ДВС-синдром
Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) — сложный патологический процесс, в основе которого лежит массивное свертывание крови, что приводит, с одной стороны, к блокаде микроциркуляции массами фибрина, агрегатами клеток и продуктами фибрино- лиза прежде всего в жизненно важных органах (легкие, почки, печень и др.) с развитием гипоксии и последующей дисфункции, а с другой — к потреблению факторов свертывания, тромбоцитов в многочисленные тромбы, активации фибринолиза, повреждению эндотелия капилляров с полной или частичной утратой способности крови к свертыванию.
Лат. — disseminationa/is coagu/atio haemae.
Англ. — disseminated intravascular coagulation —DIC.
Поддержание крови в жидком состоянии и одновременно необходимость сохранения постоянства внутренней среды организма возложили на систему гемостаза, на первый взгляд, абсолютно противоположные задачи. Поддержание нормального гомеостаза осуществляется благодаря определенному равновесию во взаимодействии многих систем организма человека, которые объединяются в систему регуляции агрегатного состояния крови (PACK). Абсолютное большинство патологических процессов сопровождается нарушением равновесия во взаимодействии этих систем, наиболее грозным из них является ДВС-синдром.
Разнообразие этиопатогенетических факторов и механизмов развития, сложность данного синдрома получили отображение и в особенностях его терминологии. B современной литературе встречаются различные, часто противоречивые термины, которые более или менее удачно отражают отдельные патогенетические, клинические или морфологические проявления этого синдрома — «тромбогеморрагический синдром», «коагулопатия потребления», «синдром де- фибринации», «синдром фибринации». Ho наиболее удачным оказался термин «диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови», именно на нем остановилось большинство специалистов.
Он отражает важнейший патогенетический механизм синдрома — множественное распространенное свертывание крови в сосудах. Вместе с тем, это, как и иные названия, не может полностью охватить все патологические процессы, которые при этом происходят. Поэтому, наверное, следует согласиться с мнением F. Koller (1977), который считает, что «важны не сами названия (ибо мы знаем, что под ними понимаем), а то, как диагностировать эти нарушения и как их устра-44*
нять» (цит. по В.Г. Лычеву). Вместе с этим, имеющиеся разногласия в терминологии, классификации, диагностике препятствуют объективному анализу мирового опыта и решению проблемы ДВС-синд- рома.
Краткие исторические сведения. Одно из первых описаний этой патологии сделано выдающимся представителем восточной медицины Зайнуддином-Абу-Джурджани (Гургони), которое он приводит в своеобразной медицинской энциклопедии «Захиран Хоразшохи» («Сокровище Хорезм-шаха»), написанной в 1110 г. Автор объясняет механизм отравления змеиными ядами тем, что «люди гибнут от обращения крови в сердце и сосудах, после чего из всех отверстий начинает струиться жидкая кровь... Яд, который убивает на протяжении более продолжительного времени, вызывает в месте укуса онемение и частичное сворачивание крови». Здесь, по сути, представлена правильная трактовка главных этапов ДВС-синдрома. Абсолютная правильность этой концепции получила подтверждения лишь в XX в.
Экспериментальное изучение этого синдрома началось значительно позднее. B 1834 г. H.M. de Blainville воссоздал и дал правильное толкование диссеминированному свертыванию крови, которое развивалось при внутривенном введении растертой ткани мозга. B 1886 году L.C. Wooldridge в эксперименте установил наличие двух фаз ДВС-синдрома— диссеминированное свертывание крови и дальнейшее полное отсутствие свертывания. B 1912 г. T.R. Frasern J.A. Gunn впервые детально изучили развитие этого процесса снова же под влиянием змеиного яда. Они правильно связали фазу не- свертывания крови с ее дефибринацией.
Эпохальным в 1948 г. было открытие индийскими исследователями M.L. Ahuja и A.G. Brooks положительного действия гепарина при некоторых формах ДВС-синдрома.Однако лишь в 50—60-х годах XX в. ДВС-синдром стали рассматривать с точки зрения универсальной общебиологической проблемы. Именно в это время благодаря масштабным исследованиям часто внешне противоречивые факты и наблюдения были объединены в стройную систему взглядов — учение о ДВС-синдроме как общепатологическом процессе. B результате широких исследований удалось построить схему коагуляционного процесса, в которой получили свое место все известные к тому времени факторы. B этот период были выявлены пусковые механизмы формирования данного синдрома (бактериальные эндотоксины, тромбопластиноподобные вещества, комплексы антиген— антитело и др.), разрабатывались патогенетически обоснованные методы лечения. Большой вклад в развитие учения о ДВС-синдроме внесли D.G. McKay, R.M. Hardway,
H. Lasch, M.C. Мачабели и некоторые другие исследователи.
Актуальность. ДВС-синдром вместе с тромбэмболиями является одной из наиболее частых и опасных форм клинической патологии, приводящей к гибели людей. Как общепатологический процесс, он может развиваться практически при любой патологии. Некоторые авторы приводят до 80 клинических ситуаций, при которых ДВС- синдром возникает наиболее часто. B первую очередь это все септические состояния, особенно вызванные грамотрицательной микрофлорой, ИТШ (не менее 20 %), гемобластозы (в среднем 15—20 %), причем при остром промиелоцитарном лейкозе проявления ДВС- синдрома выявляются практически в 100 % случаев!
Свидетельством тяжелых, нередко катастрофических для жизни последствий ДВС-синдрома является высокая летальность. Она колеблется даже в больших медицинских центрах в пределах 30—76 %, составляя в среднем 50 %. Считается, что 36 % ДВС-синдрома связано именно с инфекционной патологией, 37 %— с опухолями. B диагностике и лечении этого чрезвычайно сложного патологического процесса еще много непознанного.
Выявлению случаев ДВС благоприятствовало расширение знаний в вопросах патогенеза этой патологии и значительное увеличение возможностей диагностики. Последнее во многом было связано с разработкой и внедрением в практику выявления молекулярных маркеров внутрисосудистого свертывания крови и фибринолиза, о которых будет сказано ниже.
ДВС-синдром неспецифический по своему происхождению. Он развивается при самых разнообразных патологических состояниях, но можно выделить такие основные виды патологии, при которых возникает этот синдром:
— прежде всего — это инфекции. Всегда сопровождаются развитием этого синдрома менингококковый сепсис, синдром Уотерхауса—Фридериксена, ИТШ, стафилококковый сепсис с очаговой деструкцией легких, легочный дистресс-синдром, молниеносный пневмококковый сепсис у спленэктомирован- ных, острые и подострые воспалительно-некротические и деструктивные процессы в легких, печени, поджелудочной железе, почках и других органах. ДВС-синдром встречается при геморрагических лихорадках, вирусных гепатитах, шигеллезах, сальмонеллезах, риккетсиозах, генерализованных грибковых поражениях и других инфекционных болезнях. Тяжесть состояния больного и летальность, как правило, коррелируют с тяжестью ДВС-синдрома;
— кроме инфекционного, все другие виды шока — анафилактический, травматический, ожоговый, геморрагический;
— острый внутрисосудистый гемолиз, развивающийся при переливании несовместимой крови, при кризах гемолитических
анемий, отравлении некоторыми гемолитическими ядами, гемолитико-уремическом синдроме Гассера и других подобных состояниях;
— опухоли, особенно диссеминированные формы рака, острые лейкозы, бластные кризы хронических лейкозов, тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови (полиглобулии, парапро- теинемии), мигрирующий тромбофлебит (синдром Tpycco);
— акушерско-гинекологическая патология: преждевременное отслоение и разрывы плаценты, эмболия околоплодными водами, атонические маточные кровотечения, последствия ручного обследования и массажа матки, антенатальная гибель плода, плодоразрушающие операции, кесарево сечение, тяжелый поздний токсикоз беременности, эклампсия, пузырный занос, криминальный аборт и др.
Вместе с тем, до 70 % всех случаев ДВС, которые возникают в родах, в действительности являются не акушерской, а септико-акушерской проблемой;— травматические хирургические вмешательства. Риск развития ДВС возрастает с увеличением объема и травматичности операции, особенно при сочетании последней с друтими «ДВС- опасными» факторами (злокачественные опухоли, сердечнососудистая патология, использование сосудистых протезов и т. n.);
— травмы: переломы трубчатых костей (жировая эмболия), политравма, ожоги, обморожения, электротравма, синдром длительного сдавления (краш-синдром);
— трансплантация органов и тканей, сосудистое и клапанное протезирование, использование аппаратов, в которых происходит контакт с кровью и последующее ее возвращение в организм (искусственная почка, аппарат искусственного кровообращения);
— сердечно-сосудистаяпатология: врожденные «синие» пороки, крупноочаговый инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность с сердечной астмой, прогрессирующий распространенный атеросклероз, кавернозные и/или гигантские гемангиомы, тромбозы глубоких вен голеней, ТЭЛА и т.п;
— иммунные и иммунокомплексные болезни: системная красная волчанка, геморрагический васкулит Шенляйна—Геноха, острый диффузный гломерулонефрит, ревматоидный артрит с висцеральными поражениями, криоглобулинемия;
— тяжелые аллергические реакции медикаментозного характера;
— тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Мошковица);
— массивные гемотрансфузии и реинфузии крови;
— отравление гемокоагулирующими змеиными ядами;
— сипдром повышенной вязкости крови (при полиглобулинемиях различного происхождения — гипоксия, легочная патология, артериовенозное шунтирование и т.п.);
— медикаментозные (ятрогенные) формы. При применении препаратов, которые вызывают агрегацию тромбоцитов, провоцируют свертывание крови, снижают ее противосвертывающий и фибринолитический потенциал, особенно при их комбинированном применении. K ним относятся концентраты факторов свертывания крови (!), большие дозы антибиотиков (ристоми- цин и некоторые другие), кортикостероиды, а-адреностиму- ляторы, эстрогено-гестагенные препараты, аминокапроновая кислота; препараты с дефибринирующим действием (арвин, анкрод, дефибраза), фибринолитики и антикоагулянты, при неправильном применении которых истощается резерв AT III и компонентов фибринолиза.
Определенное влияние на состояние гемостаза оказывает беременность — в последний триместр повышается утилизация всех факторов свертывания крови, что обусловлено высокой концентрацией кортизола в крови. Отмечается рост концентрации факторов VIII, IX, тромбопластина и тромбоцитов.
Уточняется значение ДВС-синдрома при заболеваниях почек и острой почечной недостаточности, сахарном диабете, лучевой болезни, заболеваниях кожи и многих других.
Некоторые сведения о функционировании системы свертывания крови. Номенклатура. Для обозначения плазменных факторов коагуляции в Международной номенклатуре (в соответствии с решением Международной комиссии по тромбозу и гемостазу) используют римские цифры, которыми обозначают неактивированное состояние фактора, т.е. профермент. Активированное состояние фактора (фермент) обозначают добавлением к римской цифре буквы «а». Ддя обозначения тромбоцитарных факторов используют арабские цифры. Иногда факторы обозначают словом, в основном по месту, где они образуются, или по их основной функции. Встречаются также и личные имена в обозначении факторов — фактор Стюарта— Правера (X), фактор Хагемана (XII), фактор Кристмаса (IX). При этом в названиях использовались фамилии больных, у которых впервые был выявлен генетически детерминированный дефицит обозначаемого фактора. Может встречаться также указание на факторы Фитцжеральда (высокомолекулярный кининоген) и Флетчера (пре- калликреин), которые не получили цифрового обозначения. Они являются компонентами общих ферментных систем, как аутосомные компоненты входят в состав антигемофильного глобулина (фактор VIII). Основные факторы, участвующие в процессах свертывания крови, представлены в табл. 52.
T а б л и ц a 52. Номенклатура плазменных факторов гемокоагуляции
Фактор | Название фактора, синонимы |
I | Фибриноген |
II | Протромбин |
III | Тканевый тромбопластин, тканевый фактор |
IV | Кальций |
V | Проакцелерин, асс-глобулин, лабильный фактор |
VI | Присвоенный номер применяется редко, фактор имеет акселерирующий эффект, активатор V |
VII | Проконвертин, стабильный фактор |
VIII | Антигемофильный глобулин A |
IX | Плазменный компонент тромбопластина (РТС-фактор), антигемофильный фактор В, фактор Кристмаса |
X | Тромботропин, протромбиназа, фактор Стюарта—Правера |
XI | Плазменный предшественник тромбопластина (РТА- фактор), фактор Розенталя |
XII | Фактор Хагемана, контактный фактор |
XIII | Фибриназа, фибринстабилизирующий фактор, плазменная трансглутаминаза |
Фактор Флетчера | Плазменный прекалликреин |
Фактор Фитцжеральда | Кининоген |
Фактор Виллебранда | Компонент фактора VIII |
Физиологияипатология тромбоцитов. Нормальный уровень тромбоцитов в крови — 150—400х109/л. Спонтанные кровотечения, обусловленные дефицитом тромбоцитов, возникают при уменьшении их количества до 20—50х109/л. Существенное значение имеет прежде всего количество «свободных» тромбоцитов и их патология, которая в дальнейшем и является основной причиной кровотечений, которые невозможно остановить.
Тромбоцитопения — это количество тромбоцитов ниже 150х109/л, однако возможность обеспечивать адекватный гемостаз сохраняется до тех пор, пока их количество не уменьшится до 100хЮ9/л. Вместе с тем, считается, что для гемостаза вполне достаточно 80х109/л и больше тромбоцитов при отсутствии нарушения их функции. C другой стороны, процесс гемостаза нарушается при уменьшении способности кровяных пластинок к агрегации, адгезии, реакции «высвобождения», хотя их количество может значительно превышать 100x10 9/л.
Тромбоцитопения может возникать вследствие снижения продукции костным мозгом, чрезмерной утилизации в селезенке (гипер- спленизм) или при ДВС-синдроме. Существуют и иные пути чрезмерного расходования тромбоцитов — тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром. При острых бактериальных и вирусных инфекциях, риккетсиозах, малярии, ВИЧ-инфекции может возникнуть острая иммунная тромбоцитопения; при системной красной волчанке, хроническом лимфолейкозе — хроническая иммунная тромбоцитопения. Тромбоцитопения может также возникать при апластической анемии, лейкозах, метастатических поражениях костного мозга при злокачественных опухолях, туберкулезе, заболеваниях щитовидной железы, под влиянием алкоголя, тяжелых металлов. Некоторые авторы считают, что быстро возникающая тромбоцитопения при инфекционном заболевании может служить ранним признаком септической бактериемии.
Продолжительность жизни тромбоцитов около 10 дней. Ha поверхности тромбоцитов образуются антитела к иммуноактивным комплексам. Медикаментозная тромбоцитопения возникает при сорбции на клетке комплекса белок — медикамент (или его метаболита) и преждевременного разрушения кровяных пластинок вследствие этого. B этих случаях продолжительность жизни тромбоцитов сокращается до нескольких часов, редко — нескольких дней. Тромбоцитопению могут вызывать цитостатики, анальгетики, ан- тигистаминные препараты, антибиотики, диуретики, витамин К, резерпин, дигоксин, гепарин, нитроглицерин, эстрогены, психотропные и противосудорожные препараты.
Нормальная селезенка может накапливать одновременно до 30 % тромбоцитарной массы. B обычных условиях эти тромбоциты постоянно обмениваются с циркулирующими. При гиперспленизме, патологическом увеличении селезенка способна использовать значительно большее количество тромбоцитов, вследствие чего и возникает тромбоцитопения. Присутствует также аутоиммунный механизм.
Известно более 10 тромбоцитарных факторов, влияющих на процесс свертывания крови, которые обозначаются буквами и арабскими цифрами (например, ТФ4). Основные функциональные особенности тромбоцитов: способность прилипать к поврежденной поверхности (адгезия), склеивать частицы между собой (агрегация) и выделять этой массой факторы, инициирующие процесс коагуляции, и вещества, оказывающие содействие последующей ретракции образовавшегося сгустка. Нарушения этих функций существенно влияют на процесс коагуляции крови. Кроме того, тромбоциты выполняют трофическую функцию по отношению к сосудистому эндотелию. Поэтому тромбоцитопения сопровождается повышением сосудистой проницаемости.
Нарушения функциональной состоятельности тромбоцитов могут быть первичными, связанными с патологией самих клеток, или вторичными, возникающими вследствие основного заболевания (сепсис, системная красная волчанка).
Нарушение адгезии тромбоцитов происходит при:
— болезни Виллебранда;
— синдроме Бернара—Сулье;
— гипокальциемии.
Нарушение агрегации возникает при:
— тромбастении Гланцманна.
Нарушение высвобождения медиаторов наблюдается при:
— применении медикаментов (аспирин и т.п.);
— некоторых наследственных заболеваниях.
Нарушение агрегации и адгезии происходит при:
— острой и хронической почечной недостаточности.
Проведение гемодиализа или перитонеального диализа частично корригирует нарушения функциональной состоятельности тромбоцитов, тем не менее кардинально не решает эту проблему. Существенно изменяет функциональную активностьтромбоцитов патология печени, особенно острая печеночная недостаточность.
Ряд медикаментов влияет на функциональную состоятельность тромбоцитов: дипиридамол (курантил), нестероидные противовоспалительные, полусинтетические пенициллины, препараты низкомолекулярного декстрана и гидроксиэтилкрахмала, катехоламины, хинидин, дигоксин, инсулин.
Применение ацетилсалициловой кислоты приводит к угнетению циклоксигеназы (синтез тромбоксана A2). B связи с тем что тромбоциты не способны самостоятельно синтезировать этот белок, действие одноразовой дозы ацетилсалициловой кислоты длится до полного исчезновения «старых» тромбоцитов и замены «молодыми», т. e. до 10 дней. B клинической практике после приема 300 мг этого препарата нарушения агрегационной и адгезивной функции тромбоцитов и возможная склонность к кровотечению могут поддерживаться на протяжении 4—7 сут. Другие нестероидные противовоспалительные средства (индометацин и т.п.) угнетают циклоксиге- назу кратковременно, склонность к кровотечению поддерживается не более чем 24 ч. Продолжительность кровотечения увеличивается при внутривенном введении нитроглицерина, однако механизм его неизвестен. Применение препаратов, побочным действием которых может быть риск возникновения кровотечения, обычно не влечет серьезной опасности до тех пор, пока 80 % тромбоцитов больного имеет возможность участвовать в гемостазе.
Гипертромбоцитемия проявляется клинически в случае увеличения их количества до 700—900х109/л. При этом значительно возрастает риск развития тромбозов и тромбэмболий, особенно в артериальных сосудах. Причиной гипертромбоцитемии могут быть реакции на большую травму, оперативное вмешательство, коллагенозы, состояния после спленэктомии, гемобластозы, злокачественные новообразования, хронические воспалительные заболевания (туберкулез, остеомиелит, цирроз печени), лечение глюкокортикостероидами.
Процесс гемостаза состоит из нескольких последовательных стадий. I — сосудисто-тромбоцитарная стадия (первичный гемостаз) имеет 3 этапа:
— адгезия тромбоцитов;
— высвобождение гранул;
— агрегация тромбоцитов.
1. Сначала возникают местная вазоконстрикция в месте повреждения эндотелия сосуда, специфическое изменение функционального состояния тромбоцитов вблизи места повреждения — их агрегация и адгезия на эндотелии сосуда и образование тромбоцитного конгломерата. Ha протяжении нескольких секунд тромбоциты фиксируются на оголенных, отрицательно заряженных субэндотелиальных структурах — коллагеновых волокнах, их адгезию связывают с влиянием фактора Виллебранда, выполняющего функцию образования связи между рецептором тромбоцита и субэндотелиальными волокнами коллагена.
2. После фиксации тромбоциты теряют свою дисковидную форму, в них возникают длинные псевдоподии, которыми они касаются поврежденных участков сосуда. Считают, что именно псевдоподии являются специфическими рецепторами к физиологическим активаторам агрегации (АДФ, тромбин, коллаген). Эти вещества начинают контрактильный процесс высвобождения Ca2+ из мест хранения с активацией тромбоцитарного актиномиозина и тромбастенина. Высвобождение из тромбоцитов ряда индукторов вызывает вторую волну агрегации, что делает ее необратимой. Повышенный уровень цитоплазматического Ca2+, связывание адреналина, коллагена или тромбина поверхностными рецепторами тромбоцитов активирует фосфолипазы C и A2, которые содействуют выделению жирных кислот. B конечном счете образуется один из мощнейших стимуляторов тромбоцитарной агрегации и вазоконстрикции — тромбоксан A2. Этот фермент в итоге стимулирует активацию и секрецию тромбоцитов. Тромбоциты в зоне повреждения выделяют АДФ, так называемый локальный вазоконстриктор, серотонин, катехоламины, фактор роста (митогенный фактор).
3. B процессах агрегации тромбоцитов участвуют р-тромбоглобу- лин, фактор 4 тромбоцитов, тромбин. Под влиянием АДФ тромбоциты присоединяют фибриноген, который связывает их с соседними
тромбоцитами. Фактор роста стимулирует рост и миграцию фибробластов, немедленную пролиферацию гладких мышц в зоне повреждения сосуда. Ha рис. 37 представлены основные этапы тромбоци- тарной стадии свертывания крови.
Рис. 37
Основные этапы тромбоцитарной фазы свертывания крови
B зависимости от мощности активационного процесса активированные тромбоциты могут утратить возможность поддерживать такое состояние и распасться или превратиться в необратимые большие сгустки.
B процессе формирования тромбоцитарной пробки при первичном гемостазе происходит активация коагуляционных белков плазмы, которые инициируют вторичный гемостаз.
II стадия — коагуляционный механизм (вторичный гемостаз). Основой коагуляционного механизма является последовательная ступенеобразная активация процесса, который реализуется двумя основными путями (механизмами):
— внутренний механизм (путь), который начинается контактом факторов свертывания крови с поврежденной отрицательно заряженной поверхностью сосудистого эндотелия;
— внешний механизм (путь) — начинается с высвобождения тканевого тромбопластина из поврежденных клеток.
B дальнейшем все происходит в соответствии со схемой, представленной на рис. 38.
Рис. 38
Основные этапы плазменной фазы свертывания крови (по Г.А. Рябову, 1994, с изм.):
сплошными стрелками обозначены преобразования, пунктирными — активация
Как внешний, так и внутренний путь каскадно-комплексных преобразований направлены на активацию одного из центральных компонентов коагуляционного процесса — фактора X, который в дальнейшем вместе с акцелерирующим фактором V1 Ca2+ и тромбоци- тарными фосфолипидами (тромбокиназа) превращает протромбин в тромбин. B норме в плазме крови тромбина нет. Он появляется лишь тогда, когда запущен механизм образования сгустка крови. B дальнейшем под влиянием тромбина фибриноген превращается в фибрин. Происходит это путем последовательного расщепления циркулирующего или местного фибриногена на отдельные пептиды. Фибрин-мономеры, которые остались, объединяются между собой B полимер, в котором формируются нити фибрина. Однако фибрин- полимер — достаточно нестойкое вещество, и под влиянием определенных факторов он может быть снова расщеплен на мономерные фрагменты. Укрепление полимеризованного фибрина происходит под влиянием фермента трансглутаминазы (фактор XIII). Так образовывается гемостатическая пробка.
Тромбоцитный конгломерат, который образуется в первой стадии, насыщается и закрепляется фибриновым сгустком, образовавшимся во второй стадии. Общий сгусток уплотняется и сжимается под влиянием тромбоцитарных факторов. Синхронно активируется противосвертывающая и фибринолитическая системы, действие которых направлено, с одной стороны, на ограничение самоподде- рживающегося каскада коагуляции, с другой — на растворение (лизис) сгустка.
Процесс восстановления сосудистой стенки начинается непосредственно после образования гемостатической пробки. Растворение фибрина зависит от активации фибринолитической ферментной системы. Главным действующим фактором этой системы является плазмин, который циркулирует в крови в виде неактивного профермента — плазминогена. Главным физиологическим активатором плазминогена, который выделяется из клеток эндотелия сосудов и действует постоянно, является тканевый активатор плазминогена (ТАП). ТАП в большом количестве имеется в матке, предстательной железе, легких и в нормальных условиях в кровь не поступает. При травме и образовании фибрина он диффундирует из эндотелиальных клеток и превращает плазминоген, адсорбированный на фибриновом сгустке, в плазмин. B дальнейшем плазмин оказывает содействие в разрушении фибринового полимера на небольшие фрагменты, которые фагоцитируются и удаляются клетками макрофагаль- но-моноцитарной системы. При этом его локальная концентрация может значительно возрастать. Чрезвычайно мощным активатором плазминогена является также весь комплекс инициации внутренне-
го пути свертывания крови (фактор XII, кинин-калликреиновая система и система комплемента).
Для ограничения влияния плазмина существует система антиактиваторов, поэтому лишь в месте образования тромба плазминоген превращается в плазмин в необходимом количестве, а часть плазмина, который попадает в кровоток, быстро дезактивируется анти- плазминами или разрушается в печени. Наиболее мощным и быстродействующим среди антиплазминов является а2-антиплазмин. Значение этой системы чрезвычайно велико, ведь 1 мл крови имеет потенциал, достаточный для коагуляции всего фибриногена, находящегося в организме человека, в течение 10—15 с. Под влиянием ферментных систем фибрин распадается до пептонов, которые выводятся с мочой.
Ha рис. 39 представлены основные этапы активации фибринолиза.
Рис. 39
Схема процесса фибринолиза (по Г.А. Рябову, 1994, с доп.)
C целью предупреждения неконтролируемой активности огромного количества реакций, которые приводят к образованию фибринового сгустка, в организме человека существует мощная система естественных ингибиторов коагуляции — противосвертывающая система (табл. 53).
704------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Таблица 53. Основныефизиологическиеантикоагулянты
Название | Природа и ведущий механизм действия |
Антитромбин III | а2-Глобулин, прогрессивно действующий ингибитор тромбина факторов Ха, IXa, XIa, XIIa. Основной плазменный кофактор гепарина. Слабый ингибитор плазмина и калликреина |
Гепарин | Сульфатированный полисахарид, образовывает комплексы с ATIII, трансформируя его в антикоагулянт немедленного действия. Ингибитор самосборки фибрин-мономеров |
Протеин S | К-витаминзависимый антикоагулянт. Ингибирует факторы VIIIa и Va, усиливает ингибирующее действие протеина C |
Протеин C | К-витаминзависимый антикоагулянт. Ингибитор факторов IIIa, Va, удаляет с энзимных комплексов факторы Va, VIIIa (лимитирует образование фактора Xa и тромбина), стимулирует высвобождение тканевого активатора плазминогена с эндотелиальных клеток |
Вподдержании жидкогосостояния крови, предупреждениитромб- эмболий и иных видов внутрисосудистого свертывания ведущее значение имеет антитромбин III (ATIII). Ha его долю приходится до 70— 80 % всей первичной антикоагуляционной активности, именно этот белок является основным плазменным кофактором гепарина.
Кроме того, антикоагулянтным действием обладают о^-антитрип- син, тромбомодулин, а2-макроглобулин, так называемый контактный ингибитор, антитромбопластины, фосфоинозин, фосфатидил- серин и некоторые другие.
Под влиянием гепарина ATIII, изменяя молекулярную конфигурацию, трансформируется из медленно действующего в ингибитор быстрого или немедленного действия, причем одна молекула гепарина в состоянии активировать до 150 молекул ATIII. Без связи с ATIII гепарин в обычной концентрации не имеет антикоагуляционного эффекта.
Активация коагуляционного механизма приводит к лавиноподобному возрастанию количества активированных факторов свертывания, вследствие чего 5 ЕД фактора Xa значительно более тромбоген- ны, чем 100 ЕД тромбина. Поэтому оборвать свертывйние на его ранних этапах (образование факторов IXa и Ха) с помощью комплекса ATIII — гепарин значительно легче и надежнее.
Установлено, что спонтанныетромбозы и эмболии наблюдаются
уже npu снижении ATIII go 40—60 %, тогда как снижение плазменных факторов коагуляции (XI, IX, VIII и m. n.) go 20—30 % от нормы, какправило, не сопровождается спонтанной кровоточивостью. Это свидетельствует о различной функциональной значимости факторов свертывания крови и противосвертывающей системы в организме человека.
Практически на всех этапах свертывания крови работает система самоограничения этого процесса. При определенных условиях одни и те же факторы выступают сначала как коагулянты, а в дальнейшем — как антикоагулянты.
Нормальные клетки эндотелия сосудов способны синтезировать из арахидоновой кислоты и высвобождать в кровоток простацик- лин, обладающий мощным сосудорасширяющим и тромбоцитар- ным антиагрегантным действием. Под воздействием простациклина в тромбоцитах происходит синтез повышенного количества ц-АМФ, что тормозит агрегацию тромбоцитов и высвобождение тромбокса- наА2.
Таким образом, сосудистая стенка сама регулирует чрезмерную активность тромбоцитов путем продукции простациклина, а также локально активирует фибринолитическую систему путем высвобождения активаторов плазминогена из эндотелиальных клеток. Эта реакция активируется преимущественно в тех случаях, когда образуется избыточное количество фибрина. Именно так взаимодействуют сосудистый и плазменный механизм в интеграции всего процесса гемокоагуляции.
Объединительным активатором всех систем организма, которые влияют на реологическое состояние крови, является фактор Хагемана—XII (рис. 40).
Bce вышеперечисленные механизмы коагуляции крови принято рассматривать как унифицированный интегральный процесс.
Классификация ДВС-синдрома. Общепринятой классификации ДВС-синдрома не существует. Это еще раз свидетельствует о многогранности данного процесса, что его патогенез во многом непознан. Ho как и любой другой патологический процесс, ДВС-синдром имеет свои причины возникновения, фазы (стадии) развития, специфическую клинико-лабораторную характеристику, определенные подходы к лечению.
Разные исследователи выделяют от 2 до 4 стадий ДВС-синдрома, наиболее часто — 3 стадии. Некоторые специалисты считают, что 2-я стадия всегда чрезвычайно скоротечна, а потому выделять ее не стоит, другие — в некоторых ситуациях чрезвычайно скоротечной признают 1-ю фазу — гиперкоагуляции, фазу нормокоагуляции они не выделяют. B некоторых классификациях выделяется 4 стадии — в дополнение вводят стадию последствий, или конечных результа-
45 — 2-3077
Рис. 40
Фактор Xll — запускающий и активирующий фибринолиз, свертывание, другие плазменные системы (по В.Г. Лычеву, 1993)
тов, или так называемую фазу повторной гипокоагуляции. Таким образом, даже в пределах одного подхода к систематизации трактовка II—IV стадий может существенно изменяться. Мы отдаем предпочтение классической трехстадийной классификации, в которой в основном стадии (фазы) патогенеза совпадают со стадиями (фазами) клинического течения. B соответствии с этой классификацией выделяют следующие стадии ДВС-синдрома:
I — гиперкоагуляции;
II — нормокоагуляции;
III — гипокоагуляции.
Механизмы патогенеза. Несмотря на многочисленность причин, определяющих особенности патогенеза, реализация каждой из них в ДВС-синдром становится возможной лишь при наличии особых условий. Главным из них является интенсивное или продолжительное активирование коагуляционного потенциала крови, которое приводит к истощению и срыву противосвертывающих механизмов. Вследствие этого происходят свертывание крови в зоне микроцир-
куляции, а также активация фибринолиза и системы мононуклеар- ных фагоцитов.
B развитии ДВС-синдрома различают 3 патогенетические стадии, каждая из которых имеет специфическую клинико-лабораторную характеристику.
Активация коагуляционных механизмов приводит к гиперкоагуляции— Істадии ДВС-синдрома. Если мощность противосверты- вающих механизмов достаточная, дальнейшего прогрессирования процесса не происходит. При иных обстоятельствах она может быть кратковременной (особенно при острых формах) и быстро переходит в стадию гипокоагуляции, вследствие свертывания и растрачивания плазменньцс коагуляционных факторов и тромбоцитов {III стадия), в этот период максимально активируется фибринолиз. Между I и III стадиями существует различной продолжительности промежуток времени (Нстадия), который характеризуется нормокоагуляци- ей. Это период, когда потребление излишка факторов свертывания крови компенсируется их синтезом.
III стадия — это также последствия ДВС-синдрома (тромбозы, кровотечения, дистрофия паренхиматозных органов, полиорганная недостаточность).
I стадия ДВС-синдрома — стадия гиперкоагуляции реализуется внешним и внутренним путем, роль каждого из которых в значительной степени зависит от пускового механизма (повреждающего фактора).
Активация внутреннегомеханизма (пути) реализуется через плазменные факторы контакта — XII, XI и клеточное звено гемостаза (фосфолипидная активация). При атеросклерозе сосудов, поражении эндокарда происходит постоянная активация контактной фазы свертывания крови. Это приводит к местному свертыванию крови, возникновению ДВС-синдрома и тромбоза. Контактная и фосфолипидная активация главенствуют в развитии ДВС-синдрома при экстракорпоральном кровообращении, гемодиализе, протезировании сосудов и клапанов.
Внешний путь. При сепсисе и тяжелых инфекционных болезнях происходит массивный выход протеаз микроорганизмов, эндок- сина; при остром панкреатите — трипсина и иных протеаз, пептидаз; при больших некрозах, деструкциях, аутореинфузиях крови во время операций, обширных травматических операциях выделяется большое количество тромбопластиноподобных веществ — все они активируют свертывающую систему крови.
Эндотоксин бактерий и прочие биологически активные вещества вызывают мощную активацию гранулоцитов, макрофагов, моноцитов, тромбоцитов с генерацией в последних прокоагулянтных субстанций, медиаторов острой фазы воспаления, шокогенных субстан-
45*
708-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
ций и выходом последних в кровоток. Bo время прохождения эритроцитов через микрососуды, заблокированные нитями фибрина, происходят их механический гемолиз и фрагментация. Синхронно возникает повреждение эндотелиальных клеток. Фиксация и накопление в зоне микроциркуляции активированных лейкоцитов (макрофагов, гранулоцитов), которые секретируют ряд протеаз (лейкоцитарная эластаза идр.) и прочие БАР (интерлейкины, ФНО-а), усиливают гипоксию, метаболические нарушения, блокаду микроциркуляции, повышаюттромбогенную активность эндотелия. Особенно интенсивным этот процесс становится при ацидозе, агрегации клеток, под влиянием различных токсинов, ЦИК, тромбина, многих других протеаз вследствие развития распространенного васкулита, при ожогах, инфекционных процессах, продолжительной гипотензии или гипоксии.
Повреждение эндотелия сосудов сопровождается местным спазмом, продукцией тканевого тромбопластина, снижением образования простациклина, тромбомодулина, тканевого активатора плазминогена (ТАП) и гиперпродукцией ингибитора ТАП. Это приводит к микротромбированию, блокаде микроциркуляции, усилению гипоксии и ацидозу, значительному повышению функционального состояния тромбоцитов. Появляется тромбоцитоз, возникает агрегация тромбоцитов, сокращается период их жизни, а в дальнейшем появляются в циркулирующей крови свободные агрегаты тромбоцитов. При гипергаммаглобулинемии происходит адсорбция у-глобулина на поверхности тромбоцитов, что значительно повышает склонность последних к агрегации и адгезии. Продолжительная такая агрегация приводит к интенсивному высвобождению клеточных «тромбоплас- тинов», что содействует развитию распространенного микротромбирования и, как следствие, нарастанию гиперкоагуляции с постепенным истощением противосвертывающих механизмов.
B результате образования огромного количества тромбоцитар- ных микротромбов значительно уменьшается количество так называемых свободных тромбоцитов. Развивается тромбоцитопения. Одновременно происходит агрегация эритроцитов (сладж-синдром) в зоне микроциркуляции, что значительно усиливаетявления тканевой гипоксии и ацидоз.
Тромбоцитопения при бактериальных инфекциях, которая возни- каетдостаточнобыстро, можетслужитьранним признакомбактерие- мии. Она может быть вызвана как грамотрицательной, так и грампо- ложительной микрофлорой.
Таким образом, на первом этапе ДВС-синдрома происходит перманентная активация тромбоцитарного звена гемостаза — внутрисосудистая агрегация, адгезия на поврежденном эндотелии, лабили-
зация, которая сопровождается сладж-синдромом, гиперкоагуляцией, нарушениями микроциркуляции.
Нарушения микроциркуляции более всего выражены в легких и почках. B легких развиваются изменения, характерные для РДСВ, синдрома внутрилегочного шунтирования и нарушения диффузии газов через альвеолярно-капиллярную мембрану. B почках уменьшается почечный кровоток, нарушается фильтрация и всасывание, появляются признаки ОПН с характерными для нее показателями.
Срыв противосвертывающих механизмов предопределяет переход процесса ко II стадии — возрастающей коатулопатии потребления. Истощение AT III, плазминогена, базисного ХПа-зависимо- го фибринолиза начинается уже в первой фазе (гиперкоагуляции). Эти обстоятельства определяют дальнейшее прогрессирование ДВС крови.
Стадия характеризуется переходом от гиперкоагуляции к нормо- коагуляции вследствие объединения повышенного коагуляционного потенциала, с одной стороны, с начавшимся потреблением плазменных факторов свертывания (протромбина, фибриногена и др.) и тромбоцитов — с другой. B этой фазе активность факторов проти- восвертывающей системы (прежде всего ATIII) не может корригировать процесс коагуляции в связи с их потреблением и постепенным истощением. Развивается гепаринорезистентность различной степени выраженности. Однако антикоагуляционные механизмы в патогенезе ДВС-синдрома не ограничиваются лишь потреблением ATIII и иных факторов — они значительно сложнее. Например, у больных со злокачественными опухолями при ДВС-синдроме ATIII может быть в пределах нормы, тем не менее значительно повышается уровень а2-глобулина. ATIII может быть заблокирован функционально инертными комплексами с тромбином и иными плазменными сериновыми протеазами. II стадия достаточно быстротечна и переходит в III — стадию зиачительнойтипокоатуляцииикоагулопа- тии потребления.
ШстадияДВС-синдрома являетсякритической. Механизм развития гипокоагуляции достаточно сложный:
— быстрое нарастание концентрации тромбина приводит к образованию из фибриногена большого количества фибрин-моно- мера. Часть его не успевает полимеризоваться и присоединяется к «родительским» молекулам фибриногена с образованием макромолекулярных комплексов;
— параллельноидетпроцесс активациифибринолиза, которыйдо- стигает на этой стадии максимума, вследствие чего в кровотоке накапливаются продукты деградации фибрина, часть которых выводится СМФ, другая часть блокирует активные зоны фиб- рин-мономера, препятствуя его полимеризации. Формируются
растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК), одни из которых (из высомолекулярных фрагментов фибриногена) плохо свертываются, другие — не свертываются фибрином. Часть плазмина параллельно расщепляет фибриноген и прочие нестабилизированные продукты его преобразования — фиб- рин-мономер, комплексы фибрин-мономер + фибриноген;
— частичная или полная блокада системы мононуклеарних фагоцитов. Так называемые средние молекулы, иммунные комплексы, криоглобулины, другие высокомолекулярные дериваты белкового и иного происхождения также вызывают блокаду СМФ, что приводит к дальнейшему накоплению ПДФ. Увеличение количества ПДФ вызывает также углубление нарушений свертывания крови;
— вследствие описанных выше двух последних процессов тромбин «теряет» субстрат, на который он должен действовать, нарушается конечная фаза свертывания крови, что и предопределяет гипокоагуляцию;
— сладж-синдром, тромбоцитопения и нарушение функции тромбоцитов существенно уменьшают трофическое влияние на клетки эндотелия, стимулируют дистрофические изменения в стенке сосудов и повышение сосудистой проницаемости.
Этот сложный процесс приводит к такому состоянию, когда кровь, которая истекает из поврежденного сосуда или взята в пробирку, часами не свертывается, в то же время зона микроциркуляции забита тромбами и агрегатами клеток. Кровоточивость нередко приобретает «безудержный» характер и связана с уменьшением количества тромбоцитов и нарушением их функции — тромбоцитопенией потребления, так как в кровообращении остаются наименее активные в функциональном отношении тромбоциты, а продукты деградации фибриногена/фибрина, протеолиза угнетают агрегацию этих клеток. Поэтому именно тромбоцитопения и нарушение функции тромбоцитов имеют основное значение в развитии кровотечений, а не снижение уровня плазменных факторов даже до уровня 10—20 % от нормы.
При ДВС крови наиболее тяжело поражаются органы с развитой капиллярной сеткой — паренхиматозные. Тяжелые нарушения микроциркуляции приводят к быстрому росту гипоксии с дальнейшим нарушением метаболизма и функции этих органов. Росту гипоксии способствует повреждение эритроцитов при прохождении через капилляры, заблокированные нитями фибрина, изменения в легких, приводящие к нарушению газообмена. Последствием глобальной гипоксии и метаболических расстройств является усиление метаболического ацидоза, что, с одной стороны, стимулирует прогрессирование ДВС-синдрома, с другой — усиливает нарушения обмена
веществ в жизненно важных паренхиматозных и других органах и системах организма, утяжеляет нарушения их функции.
При более благоприятном исходе и/или рациональных лечебных мероприятиях наблюдается обратное развитие процесса — восстановление кровообращения в пораженных зонах, устранение гипоксии и метаболических расстройств, что приводит к сокращению продукции тромбина, быстрому восстановлению уровня гемостатических факторов (фибриногена и протромбина) и тромбоцитов без дополнительного их введения извне. Требует внимания и фибринолитическая система. Гиперкоагуляция вызывает вторичную активацию фибринолиза, направленную на восстановление проходимости микроциркуляторной части сосудистой системы. При инфекционном варианте лизис инфицированных тромбов угрожает развитием новой волны септических осложнений — шока, метастазирования из гнойных очагов.
Несмотря на разнообразие пусковых факторов и особенностей формирования ДВС-синдрома, все этиологические варианты (акушерский, септический, травматический) имеют ряд принципиальных общих черт: срыв и прогрессирующее истощение основных противосвертывающих факторов — ATIII, протеина C1 компонентов фибринолитической системы и некоторых других; на развитие процесса оказывают влияние частичная или полная блокада системы фагоцитирующих макрофагов, нарушение микроциркуляции с повреждением жизненно важных органов и тканей.
Клиника. Клинические проявления ДВС-синдрома обусловлены ишемическим (тромботическим) и геморрагическим повреждением органов и тканей, которые имеют густо развитую капиллярную сеть (почки, легкие, надпочечники, печень, селезенка, кожа, пищеварительный тракт, слизистые оболочки) и характеризуются нарушением их функции и кровоточивостью различной выраженности. Для него присуще нарушение функции двух и больше органов. Чем вы- раженнее и разнообразнее клинические симптомы, тем больше они свидетельствуют о развитии ДВС, значит, о большей их тяжести и опасности для жизни больного может идти речь. Наиболее тяжелые изменения развиваются в легких и/или почках, что накладывает отпечаток на течение всей болезни.
B легкмхвозникают нарушения, характерныеддя РДСВ (респираторного дистресс-синдрома взрослых), с интерстициальным отеком легких, снижением диффузии газов через альвеолярно-капиллярную мембрану, внутрилегочным шунтированием, что обусловливает развитие тяжелой гипоксии, которая у некоторых больных может достигать 50—60 % сердечного выброса. Это проявляется прогрессирующей одышкой, цианозом, повышением уровня CO2 и падением O2 в крови, снижением pH крови.
Поражение почек проявляется симптомами ОПН — олигурией, иногда — анурией, появлением в моче белка, свободного гемоглобина, цилиндров, эритроцитов, повышением уровеня мочевины и креатинина в плазме крови.
Надпочечниковая недостаточность тромбогеморрагического происхождения может развиваться в первую очередь при септических вариантах ДВС, в том числе при менингококковом сепсисе, и носит название «синдром Уотерхауса—Фридериксена». Проявляется он некурабельным прогрессирующим падением гемодинамики, которое развивается вследствие кровоизлияний в надпочечники и значительного дефицита катехоламинов и кортикостероидов в крови.
Тромбогеморрагические изменения, развивающиеся при ДВС- синдроме, проявляются кровоточивостью, острым нарушением функции жизненно важных органов, развитием шока. Наблюдаются кровоизлияния в кожу и слизистые оболочки (ретинальные, в конъюнктиву), кишечное, маточное, почечное кровотечения, внутримышечные, субдуральные, субарахноидальные кровотечения и гематомы, кровохарканье, кровоизлияния в плевру. Уже во II фазе ДВС-сицдрома возможно появление петехиально-геморрагической сыпи, кровоизлияний при механическом сдавлении, щипке, что связано со снижением резистентности капилляров к механическому влиянию, с нарушением ангиотрофической функции тромбоцитов и уменьшением их количества (симптом Кожевникова, симптом Кончаловского—Румпеля—Лееде). Следует помнить, что в норме количество петехий не должно превышать 10; 11—20 петехий — реакция слабоположительная, 21—30 — положительная, более 30 — резко положительная. Важным является также и размер петехий. При ДВС-синдроме часто появляются большие кровоизлияния.
Тромботические (ишемические) расстройства могут проявляться периферическими симметричными некрозами кожи, ретинальными артериальными и венозными тромбозами, микроваскулярными тромбозами пищеварительного тракта с развитием острых язв, мезентериальными тромбозами с развитием инфарктов кишечника, артериальными и венозными тромбозами спинальних артерий с соответствующей неврологической симптоматикой, небактериальным тромбо- тичным эндокардитом с муральными тромбами, острым инфарктом миокарда, периферическими артериальными тромбами и эмболиями, инфарктами селезенки, почек, костно-мышечными поражениями, вплоть до асептических некрозов головки бедренной кости.
Блокада микроциркуляции приводит к секвестрации крови: уменьшается ОЦК, что дестабилизирует центральную гемодинамику (падает АД), снижается количество эритроцитов и гемоглобина, что еще больше усиливает гипоксию тканей.
Нельзя недооценивать того обстоятельства, что ДВС-синдром
может иметь продолжительное течение без видимых геморрагий и тромбозов, его главным проявлением могут быть ишемические расстройства и дисфункция органов. Наличие этих симптомов наряду с лабораторными признаками является достаточным основанием для установления диагноза ДВС-синдрома.
Существенное диагностическое значение имеют немотивированные геморрагии различной локализации, особенно при наличии инфекционного процесса. Следует помнить, что ДВС может осложняться шоком, а поздние стадии шока практически всегда сопровождаются ДВС-синдромом.
У некоторых больных достаточно продолжительно может наблюдаться латентный период ДВС-синдрома, когда клинические проявления практически отсутствуют. Их диагностика базируется исключительно на основе специальных исследований.
Диагностика. Существует огромное количество тестов, направленных на распознавание ДВС-синдрома, но диагностическая ценность, техническая и экономическая доступность их различны. Ниже мы приводим минимальный перечень самых важных тестов, которые позволяют выявлять ДВС-синдром на всех этапах его развития и вырабатывать определенную тактику лечения (табл. 54).
При оценке результатов лабораторных тестов надлежит учитывать 3 обстоятельства:
— некоторые параметры коагулограммы в зависимости от формы, остроты развития и тяжести ДВС-синдрома могут давать разнонаправленные изменения: для остро развивающихся септических ДВС характерны гиперфибриногенемия с тромбо- цитопенией, тогда как для иных форм (возникающих на фоне беременности, опухолевых процессов) — гипертромбоцитоз, гиперфибриногенемия. При быстро развивающемся ДВС-син- дроме, не связанном с инфекционным, опухолевым процессом и беременностью, наблюдается тромбоцитопения и нередко ги- пофибриногенемия. Именно эти разнонаправленные изменения параметров коагулограммы, смесь гипер-гипокоагуляцион- ных изменений, а также легко возникающие дальнейшие изменения их в процессе развития патологического процесса — характерные признаки ДВС-синдрома.
Контроль показателей гемостаза и фибринолиза необходимо осуществлять в динамике любым доступным способом (минимально — не менее 2 раз в сутки свертываемость крови по Ли—Уайту или Сухареву). Только сопоставление многих показателей коагуляции крови и фибринолиза позволяют своевременно отметить и предупредить развитие ДВС-синдрома или острого фибринолиза.
Вместе с тем, надлежит помнить, что как не существует строго па- тогномоничных клинических симптомов ДВС, так не существует его
T а б л и ц а 54. Направленность изменений основных показателей при ДВС-синдроме
строго патогномоничных лабораторных признаков. Эта патология диагностируется на основании нескольких параметров коагулограм- мы. Ho как раз эти достаточно простые лабораторные тесты позволяют довольно точно распознавать ДВС-синдром.
При остром и подостром течении ДВС зачастую встречаются:
— тромбоцитопения;
— удлинение протромбинового и тромбинового времени;
— снижение уровня ATIIIr протеина С, плазминогена и некоторых других факторов;
— несколько реже — положительные паракоагуляционные тесты;
— другие показатели при различных вариантах изменяются одинаково часто.
He менее важным для своевременной диагностики ДВС-синдрома
является возможность быстрого получения результатов исследования. Поэтомудиагностические тесты разделяют на 2 группы:
— тесты, результаты которых можно получить в течение 1 ч — фибриноген, количество тромбоцитов, тромбиновое время (в плазме), протромбиновое время, активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), продукты деградации фибрина, этаноловый тест;
— тесты, требующие более длительного времени исполнения, — определение ATIII1 протеина С, плазминогена, факторов II, V, VII, VIII.
Определенное значение имеет исследование мазка периферической крови. Обнаружение клеток трехрогой формы, фрагментированных эритроцитов является важным симптомом, который должен стимулировать выявление иных признаков ДВС-синдрома. Подобная деформация эритроцитов, а также гипофибриногенемия существенно препятствуют формированию «монетных столбиков», поэтому СОЭ часто замедлена.
Для оценки состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза наиболее информативны:
— определение резистентности капилляров (см. клинику). Необходимо помнить, что снижение резистентности капилляров встречается также при тромбастении Гланцманна, болезни Вил- лебранда, передозировании прямых и непрямых антикоагулянтов, С-гиповитаминозах, некоторых инфекционных процессах, болезни Верльгофа, эндокринных нарушениях (патологический климакс, менструация). Наиболее простые и доступные клинические методы выявления этого синдрома могут быть дополнены более надежными критериями, а именно: определение продолжительности кровотечения по Дуке (прокол кончика пальца или мочки уха), по Айве (на передней поверхности предплечья в условиях повышенного давления — 40 мм рт. ст. в манжете на плече). Характеризует прежде всего первичный гемостаз — функциональную активность тромбоцитов и капилляров. Риск развития кровотечения возникает при удлинении времени кровотечения до 15—20 мин и более;
— определение количества тромбоцитов (применяется стандартная методика). Снижение количества тромбоцитов до 50— 100хЮ9/л приводит к некоторому удлинению времени кровотечения при серьезной травме или ином стрессовом состоянии. У больных с количеством тромбоцитов 20—50х109/л отмечаются незначительные кровоизлияния в виде кожной гематомы при необширной травме и кровотечение — при повреждении слизистых оболочек. При количестве тромбоцитов менее 20х109/л появляется выраженная тенденция к спонтанным кро-
вотечениям обычно в виде петехий, но могут произойти внутричерепные и иные внутриорганные кровоизлияния.
При качественных изменениях тромбоцитов (нарушение их функциональных возможностей) их число может быть не изменено, HO удлиняется время кровотечения:
— определение агрегационной состоятельности тромбоцитов. C этой целью используют несколько стандартных методик. Толкование результатов зависит от методики определения. Выявляет нарушение агрегационных свойств тромбоцитов при ДВС-синдроме;
— определение тромбоцитарного фактора 4 (ТФ) — компонента тромбоцитов, который нейтрализует гепарин. Он высвобождается на ранних этапах адгезии и агрегации, поэтому при ДВС- синдроме возрастает его концентрация и активность в плазме крови. Конкретное трактование результатов зависит от методики определения.
Состояние коагуляционного гемостаза можно оценить, используя следующие методы:
— определение времени свертывания нестабилизированной крови. Для этого существует несколько методик. Самым распространенным является классический метод Ли—Уайта. Это интегральный тест, который выявляет наиболее грубые нарушения в свертывающей системе крови. При ДВС-синдроме тест дает сначала достаточно кратковременную гиперкоагуляцию (кровь может сворачиваться непосредственно в игле), в дальнейшем — продолжительный период гипокоагуляции, даже полное отсутствие свертывания крови. Удлинение времени свертывания крови может быть связано с излишком в крови антикоагулянтов, дефицитом одного или нескольких плазменных факторов свертывания крови, которые участвуют во внутреннем механизме образования протромбиназы (XII, IX, XI, VIII) и фибриногена. По точности этот метод считается одним из лучших, однако по чувствительности уступает многим современным методикам.
Тест толерантности к аспирину (по Квику) — после приема аспирина время кровотечения не изменяется или удлиняется не больше чем в 1,5 раза. Повышается — при гемофилиях А, В, ДВС-синдроме, болезни Виллебранда:
— определение активированного частичного (парциального) тромбопластинового времени (АПТВ). Это — высокостандар- тизированный коагуляционный тест, чувствительный лишь к плазменным дефектам свертывания, особенно к дефициту XII, IX, XI, VIII факторов, высокомолекулярного кининогена, пре- калликреина, к излишку прямых антикоагулянтов. Удлинение
его уже на 10 с свидетельствует о нарушении свертывания крови. Этот метод является одним из основных для определения стадии ДВС-синдрома;
— определение протромбинового времени. Удлинение протром- бинового времени при нормальном тромбопластиновом времени свидетельствует о дефиците одного или нескольких факторов протромбинового комплекса (VII, X, V или II). При одновременном удлинении тромбинового времени — о накоплении B крови продуктов фибринолиза, наличии гепарина, недостаточном количестве фибриногена;
— определение тромбинового времени свертывания крови, которое удлиняется при гипофибриногенемии и/или избытке B плазме крови ПДФ, оказывающих антитромбиновое действие. Это характерно для ДВС-синдрома и варианта массивных тромбэмболий. Удлинение тромбинового времени при нормальном уровне фибриногена встречается также при некоторых аномалиях его молекулы; незначительное его удлинение возможно при значительной гиперфибриногенемии и наличии в плазме парапротеинов.
Полное несвертывание крови под влиянием тромбина выявляется при значительном передозировании гепарина (необходимо ввести протамин-сульфат) и в III фазе тяжелого течения ДВС-синдрома:
— определение концентрации фибриногена. Ho следует учитывать, что существует много методик определения фибриногена, причем показатели, которые при этом получают, существенно отличаются одни отдругих, поэтому сравниваться не могут. Bce методики имеют определенные особенности, которые должны учитываться при толковании результатов исследования. Целесообразно определение этого показателя по нескольким методикам, которые позволяют избежать ошибок в толковании результатов.
Уменьшение концентрации фибриногена наблюдается при прогрессирующем субкомпенсированном/декомпенсированном ДВС- синдроме. Следует помнить, что в подобных ситуациях значительная часть фибриногена может быть заблокирована продуктами фибринолиза и не свертываться под влиянием тромбина. Ha начальной стадии острого и при компенсированном хроническом ДВС-синдроме может отмечаться нормальный или несколько повышенный уровень фибриногена. Гиперфибриногенемия регистрируется при многих острых воспалительных процессах инфекционного и неинфекционного происхождения.
Физиологические антикоагулянты. Главнейшим из них является антитромбин III — плазменный кофактор гепарина. Другие физиологические антикоагулянты имеют значительно меньшее значение.
ATIH исследуют иммунологическими и коагуляционными тестами, последние оценивают его функциональную активность. Необходимо помнить, что уровень ATIII, определенного иммунологическими методами, может быть выше по сравнению с результатами, полученными при использовании коагуляционного теста, при ДВС-синдроме, тромбоэмболиях и тромбозах, так как регистрируется лишь часть функционально неактивного ATIII, который находится в комплексе с тромбином и иными белками. Уменьшение активности ATIII характерно для массивных тромбозов, ДВС-синдрома. Значительное уменьшение уровня ATIII выявляется уже в I стадии ДВС, особенно у больных в состоянии шока и с полиорганной недостаточностью (в 2 раза).
Снижение концентрации факторов свертывания крови, ATIII, тромбоцитов может быть обусловлено не ДВС-синдромом, а болезнями печени (см. фульминантные гепатиты) или же циркулирующими антикоагулянтами при системной красной волчанке и других аутоиммунных и иммунокомплексных заболеваниях (вырабатываются специфические антитела к факторам свертывания крови). Выработка антител к факторам свертывания крови встречается также у женщин в послеродовой период, у больных, принимающих пенициллин или стрептомицин, у лиц преклонного возраста, у 10— 20 % больных гемофилией, которым многократно переливали плазму крови.
Классическими способами определения фибринолитической активности являются методы эуглобулинового лизиса по Кузнечному или Коваржику и фибриновых (фибрин-агаровых) пластин по Аструпу. Их основной недостаток — значительная продолжительность исследования. Разработаны методики определения фактора ХНа-зависимого фибринолиза, резерва плазминогена, концентрации плазмина и плазминогена в плазме крови.
Маркерами внутрисосудистого свертывания крови и фибринолиза являются прежде всего паракоагуляционные тесты, которые основаны на феномене паракоагуляции — выпадении в осадок растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), которые образуются в процессе протеолитической деградации молекул фибриногена/ фибрина под влиянием тромбина и плазмина. Наиболее часто в клинике используют следующие тесты:
— этаноловый, основанный на том, что при наличии в плазме крови заблокированных фибрин-мономеров — их комплексов с продуктами фибринолиза (деградации фибриногена) в ней под влиянием этанола образуется студнеобразный сгусток. Это свидетельствует о том, что идет диссеминированное или массивное локальное внутрисосудистое свертывание крови, которое сопровождается лизисом образовавшегося фибрина. Тест
используется для диагностики ДВС-синдрома, массивных тромбозов. Этаноловый тест становится отрицательным в случае полного поглощения фибрин-мономерных комплексов клетками системы фагоцитирующих макрофагов;
— протаминсульфатный — появление в плазме крови сгустка при добавлении протамин-сульфата свидетельствует о наличии не- полимеризующихся фибрин-мономерных комплексов. Тест может быть ложноположительным при выраженной гиперфиб- риногенемии (более 8 г/л).
Существует еще несколько методик, по некоторым данным, более надежных, выявления РФМК, однако указанные наиболее распространенные и доступные.
Паракоагуляционные тесты также могут давать ложноположительные результаты при некоторых парапротеинемиях, ложноотрицательные — при низкой концентрации фибриногена (меньше 0,5—0,7 г/л).
Ho следует помнить, что ни один метод не лишен недостатков, связанных с самыми разнообразными причинами.
Необходимо учитывать и помнить, что между частотой нарушений и диагностической значимостью показателей иногда нет параллелизма. Приведенные тесты в некоторых ситуациях имеют достаточно низкую диагностическую значимость. Так, ХПа-зависимый фибринолиз по частоте нарушений занимает одно из первых мест, тем не менее по информативности тестов диагностики — одно из последних. He существует клинических тестов для прогнозирования гиперкоагуляции или претромботических нарушений, поэтому разработка и внедрение диагностических тестов продолжается.
Неправильный подбор диагностических тестов, ошибки в их трактовке, отсутствие сотрудничества между лаборантами и клиницистами, переоценка диагностической значимости отдельного теста-по- казателя могут привести к ошибочной диагностике ДВС-синдрома.
Дифференциальный диагноз. ДВС-синдром — не единственный вид патологии свертывающей системы крови при критических состояниях. З.С. Баркаганом (1996) выделен ряд патологических нарушений в системе PACK, при которых отмечается сходная с ДВС-син- дромом клиническая картина, однако механизмы развития этих осложнений отличаются от таковых при ДВС-синдроме. Это так называемые тромбофилии. K тромбофилиям относят нарушения гемостаза, которые характеризуются повышенной склонностью к развитию тромбозов и последующей ишемией органов, в основе которых лежат нарушения в различных звеньях системы гемостаза и реологии крови. B отличие от ДВС-синдрома, они обусловлены ослаблением всех видов фибринолиза и не имеют предшествующей фазы активации фибринолитической системы. Тромбофилии могут возникать
при бактериальном эндокардите, сепсисе, гемолитико-уремическом синдроме, некоторых других инфекционных заболеваниях, в развитии которых имеет значение инфекционно-аллергическое воздействие.
Мы остановимся лишь на двух основных причинах, которые могут быть и при инфекционной патологии — антифосфолипидном синдроме и гиперфибриногенемии.
Для антифосфолипидного синдрома характерны:
— рецидивирующие тромбозы;
— привычное невынашивание беременности;
— возможная связь с аутоиммунным, неопластическим или инфекционным процессом, хотя этот синдром может быть первичным;
— тромбоцитопения, наличие антифосфолипидных антител в крови;
— снижение функциональной активности ATIII, протеина С, протеина S;
— свои особенности терапии: иммунодепрессанты (глюкокортикостероиды, цитостатики), плазмаферез являются основой лечения;
— необходимость постоянного приема дезагрегантов, непрямых антикоагулянтов, периодически — ингибиторов протеолиза, препаратов ATIII и плазминогена для профилактики тромбозов.
Гиперфибриногенемия возникает как следствие воздействия на организм сильных повреждений, обусловленных инфекцией, различными травмами. Она является одним из показателей острой фазы ответа — системной реакции на локализованное повреждение тканей. Кроме повышения уровня фибриногена в плазме крови, отмечается также повышение комплемента C3, церулоплазмина, С-реактивного протеина, гаптоглобина, снижение альбумина и трансферрина. Основными цитокинами, ответственными за стимуляцию системного ответа в острой фазе, являются интерлейкины, при этом ИЛ-6 имеет основное значение.
Для этого синдрома характерны:
— наличие предшествующей острой инфекционной патологии или травмы;
— гиперфибриногенемия и тромбоцитоз в крови, которые обусловлены CCBO;
— положительные паракоагуляционные тесты при гиперфибриногенемии становятся ложноположительными;
— наличие гиперфибриногенемии, которая при определенных обстоятельствах становится дополнительным фактором риска для развития ДВС-синдрома;
-— основой лечения является терапия основного заболевания, а также дезагреганты и прямые антикоагулянты.
Лечение. Несмотря на множество факторов, «запускающих» цепь патогенетических реакций, приводящих к развитию ДВС-синдро- ма, особенности патогенеза, обусловленные фоновой патологией, существуют некоторые общие принципы подхода к лечению этого состояния:
— формирование и дальнейшее развитие ДВС является следствием массивной активации свертывающей системы, срыва и прогрессирующего истощения противосвертывающих механизмов, фибринолитической системы. Развивается картина плазменного ферментативного «взрыва», в котором задействованы практически все плазменные протеолитические системы человеческого организма. Это приводит к их полному расстройству. B СВЯЗИ C этим логичным являлся бы подход к лечению в виде замещения утраченных компонентов. Оптимальный вариант — свежезамороженная плазма, в которой в сбалансированном соотношении есть все необходимые компоненты свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем. Это позволило бы скорректировать возникший в организме дисбаланс. При этом объем трансфузии тем больший, чем острее развитие и тяжесть проявлений ДВС. Однако такой метод привел бы к необходимости массивных трансфузий плазмы, что является нежелательным со многих точек зрения;
— так как на всех стадиях ДВС, даже стадии выраженной гипокоагуляции, в кровотоке есть активированные факторы свертывания, необходима терапия гепарином. Однако назначение одного лишь гепарина малоэффективно в связи с развитием феномена гепаринорезистентности (снижение ATIII, его качественные недостатки). Поэтому гепарин вводят вместе с замороженной плазмой как источником ATIII. Кроме того, тром- бинемия и дефицит ATIII при ДВС-синдроме создают условия для первичного взаимодействия гепарина (если последний вводится без плазмы) с тромбином, а не с ATIII. Это значительно уменьшает общий эффект дезактивации сериновых протеаз и предопределяет их продолжительную циркуляцию в кровотоке, активирующее влияние на свертывание крови;
— на всех этапах развития ДВС имеется перманентная активация тромбоцитарного звена гемостаза (внутрисосудистая агрегация, лабилизация тромбоцитов и сладж-синдром, нарушение микроциркуляции), что требует применения препаратов дезагрегантного и реологического действия. При этом следует учитывать, что реополиглюкин и прочие низкомолекулярные декстраны потенцируют действие друг друга и других дезаг-
46 —2-3077
регантов и особенно гепарина, поэтому при комбинированном введении дозу последнего необходимо уменьшить в 1,5 раза;
— большое значение в развитии ДВС имеет блокада системы мо- нонуклеарных фагоцитов, частичная деблокада их происходит при выполнении указанных выше условий, однако этого часто бывает недостаточно. Простейшим и наиболее эффективным методом деблокады мононуклеаров является лечебный плазмаферез. Особое значение он приобретает при развитии некоторых форм гепаринорезистентности, обусловленных накоплением в кровотоке белков «острой фазы» воспаления, циркулирующих иммунных комплексов и других высокомолекулярных комплексов, что часто бывает при тяжелом течении инфекционных болезней;
— во II—III стадиях при выраженной гипокоагуляции и геморрагиях дополнительно вводят тромбоциты (независимо от их начального уровня в крови) по 4—6 доз в сутки, при анемии — эритроцитарную массу, причем гематокрит необходимо поддерживать на уровне 32—36, а не добиваться полной нормализации;
— лечение основного заболевания. B случае инфекционных причин ДВС — как можно более раннее применение этиотропных препаратов, желательно не имеющих гепато- и нефротоксич- ности;
— необходимы активные противошоковые мероприятия с коррекцией гиповолемии, водно-электролитного состояния и KOC под контролем ЦВД. Важное значение приобретает борьба с ацидозом, восстановление количества эритроцитов при значительной анемии;
— противопоказано при ДВС-синдроме введение фибриногена, препаратов сухой плазмы, так как они не сбалансированы с антикоагулянтами и усиливают блокаду микроциркуляции. He должны применяться селективные блокаторы фибринолиза в любом виде (аминокапроновая кислота, транексамовая кислота). Эти препараты потенцируют ДВС-синдром, усиливают блокаду микроциркуляции и проявления недостаточности почек, легких и других органов.
Таким образом, основу лечения ДВС-синдрома составляет крио- плазменно-антиферментный комплекс. Его принцип — раннее и быстрое внутривенное введения свежезамороженной плазмы (СЗП) с гепарином (в 2—3 приема) с применением капельных инфузий реополиглюкина как дезагреганта.
Предупредить массивное свертывание, оборвать его с помощью комплекса ATIII—гепарин значительно проще и надежнее на ранних этапах свертывания крови — образования факторов IXa и Ха.
Эффект влияния малых доз гепарина на фактор Xa и послужил теоретическим обоснованием применения мини-доз гепарина с целью профилактики венозных тромбоэмболий и иных видов тромбообра- зования.
Часть гепарина вводится непосредственно в плазму, которая переливается (трансформация ATIII в антикоагулянт немедленного действия). Доза гепарина, необходимая для начального воздействия,— всего 0,1—0,25 ЕД/мл плазмы. B таком случае инактивирующее действие ATIII по отношению к тромбину, Ха, XIa повышается примерно в 1000 раз. Однако если тромбин «успевает» прореагировать с гепарином, степень инактивации значительно меньше — лишь в 4—15 раз. Вот почемудаже небольшие дозы гепарина и СЗП у многих больных оказывают значительный лечебный эффект. Восстановление уровня факторов свертывания крови при ДВС-син- дроме наблюдается лишь при увеличении объема трансфузии СЗП до 15 мл/кг и больше, т. e. небольшие дозы гепарина вместе с СЗП позволяют значительно уменьшить объем вводимой плазмы. Доза СЗП составляет в среднем 5—10 мл/кг в сутки.
Значение СЗП не уменьшается с появлением препаратов ATIII или концентратов отдельных факторов свертывания крови, ведь она содержит все необходимые компоненты и стоимость ее значительно меньше.
Гепарин применяется в виде постоянных инфузий (от 400—500 до 2000 ЕД/ч и больше) или же в интермиттирующем режиме в виде подкожных, внутривенных или комбинированных введений. Мы отдаем преимущество подкожному или комбинированному интермит- тирующему методу, который наиболее адаптирован для применения в условиях обычного соматического стационара. При последнем способе первое введение гепарина проводят внутривенно вместе с СЗП, а последующие — подкожно через равные промежутки времени для поддержания антикоагулянтного и антитромботического эффекта (в среднем 2500—5000 ЕД на одно введение). Подкожные инъекции поддерживают стабильный эффект. При постоянном внутривенном введении часто возникает риск развития дефицита ATIII и гепари- норезистентности. B этом случае его корригируют введением СЗП. Внутривенный метод введения требует постоянного квалифицированного лабораторного контроля. Он также технически значительно сложнее, так как необходимо поддерживать одинаковую скорость введения на протяжении суток (применение высокоэффективных инфузоматов).
Многие исследователи считают, что введение больших, да и средних доз гепарина (30 000—50 000 ЕД в сутки и больше) при ДВС-синд- роме является достаточно опасным, требует высокой квалификации
46'
персонала и лабораторного обеспечения. Абсолютными противопоказаниями для применения больших доз гепарина являются:
— предшествующие дефекты гемостаза;
— тяжелая артериальная гипертензия с неадекватной реакцией на гипотензивную терапию;
— геморрагическая ретинопатия, тяжелая диабетическая ретинопатия;
— поражения желудка и кишечника, приводящие к спонтанной кровоточивости (неспецифический язвенный колит, синдром Меллори—Вейса и др.);
— варикозное расширение вен пищевода, открытая пептическая язва, полипоз и дивертикулез кишечника;
— кровоточащие опухоли;
— тяжелая печеночная или почечная недостаточность;
— выраженный церебральный атеросклероз у больных пожилого возраста;
— внутримозговые аневризмы, внутричерепные кровотечения;
— подострый бактериальный эндокардит;
— состояния после обширных хирургических вмешательств или травматических поражений ЦНС.
Относительные противопоказания:
— атеросклеротическая артериальная гипертензия, плохо контролируемая гипотензивными препаратами;
— хронический алкоголизм;
— тяжелый геморрой;
— весь период беременности, лактации.
Следует помнить, что, по некоторым данным, приблизительно у 10 % больных, получавших гепарин, независимо от дозы и пути введения развивалась тромбоцитопения. Ee причина неизвестна, она могла развиться даже в ситуации, когда гепарин применяли лишь с целью промывания катетера, причем большая часть пациентов получала гепарин впервые. Обычно тромбоцитопения развивается в течение 2 нед от начала гепаринотерапии. Поэтому сохранение тромбоцитопении после купирования явлений ДВС-синдрома свидетельствует об ином механизме ее развития. B такой ситуации при количестве тромбоцитов ниже 20х109/л или развитии осложнений (обычно тромбозов) введение гепарина следует немедленно прекратить, даже с целью промывания катетера, начать введение низкомо- лекулярныхдекстранов (500 мл/сут) в качестве временного средства и перейти (при необходимости) на непрямые антикоагулянты. При отсутствии специфических противопоказаний и наличии тромбозов проводится тромболитическая терапия. Повторно тромбоцитопения развивается только у трети пациентов, вновь получавших гепарин,
что еще раз подтверждает неисследованность причин этого состояния.
При лечении гепарином могут возникать побочные реакции различного характера, а именно:
— аллергические (головная боль, рвота, гипотензия, вплоть до развития анафилактического шока);
— алопеция — при длительном лечении гепарином особенно заметная на висках;
— при лечении гепарином больше 6 мес в дозе не менее 15 000 ЕД ежедневно возможно развитие остеопороза; после окончания лечения последний медленно регрессирует;
— при постоянном подкожном введении гепарина в местах инъекций могут появляться болезненные узелки и некрозы фасций;
— повышение активности АлАТ, AcAT;
— образование гематом в местах инъекций.
Эффект от лечения гепарином будет в значительной мере зависеть от того, насколько точно медсестра придерживается необходимой техники введения. Гепарин вводится под кожу передней или переднебоковой стенки живота возле гребня подвздошной кости, ибо только из этого места препарат всасывается постоянно. Доза гепарина считается достаточной, если время свертывания крови (по Ли— Уайту) через 3 ч после его введения под кожу или фракционно внутривенно увеличивается в 1,5 раза по сравнению с нормой.
B последние годы активно применяется гепариновая фракция с низкой молекулярной массой (менее 5000 дальтон), которая обладает более мощной анти-Ха-аффинностью, но меньшей антитром- биновой аффинностью. Фракции с более высокой молекулярной массой (более 20 000 дальтон) имеют противоположные свойства. Исследования показали, что молекула стандартного гепарина имеет 2 активных центра: один — для связывания с ATIII, второй — реагирующий с тромбоцитами. Низкомолекулярная фракция гепарина обладает лишь одним центром связывания — с ATIII.
Способы коррекции различных форм гепаринорезистентности. Выше уже неоднократно говорилось о возможности развития так называемой гепаринорезистентности, когда применение гепарина не приводит к ликвидации ДВС-синдрома. Дефицит ATIII при ДВС- синдроме — основная, но не единственная причина гепаринорезистентности. Однако именно он является основной причиной неэффективности применения гепарина у больных с ДВС-синдромом.
Основные причины развития гепаринорезистентности, связанной с ATIII:
— истощение ATIII вследствие, прежде всего, плохо контролируемого внутривенного введения гепарина при ДВС-синдроме;
— потеря ATIII вследствие массивной протеинурии при различ-
ных заболеваниях (при этом одновременно теряется также важная часть фибринолитической системы — плазминоген, что приводит к угнетению фибринолиза);
— нарушение взаимодействия ATIII и гепарина вследствие блокады рецепторов различными продуктами (иммунными комплексами, белками острой фазы воспаления) и дисциркуляторных метаболических нарушений.
B зависимости от преобладания определенных клинико-лабораторных изменений подходы к лечению могут несколько меняться. Одним из наиболее часто встречающихся в клинике инфекционных болезней вариантов ДВС-синдрома является острое нарушение функции паренхиматозных органов, прежде всего так называемых шоковых органов, на фоне умеренных геморрагий. B основе таких состояний лежит истощение противосвертывающих механизмов, пер- систенция в кровотоке активированных факторов свертывания.
Базисной лечебной комбинацией в этих случаях является: СЗП + гепарин + антиагреганты. Одновременно проводятся мероприятия по лечению шока, нарушений микроциркуляции, коррекция КОС.
Важное значение имеет плазмаферез (ПФ), особенно при заболеваниях, сопровождающихся значительной интоксикацией (влияние разнообразных токсичных агентов, крупномолекулярных комплексов и дериватов белкового происхождения на фоне сепсиса различного происхождения, синдрома длительного сдавления, им- муноаллергических заболеваний, в том числе и инфекционных). Плазмаферез приводит к восстановлению чувствительности ATIII плазмы к гепарину, несмотря на снижение его уровня (удаление с кровью ЦИК, криоглобулинов, белков «острой фазы» воспаления, которые препятствуют взаимодействию гепарина с ATIII), и, что не менее важно, блокирует клетки СМФ. Объем эксфузии плазмы — до 1 —1,5 л. Замещение проводится кристаллоидами, СЗП, в том числе и с гепарином.
Инфузионное лечение (СЗП + гепарин + антиагреганты) заметно уменьшает проявления ДВС-синдрома, однако все же эффективность такой терапии иногда недостаточна. Необходимый результат в подобных случаях может быть достигнут с помощью следующих дополнительных методов:
— плазмаферез с удалением лейкоцитарного слоя, т. e. плазма- лейкоцитоферез, или плазмаферез с дополнительным фильтрационным удалением лейкоцитов. Особенно эффективен плаз- ма-лейкоцитоферез при инфекционно-токсических ДВС-синд- ромах, а также при остром гемолизе, химических и термических ожогах, краш-синдроме;
— гемосорбция;
— использование антител против интегринов — веществ, кото-
рые обеспечивают приклеивание активированных лейкоцитов к стенке микрососудов, способствуя тромбированию их, особенно в легких.
Следующим часто встречающимся вариантом ДВС-синдрома яв- лятся выраженный геморрагический синдром («безудержная» кровоточивость), обусловленный чрезмерной активацией фибриноли- за (местного или общего) и доминированием его над свертыванием крови. B качестве базисной комбинации лечебных средств наиболее эффективными будут антипротеазные препараты + мини-дозы гепарина + СЗП+ антиагреганты.
Применение больших доз ингибиторов протеаз в сочетании с небольшими дозами гепарина позволяет избежать массивных трансфузий СЗП. При наличии у больного выраженной кровоточивости и/или общей гипокогуляции введение гепарина является методом выбора в связи с возможностью усиления кровоточивости. Вместе с тем, лишь заместительное лечение также не менее рискованное, ведь это будет напоминать ситуацию с подбрасыванием дров в топку. B этом случае рекомендуют применение небольших доз гепарина— 500—1000 ЕД/ч, причем внутривенно лишь 200—500 ЕД/ч (при наличии инфузомата) в течение 4—5 ч. Дальнейшее введение его осуществляют в зависимости от показателей системы гемостаза. Обязательным является введение большого количества ингибиторов протеаз (трасилол, контрикал, гордокс) — до 1000—2000 МЕ/кг в сутки в пересчете на контрикал. Антикоагулянтное действие этих препаратов реально проявляется лишь на начальных этапах активации свертывания крови, при преобразовании X в Ха. Вместе с тем, они имеют значительное антиагрегантное и дезагрегантное действие — вызывают дезагрегацию даже уже прореагировавших тромбоцитов. Эти механизмы, а также возможность угнетать многие плазменные ферментные системы организма, которые находятся при ДВС-синд- роме в состоянии «взрыва», позволяют им быть чрезвычайно эффективными в ситуациях, сопровождающихся выраженными геморрагическими проявлениями. Применение таких больших доз иногда буквально на глазах уменьшает геморрагический синдром.
Еще одним вариантом ДВС-синдрома при инфекционной патологии является развитие капилляропатий, микрососудистых тромбоге- моррагий, некрозов кожи на фоне малой кровоточивости. B основе развития этих состояний лежит активация системы гемостаза иммунными комплексами, криоглобулинами, токсинами.
B качестве базисной терапии рекомендуют: плазмаферез + СЗП + мини-дозы гепарина + антиагреганты.
B лечении этого варианта ДВС-синдрома наибольшее значение имеют плазмаферез, антиагреганты и мини-дозы гепарина. Плазмаферез может выполняться в небольших объемах (эксфузия
300—600 мл плазмы) ежедневно в течение 2—4 дней. СЗП применяется вместе с гепарином в небольших дозах при необходимости.
Введение антиагрегантов (пентоксифиллин, дипиридамол, реопо- лиглюкин) в комплекс средств для базисного лечения обусловлено тем, что внутрисосудистая активация тромбоцитов и других клеток наблюдается на всех стадиях и при всех вариантах развития ДВС- синдрома.
B комплексном лечении могут также применяться и другие препараты, относящиеся к анти- и дезагрегантам. Это — тиклодипин, ацетилсалициловая кислота. Определенным дезагрегантным действием обладают хлорохин, фуросемид, папаверин, теофиллин.
Следует отметить, что подобный лечебный подход, который позволил значительно улучшить исходы ДВС-синдрома, уменьшив летальность в 4—6 раз, не смог обеспечить полную ликвидацию серьезных проявлений и осложнений.
Профилактика ДВС-синдрома и нарушений гемостаза. ДВС-син- дром всегда вторичен по отношению к заболеванию, которое его вызвало, поэтому главным направлением профилактики является своевременное активное лечение основного заболевания, ингибирование развития пусковых механизмов формирования ДВС-синдрома.
При наличии тромбогенных факторов риска необходимо избегать применения препаратов, которые усиливают коагуляционный потенциал крови или тормозят фибринолиз (синтетические оральные контрацептивы, АКК, ПАМБАи т.п.).
При нормальном исходном уровне эритроцитов и гемоглобина и отсутствии угрозы повторного кровотечения потеря крови объемом до 1000 мл не требует гемотрансфузии. Исключение составляют лица преклонного возраста, которые существенно чувствительнее к гипоксемии.
Ho при компенсировании потерь крови полиглюкином и ему подобными препаратами может произойти расстройство гемостаза, поскольку низкомолекулярные декстраны угнетают тромбоцитар- ную активность. Поэтому их нельзя применять для компенсации при массивных кровотечениях. Особенно опасны большие дозы низкомолекулярных декстранов, которые инактивируют фактор VIII и останавливают естественный процесс фибринолиза. Высокомолекулярные декстраны менее опасны, однако и они удлиняют время свертывания крови. Считается, что наиболее безопасным является использование раствора желатины, которая практически не взаимодействует с факторами свертывания крови.
Даже простые манипуляции (дренирование, катетеризация) в условиях гиперкоагуляционного синдрома становятся опасными у больных с опухолями, системными васкулитами, коллагенозами, тяжелыми инфекционными заболеваниями, так как могут провоциро-
вать развитие ДВС крови. Поэтому необходимо проводить профилактику развития ДВС-синдрома у больных с гиперкоагуляционными сдвигами. C этой целью можно применять мини-дозы гепарина подкожно в боковую складку живота, антиагреганты. Для профилактики тромбозов и ДВС эффективными являются тиклодипин, дефибротид. C целью профилактики гиперактивности тромбоцитов возможен прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 300 мг 2 раза в неделю (80 мг 1 раз в сутки), большие дозы ее могут вызывать блокаду циклоксигеназы в сосудистой стенке и уменьшить выделение простациклина, что повлечет развитие тромбоза.
Необходимо отдельно остановиться на возможности развития так называемых ятрогенных ДВС-синдромов, развитие которых провоцируется разнообразными медицинскими вмешательствами. Это, прежде всего, применение искусственной почки, экстракорпорального кровообращения, гемосорбции на синтетических угольных сорбентах. Травматизация форменных элементов приводит к значительной активации системы гемостаза и развитию ДВС-синдрома. Проведение массивных гемотрансфузий, переливание несовместимой крови, протезирование клапанов и сосудов, тяжелые реакции на медикаменты, в том числе и анафилактические, лечение пациентов с наследственной патологией гемостаза также могут привести к развитию ДВС-синдрома.
Еще по теме ДВС-синдром:
- ДВС-синдром
- 34. Особенности психосоциального развития детей при синдроме Дауна
- СИНДРОМЫ ПОЛИСОМИИ Х-ХРОМОСОМЫ
- Глава 22 Хронические болевые синдромы. Консервативное и хирургическое лечение
- НЕКОТОРЫЕ СИНДРОМЫ ОБЩИХ ЗАБОЛЕВАНИИ ГЛАЗ, УХА, ПОЛОСТИ PTA
- РОГОВИЧНО-КОНЪЮНКТИВАЛЬНЫЙ КСЕРОЗ (СИНДРОМ "СУХОГО ГЛАЗА ") И ЕГО ЗНА ЧЕНИЕ В ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
- 4. НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ.
- НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
- СИНДРОМ НЕДОСТАТОЧНОГО ВСАСЫВАНИЯ
- Неврологические синдромы