуально, но спешить не стоит — даже при нормализации температуры тела лучше выждать еще 1 — 2 нед, чтобы убедиться в отсутствии ближайших рецидивов.

B тех случаях, когда заболевание приобретает затяжной характер, можно при наличии соответствующих домашних условий и удовлетворительном состоянии больного, отсутствии у него угрожающих жизни проявлений продолжить лечение амбулаторно.

После исчезновения активных признаков болезни больной должен не меньше 3 лет находиться под наблюдением участкового врача, а при необходимости — и специалистов различного профиля, даже при отсутствии клинико-иммунологических признаков хрони- зации. Рецидивы болезни могут наступить не только в ближайшие

сроки, HO они возможны почти у 30 % перенесших бруцеллез через несколько месяцев и даже лет.

Профилактика. Общая профилактика. Одно из важнейших звеньев в цепи профилактических мероприятий против бруцеллеза — выявление и изоляция больных животных, тщательный контроль за продуктами питания (молочными и молочно-кислыми), поступающими в магазины и на рынки. Если выявляются больные животные, их забивают; за остальными осуществляется наблюдение и проводится их вакцинация (не вакцинируют лишь тех, которые дают положительную реакцию с бруцеллином). Персонал, работающий в неблагополучных по бруцеллезу хозяйствах, должен пользоваться средствами личной защиты. Обязательно проведение санитарнопросветительной работы, в которой разъясняются способы заражения бруцеллезом и его возможные последствия.

Специфическая профилактика. Существует живая противобру- целлезная вакцина, однако прививки людям проводятся только по эпидемиологическим показаниям и обязательно после предварительной постановки внутрикожной пробы с бруцеллином. У лиц с положительной реакцией вакцинация может вызвать обострение субклинически протекающего процесса. Кроме того, вакцинация не гарантирует полной защиты от заболевания.