Малярия

Малярия — группа эндемичных инфекционных заболеваний протозойной этиологии, передающихся человеку комарами, характеризующихся пароксизмальной рецидивирующей лихорадкой, гепатоспленомегалией, анемией, желтухой.

Лат. — malaria.

Англ. — malaria.

Краткие исторические сведения. Клиника малярии («болотной лихорадки») описана в глубокой древности в трудах Гиппократаи других ученых. B произведениях римских писателей Варрона и Ko- лумеллы (I в. до н. э.) впервые упоминается связь между малярией, болотами и комарами.

B Древнем Египте вели активную борьбу с комарами, переносящими «аат» (так называли малярию). У индусов в «Книге жизни» (примерно 750 лет до н. э.) описаны все клинические формы малярии. B южных районах России малярия описывалась под различными названиями — «трясуха», «знобуха», «лихоманка», «огнея» и т. д, Однако сам термин «малярия» был введен лишь в 1560 г. (от итал. mala aria — дурной воздух). Из Африки, основного очага инфекции, малярия была завезена в другие страны и континенты с развитием мореплавания, торговли и колонизации новых земель.

Серьезные научные исследования начались с открытия возбудителя болезни — плазмодия малярии (Laveran, 1880), разработки методики его окраски в препаратах крови (Д. Л. Романовский, 1891) и обнаружения переносчика болезни — комара рода Anopheles (R. Ross, 1897). Получив 21 августа окончательные доказательства того, что переносчиком малярии являются комары рода Anopheles, P. Pocc восторженно пишет в своем дневнике:

Я узнал твои деянья,

О, убийца вековой!

Я проник до основанья

B тайну смерти роковой!

Знаю, в чем теперь спасенье,

Грудь восторгами полна!

О, ликуйте поколенья!

Смерть нам больше не страшна.

P. Pocc описывает и все стадии спорогонии.

B XX в. проводятся углубленные исследования ультраструктуры плазмодиев, механизмов поражения эритроцита мерозоитами, патогенез тканевой и эритроцитарной шизогонии, разрабатываются теории причин рецидивов малярии.

Одним из важнейших этапов борьбы с малярией является открытие удивительных лечебных свойств хинного дерева, произрастающего на территории Венесуэлы, Колумбии и других стран Америки, расположенных между 10° с. ш. и 19° ю. ш. O лечебных свойствах «дерева лихорадочной дрожи» аборигены узнали задолго до европейцев, которые для лечения больных малярией начали применять его лишь с 1638. Эффект от применения настоя коры хинного дерева был столь разителен, что название «кина-кина» (от него — хина) отражает восторг и даже преклонение перед этим чудом природы, так как означает «кора всех кор». Лишь в 1820 г. Поль Пеллетье и Жак Квант выделили хинин в чистом виде, что позволило сделать лечение более доступным. A в 1927 г. Шулеман синтезировал плазмохин — противомалярийный препарат, получивший признание как профилактическое средство.

Малярия, получившая широкое распространение на земном шаре, нередко оказывала значительное влияние на судьбы народов. Так, с эпидемией малярии связывают наше поражение в русско-турецкой войне. Имеются сведения о том, что во время второй мировой войны в Бирме (Мьянма) англо-американские войска потеряли убитыми и ранеными 40 тыс. человек, а от малярии и других тропических болезней — 250 тыс.

B 1956—1968 гг. по инициативе ВОЗ осуществляется глобальная кампания ликвидации малярии. B результате заболеваемость во многих регионах существенно снизилась, но затем начался снова ее подъем там, где она была близка к ликвидации. Объективный анализ результатов этой кампании и современной ситуации позволил XVII сессии Комитета экспертов по малярии сделать вывод: «Человечеству еще многие годы придется сосуществовать с малярией, и каждая страна должна определить свое отношение к борьбе с этой инфекцией».

24*

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ПРОСТЕЙШИМИ

372 --------------------------------------------------------------------

Актуальность.

1) преодоление растущей устойчивости плазмодиев к противомалярийным препаратам;

2) поиски эффективных средств уничтожения переносчиков;

3) разработка надежных методов диагностики при массовом обследовании населения на малярию;

4) изготовление надежных вакцин.

Советский Союз относился к странам, где малярия была практически ликвидирована, сохранялись лишь отдельные очаги инфекции в Средней Азии и на Кавказе. Однако в настоящее время ситуация осложняется в связи с ростом завоза малярии из Африки, Азии и других регионов. Имеются сведения о регистрации уже местных случаев малярии у жителей Украины, появлении здесь инфицированных комаров. B этой обстановке от квалификации врача зависит не только благополучный исход заболевания, возможный при своевременном назначении специфической терапии, но и предупреждение распространения и роста заболеваемости малярией в нашей стране.

Этиология. Возбудители малярии — плазмодии относятся к типу простейших (Protozoa), роду Plasmodium.

У животных и птиц выделено около 100 видов плазмодиев. У человека малярию вызывают 4 вида плазмодиев:

1. Plasmodium vivax (1890 г.) —возбудитель трехдневной вивакс- чалярии (malaria vlvax).

2. Plasmodium ovale (1922 г.) —возбудитель трехдневной малярии (malaria ovale).

3. Plasmodium malariae (1880 г.)—возбудитель четырехдневной малярии (malaria quartana).

4. Plasmodium falciparum (1897 г.) —возбудитель тропической малярии (malaria tropica).

Эти возбудители малярии различаются по морфологическим признакам, степени патогенности, чувствительности к различным факторам (химиопрепараты, температура внешней среды), а также некоторыми особенностями взаимоотношений с организмом человека.

Плазмодии малярии имеют двух хозяев — комара, в организме которого происходит половой цикл развития (спорогония), и человека, в организме которого осуществляется бесполый цикл развития плазмодиев (шизогония).

Спорогония (от греч. sporo — семя, gone — потомство, то есть семя, дающее потомство). Ha человека нападает только самка комара: ей кровь необходима для нормального развития ее потомства. При кровососании больного человека или носителя плазмодиев малярии самка заражается. При этом в ее желудок вместе с кровью попадают зрелые половые клетки мужские и женские (микро- и макрогамето- циты). B желудке комара ядро микрогаметоцита делится на 4— 8 фрагментов, из которых образуются клетки, обладающие активной подвижностью за счет наличия у них жгутиков,—микрогаметы. Этот процесс получил название «эксфлагелляция». K этому времени и макрогаметоциты превращаются в макрогаметы, на поверхности клеток появляются выступы, через которые внутрь проникают микрогаметы. B результате слияния мужской и женской половых клеток образуется зигота — клетка с диплоидным набором хромосом, которая постепенно увеличивается в размерах, превращаясь в подвижную клетку — оокинету. Последняя проникает в слизистую оболочку желудка комара.

B организме комаров, впадающих в диапаузу (т. e. теряющих активность осенью), спорозоиты постепенно отмирают. Таким образом, вылетевшие с зимовок самки не являются носителями малярийных паразитов. Имеются сведения, что инфекциозность спорозоиты приобретают после пребывания в слюнных железах комара не менее 2 нед.

Особенности процесса полового цикла развития малярийного плазмодия в организме комара (спорогония), его длительность зависят от вида плазмодиев и факторов внешней среды. Температурный

порог для завершения спорогонии P. vivax должен быть не ниже + 16 0C1 у остальных плазмодиев — не ниже + 18 °С. Чем выше температура внешней среды, тем быстрее завершается спорогония, Схематически процесс спорогонии представлен на рис. 31.

Рис. 31

Схема спорогонии

Шизогония (от греч. shizo — разделять и gone — поколение, т. e. множественное деление). Дальнейшее развитие малярийных плазмодиев происходит в организме человека, куда спорозоиты проникают со слюной комара при кровососании.

Попав в кровяное русло, спорозоиты уже через 15—25 мин проникают в клетки печени (гепатоциты), давая начало тканевой экза- эритропитарной шизогонии, в процессе которой спорозоит округляется, ядро и протоплазма значительно увеличиваются в размерах, в результате образуется тканевый шизонт. Затем наступает его деление на молодые особи — мерозоиты. Из одного тканевого шизон- та при его распаде образуются сотни и даже тысячи тканевых ме- розоитов.

Попадая в кровяное русло, часть тканевых мерозоитов гибнет, а оставшиеся внедряются в эритроциты, где происходит сталия эритроцитарной шизогонии. K эритроциту тканевый мерозоит прикрепляется благодаря наличию на поверхности эритроцита специфических белковых рецепторов, а затем как бы «втягивается» внутрь эритроцита, образуя вакуоль.

Согласно терминологии ВОЗ (1963), все эритроцитарные растущие формы паразита с неразделившимся ядром называют «трофо- зоиты», с момента, когда ядро начинает делиться и до конца деления, — «шизонты».

Схематический цикл развития малярийного паразита в организме человека представлен на рис. 32.

B последние годы получены данные, свидетельствующие о неоднородности спорозоитов P. vivax и P. ovale: у них имеются тахи- и брадиспорозоиты (тахи- и брадизоиты). Эти спорозоиты отличаются сроками своего развития в клетках печени. Если тахизоиты проходят весь цикл развития в печени за несколько дней, то брадизои- там (гипнозоитам) для этого необходимо около 6 мес, что объясняет возникновение поздних рецидивов у больных с малярией vivax и ovale. У P. falciparum и P. malariae имеются только тахизоиты.

Некоторые северные штаммы P. vivax настолько приспособились к местным условиям, что тканевый цикл развития в организме человека у них завершается лишь спустя 9—10 мес. Таким образом, в крови зараженного человека возбудители появляются как раз к периоду очередного вылета комаров.

Рис. 32

Схема шизогонии

У P. malarie имеются особенности эритроцитарной шизогонии. Как выяснилось, длительное его паразитирование в организме человека обусловлено тем, что паразиты в дремлющем состоянии могут долго сохраняться в эритроцитах микрокапилляров, при определенных условиях они активизируются, продолжая цикл эритроцитарной шизогонии. Такой процесс не всеми рассматривается как истинный рецидив, поскольку печень остается интактной, а паразиты в организме человека осуществляют лишь многократно повторяющийся цикл эритроцитарной шизогонии. Возникающие при этом клинические проявления малярии часто расценивают как обострение (recrudescence). Тем не менее, в существующей ныне классификации принят термин «рецидив», мы и будем пользоваться им при дальнейшем изложении материала.

Эритроцитарная шизогония при трехдневной и тропической малярии длится 48 ч, при четырехдневной — 72 ч, определяя как время и длительность лихорадки, так и ее периодичность. Закон Гольд- жи указывает на связь периодичности лихорадки при малярии с циклом развития плазмодиев в эритроцитах.

Некоторые популяции плазмодиев в процессе развития в эритроците образовывают половые клетки — гамонтов (гаметошизогония). У больных с vivax- малярией и ovale-малярией гамонты появляются рано (на 4—6-й день болезни) и сохраняются в крови 2—3 года, а при четырехдневной малярии — десятки лет. У больных тропической малярией половые клетки появляются позже (на 11—15-й день болезни) и исчезают быстрее (через 5—8 нед).

Специфических токсинов малярийный плазмодий не образует.

Особенности окраски малярийных паразитов, структура на разных стадиях развития представлены в разделе «Лабораторная диагностика».

Сложности изучения малярии обусловлены тем, что это — типичный антропоноз. Данные, полученные при изучении малярии птиц и животных, не могут быть безоговорочно перенесены на человека.

Эпидемиология. Для возникновения и распространения малярии необходимо наличие нескольких факторов:

— источник инфекции;

— переносчик;

— восприимчивый организм;

— благоприятные для выплода комаров и завершения спорогонии климатические условия.

Источником инфекции является больной человек или гаметоноси- тель. Особую опасность представляют больные тропической малярией с интенсивной паразитемией (в очагах инфекции это прежде все- годети, заболевшие малярией впервые), а также взрослые с легкими и стертыми формами заболевания и носители.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ПРОСТЕЙШИМИ

378 --------------------------------------------------------------------

Следует подчеркнуть особую эпидемиологическую значимость больных четырехдневной малярией, у которых гамонты в крови могут обнаруживаться на протяжении десятков лет даже при отсутствии клинических проявлений болезни. Именно такие носители малярийных плазмодиев чаще всего и являются причиной возникновения посттрансфузионной малярии у реципиентов, которым была перелита кровь доноров-носителей.

Основной путь передачи малярии — трансмиссивный. Переносчики — самки комаров рода Anopheles. Известно около 80 видов этих комаров, передающих малярию. Ho различные виды Anopheles существенно различаются по своей восприимчивости к малярии. Так, например, комары, передающие малярию vlvax на территории стран Западной и Восточной Европы, не чувствительны к P. falciparum из стран Африки, но могут быть чувствительны к тропической малярии, завезенной из районов Средиземного моря. Комары

A. gambiae, A. punctulatus чувствительны ко всем видам «местных» малярийных паразитов, но могут оказаться резистентными к штаммам, завезенным из друтих отдаленных регионов. Таким образом, один и тот же вид комаров в различных регионах может различаться по своей способности заражаться малярией и передавать ее. Однако описаны случаи, когда плазмодии адаптировались к комарам, которые прежде к ним были нечувствительны.

Возможен и друтой путь передачи, хотя он играет несравненно меньшую роль в распространении инфекции (главным образом в виде единичных спорадических случаев), это — переливание крови, взятой у больных малярией или гаметоносителей. B консервированной крови плазмодии сохраняются до 10—14 дней, значительно дольше (до нескольких лет) — в замороженной крови. Факторами передачи могут быть также тромбоцитарная и лейкоцитарная масса. Посттрансфузионная малярия протекает особенно тяжело, так как в ослабленный организм попадает большое количество паразитов, к тому же она поздно распознается. He меньшую опасность представляют также инфицированные шприцы. Этот механизм передачи малярии реализуется преимущественно у наркоманов, которые часто используют при введении наркотиков один шприц. K сожалению, «шприцевая» малярия зарегистрирована и в стационарах, где нарушаются элементарные правила обработки инструментов. Возможна передача инфекции от инфицированной матери плоду (вертикальный путь передачи).

Восприимчивость к малярии очень велика — почти 100 %. Исключение составляют лишь лица, генетически устойчивые к отдельным видам плазмодиев. Так, негроидное население Западной Африки и их потомки, переселившиеся на друтие континенты и в страны (США), не болеют малярией vlvax. Это связано с отсутствием в их

крови изоантигена крови Даффи, с которым связана способность плазмодиев проникать в эритроциты. Резистентность к тропической малярии выявлена у лиц с серповидной клеточной анемией, с наличием фетального гемоглобина и других факторов.

B значительной степени устойчивость к заболеванию и тяжесть течения определяются особенностями питания. Больше шансов заболеть малярией при дефиците питания, у истощенных лиц, особенно при отсутствии в продуктах парааминобензойной кислоты (ПАБК) и железа. Тяжело болеют лица с иммунодефицитом.

Распространение малярии зависит от географических условий и климата. Для выплода комаров и спорогонии необходимо наличие соответствующих водоемов и достаточной температуры (малярии нет в пустынях, высокогорных местностях, на Крайнем Севере). Много больных малярией в странах с влажным и теплым климатом. Спорогония не наступает при температуре внешней среды ниже +16 °С и выше +33 0C1 оптимальная температура для вылета инфицированных комаров и распространения малярии +20... + 30 °С.

Родиной малярии считается Центральная Африка, откуда она была завезена на другие континенты. B настоящее время малярия регистрируется во многих странах Африки, Азии, Южной Америки, Океании, распространяясь от 40—60° с. ш. и до 20—30° ю. ш.

Для правильной диагностики и выбора рациональной терапии необходимо учитывать зону распространения различных видов малярии. B Африке к югу от Сахары регистрируется преимущественно тропическая малярия (90 %). B Западной Африке (зона лесистых саванн) преобладает малярия ovale. По южной кромке Сахары и к востоку в Африке встречаются все виды малярии. Северная Африка, Ближний и Средний Восток являются регионами малярии vlvax. B Юго-Восточной Азии, Океании население болеет тропической и vivax-малярией. B Латинской Америке также преимущественно регистрируются тропическая и vivax- малярия. По распространенности первое место принадлежит малярии vivax, затем тропической. Реже встречаются малярия ovale и четырехдневная.

B некоторых странах Африки и Южной Америки заболеваемость очень высока, в других регионах малярия практически ликвидирована (Европа, Северная Америка, Австралия), но сохраняется опасность завоза ее из эндемичных районов.

B Украине имеются условия для возникновения и распространения малярии vlvax, а усилившаяся миграция населения (беженцы из Афганистана, Средней Азии, Африки, Кавказа) делает вполне реальным завоз малярии, вызванной и другими ее возбудителями. Чаще всего среди завозной малярии регистрируется vlvax- малярия (до 75—80 %), представляющая наибольшую эпидемиологическую опасность, реже — тропическая (15—20 %), еще реже — малярия ovale и

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ПРОСТЕЙШИМИ

380 --------------------------------------------------------------------

четырехдневная (1—5 %). Bce виды малярии, кроме vivax, условий для распространения на территории Украины не имеют.

Степень инвазированности (пораженности) населения и энде- мичности региона, где регистрируется малярия, определяется различными показателями (индексами):

— наличием противомалярийных антител в крови у детей 2—9 лет (процентное отношение к числу обследованных);

— паразитарным индексом (доля лиц с паразитами к числу обследованных, в процентах);

— селезеночным индексом (число детей 2—9 лет с пальпируемой селезенкой к общему числу обследованных, в процентах).

По классификации ВОЗ на основании последнего показателя различают 4 степени эндемичности очагов:

1) гипоэндемия (селезеночный индекс составляет 10 %);

2) мезоэндемия (11—50 %);

3) гиперэндемия (51—75 %);

4) голоэндемия (выше 75 %).

’ B голо- и гиперэндемических очагах малярии взрослые, постоянно проживающие на этой территории, практически не болеют, так как у них формируется нестерильный иммунитет. He болеют и дети до 3 мес, получившие антитела от матери (пассивный иммунитет). Наиболее тяжело болеют дети в возрасте от 3 мес до 2 лет, не имеющие ни пассивной, ни приобретенной защиты, среди них регистрируется и самая высокая летальность.

Сезон малярии связан с выплодом и активацией комаров, он зависит от уровня температуры окружающей среды. B субтропиках сезон малярии длится более 3—6 мес, а в некоторых тропических странах малярия регистрируется круглогодично. B умеренном климате этот период короче (1,5—2 мес летне-осеннего сезона).

Таким образом, пока в мире сохраняется неблагоприятная ситуация, связанная с высокой заболеваемостью и широким распространением малярии, медицинские работники должны проявлять максимум усилий для своевременного выявления больных и носителей малярии, чтобы предотвратить возникновение новых очагов инфекции и оказать больным своевременную квалифицированную помощь.

Классификация. B зависимости от вида возбудителя, вызвавшего заболевание, выделяют:

— малярию vivax;

— малярию ovale;

— малярию четырехдневную (quartana malariae);

— малярию тропическую (tropica, falcipamm).

B зависимости от периода болезни выделяют:

— первичную малярию;

— ранние рецидивы малярии (до 6 мес после первичного приступа);

— отдаленные рецидивы малярии;

— период латенции малярии.

C учетом тяжеспи выделяют легкое, среднетяжелое, тяжелое и очень тяжелое (злокачественная форма) течение малярии.

Как отдельные клинические формы описывают;

— врожденную малярию;

— трансфузионнуто малярию;

— малярию беременных;

— микст-малярию.

При отсутствии клинических проявлений болезни, но при наличии половых форм плазмодиев в крови ставится диагноз «плазмо- диеносительство ».

Малярия требует обязательного лабораторного подтверждения, что должно найти отражение при оформлении диагноза, где указывается вид обнаруженных плазмодиев.

Примерная формулировка диагноза. При оформлении диагноза указывается вид малярии: тропическая, трехдневная (vlvax или ovale), четырехдневная. Диагноз обязательно должен быть подтвержден паразитологическим исследованием с уточнением вида обнаруженного плазмодия. B диагнозе также следует указывать, первично ли данное заболевание или это рецидивы болезни, тяжесть его течения и возникшие осложнения, а также интенсивность паразитемии.

1. Малярия трехдневная (P. vivax++), первичная атака, легкое течение.

2. Малярия vivax (паразитемия+ + +), ранний рецидив, среднетяжелое течение.

3. Малярия тропическая (P. falcipamm), первичная атака, очень тяжелое течение (злокачественная форма). Осложнение: малярийная кома.

Диагноз «малярия» как предварительный допустимо ставить участковому врачу, врачу поликлиники, направляющим больного в стационар без предварительного паразитологического обследования.

Патогенез. Малярийный плазмодий в виде спорозоита попадает в кровь человека при укусе инфицированной самки комара Anopheles. Кратковременное (до 25—30 мин) пребывание спорозоитов в крови не сопровождается клиническими проявлениями.

Тканевая шизогония в печени продолжается 8—15 дней (зависит от вида малярийного паразита) и завершается разрушением пораженных гепатоцитов и выходом большого количества тканевых ме- розоитов в кровяное русло. Этот процесс может сопровождаться незначительным повышением активности аминотрансфераз. Часть тканевых мерозоитов в крови погибает благодаря действию неспе-

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ПРОСТЕЙШИМИ

382 --------------------------------------------------------------------

цифических защитных факторов (прежде всего макрофагов), часть проникает в эритроциты, давая начало эритроцитарной шизогонии.

Поражение плазмодиями приводит к нарушению структуры мембранных комплексов эритроцитов. B эритроцитах наступают выраженные биохимические сдвиги. Прежде всего, резко возрастает потребность инфицированного эритроцита в глюкозе (в 10—100 раз). Паразит в процессе своего роста потребляет гемоглобин, откладывая в эритроците продукты метаболизма в виде глыбок пигмента; таким образом нарушается усвоение и перенос кислорода эритроцитами. Ha фоне дальнейшего прогрессирования заболевания нарушается также соотношение электролитов, уровень АТФ, холестерина и др. Продукты распада эритроцитов и погибших мерозоитов в свою очередь оказывают многостороннее повреждающее действие на организм, на его органы и системы (см. далее).

Приступы лихорадки, являющиеся отличительной особенностью малярии, возникают не сразу после выхода в кровь тканевых или первых генераций эритроцитарных мерозоитов, для этого необходимо накопление в крови определенного количества паразитов (паразитарный порог). При vlvax-малярии это 100, а при тропической — 500 плазмодиев в 1 мкл крови.

Патогенез лихорадки при малярии изучен не до конца. Ho четкая связь ее во времени с распадом эритроцитов позволяет предполагать, что при этом выделяются различные пирогены, которые действуют на центр терморегуляции; пока еще не все эти пирогены изучены. Доказано, что малярийные паразиты на стадии эритроцитарной шизогонии могут образовывать особый белок — опухолевый некротический фактор (TNF), который, появляясь в кровяном русле, способствует развитию температурной реакции. Определенная роль как пирогену принадлежит и малярийному пигменту. Усиливать лихорадку могут и формирующиеся анафилактогенные реакции.

TNF обладает широким спектром повреждающего действия. Кроме лихорадки, он участвует в развитии у больных гипогликемии (за счет гиперинсулинемии, нарушения печеночного глюконеогенеза и др.). У детей уровень TNF коррелирует с тяжестью течения малярии.

Одним из наиболее постоянных признаков малярии является гипохромная анемия. Основная причина анемии — гемолиз эритроцитов на фоне эритроцитарной шизогонии. При тяжелой малярии очередной приступ может сопровождаться массовым распадом эритроцитов и снижением их количества до критических цифр. Однако имеются и другие механизмы развития анемии при малярии. Это — аутоиммунные реакции (появление аутоантител к собственным эритроцитам с развитием аутоиммунного гемолиза). B этом случае гемолиз возникает в результате адсорбции на поверхности зараженных и не- зараженных эритроцитов иммунных комплексов и комплемента. Ta-

кой иммунный гемолиз может сохраняться еще несколько недель (4—5) после ликвидации паразитемии. Кроме того, развитию анемии может способствовать депонирование крови в селезенке, что сопровождается увеличением органа. Это же может быть причиной тромбоцитопении. Более того, при малярии может развиваться неадекватный иммунный ответ на малярию (чаще генетически обусловленный), при котором идет повышенный распад эритроцитов в селезенке. Чаще это наблюдается при тропической малярии в эндемичных очагах. И, наконец, при малярии может развиваться временное угнетение эритропоэза.

При малярии, особенно протекающей с выраженной паразитеми- ей и поздно диагностированной, развивается тканевая гипоксия как следствие анемии и нарушения микроциркуляции (последнее имеет особое значение при тропической малярии). Более тяжелое течение тропической малярии связано с особенностями развития малярийного паразита в организме человека. Дело в том, что если при всех других видах малярии эритроцитарная шизогония протекает в периферических сосудах, то при тропической малярии — в капиллярах внутренних органов и ЦНС. При этом в эритроцитах, содержащих P. falciparum, появляются выпячивания (отростки плазмолеммы), количество которых увеличивается по мере развития паразита в данном эритроците. Этими отростками эритроциты склеиваются между собой и прикрепляются к эндотелию сосудов, так как приобретают антигенное сродство к эндотелию капилляров. B результате образуются тромбы, местами полностью обтурирующие просвет сосуда, в котором они располагаются. B отдельных участках наступает адгезия не только эритроцитов, но и лейкоцитов, что усугубляет возникшие циркуляторные нарушения. B зонах образования таких эндоваскулярных тромбов происходит повреждение эндотелиальных мембран, повышение их проницаемости, в результате чего в окружающие ткани из кровяного русла выходят жидкость, белок, электролиты. Возникающий при этом отек окружающих тканей еще больше усиливает местную гипоксию, нарушение трофики тканей.

Чередование во время приступов озноба и жара сопровождается «игрой сосудов» — резкий спазм при ознобе сменяется тотальным столь же резким расширением их, усилением выработки ки- нинов и других биологически активных веществ,' увеличивающих проницаемость сосудистой стенки. B околососудистые ткани уходят жидкость, натрий. Повышенная секреция альдостерона и анти- диуретического гормона способствует задержке в тканях жидкости и натрия.

Быстро прогрессирующие циркуляторные и метаболические нарушения приводят к нарушению функции практически всех органов и систем человеческого организма. Выраженность этих измене-

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ПРОСТЕЙШИМИ

384 --------------------------------------------------------------------

нии определяет тяжесть течения малярии, они зависят в значительной степени от вида малярийного паразита, вызвавшего заболевание.

B сердечной мышце изменения чаще менее значительные, чем в других органах. Они могут ограничиваться застоем крови в мелких сосудах, иногда выявляется лимфоцитарная инфильтрация тканей. Возможно развитие дистрофических изменений в сердечной мышце. При тяжелой тропической малярии могут возникать значительные нарушения микроциркуляции за счет появления паразитарных тромбов в сосудах сердца.

Легкие отечны, в капиллярах обнаруживаются эритроциты с паразитами (как во всех друтих органах). За счет этого может возникнуть тотальный отек при неконтролируемом введении жидкости (особенно часто это бывает при тропической малярии). Нарушение микроциркуляции в легких способствует активации или присоединению вторичной флоры, что значительно усиливает гипоксию и отягощает прогноз.

Слизистая оболочка желудка и кишечника отечна, при тяжелом течении на ее поверхности могут появляться мелкие геморрагии, а при тропической малярии — даже язвенные и некротические поражения на фоне тромбоза мелких сосудов. Bce это может привести к развитию синдрома малабсорбции, в том числе нарушению всасывания витамина B12, столь необходимого организму при прогрессирующей анемии.

Печень — орган, в котором осуществляется одна из стадий развития малярийного паразита, при этом происходит гибель инвази- рованных гепатоцитов. При тяжелом течении может повышаться активность некоторых печеночных ферментов (АлАТ, AcAT1 ЛДГ5 и др.).

Селезенка увеличена больше, чем печень, напряжена. Ee сосуды, синусоиды заполнены эритроцитами, содержащими малярийные плазмодии, макрофагами, содержащими малярийный пигмент. Быстрое значительное увеличение селезенки может привести даже к ее разрыву. Длительное течение малярии (обычно бывает у нелеченых больных) может сопровождаться развитием гиперспленизма.

Почки отечны, увеличены, нередко с точечными геморрагиями BO всех слоях, в клубочках может откладываться пигмент. Bo время малярийного приступа выявляется лихорадочная альбуминурия. C иммунными реакциями связывают развитие нефротического синдрома при тропической малярии. B области клубочков у таких больных выявляются IgM, IgG и компоненты комплемента. Ho сейчас признают, что аутоиммунным реакциям, а не иммунным комплексам принадлежит ведущая роль в развитии этого синдрома. Аутоиммунные реакции могут быть причиной развития хронической почечной патологии при четырехдневной малярии.

При тропической малярии причиной развития ОПН может быть и нарушение микроциркуляции в почках, обусловленной особенностями развития малярийного паразита. Особенно тяжелое поражение почек, вплоть до ОПН, развивается у больных с гемоглобинурийной лихорадкой, возникающей при тяжелой тропической малярии, когда массовая гибель эритроцитов при интенсивной паразитемии сопровождается отложением гемоглобина в канальцы, тубулярным некрозом.

ЦНС страдает главным образом за счет местного нарушения микроциркуляции, повышения проницаемости сосудов, возникающие при этом нарушения носят преимущественно функциональный характер и проходят после купирования малярийных приступов. При тропической малярии изменения более глубокие, так как в церебральных венулах проникшие туда паразиты способствуют образованию сладжей из эритроцитов, а изменение реологических свойств крови, образующиеся фибриновые микротромбы усугубляют развившиеся метаболические нарушения; вокруг пораженных капилляров могут возникать не только петехии, но и зоны некроза. Поражения при тропической малярии обычно более значительны, чем при других ее видах, следствием чего и бывает развитие малярийной комы.

B табл. 17 представлен механизм развития некоторых клинических проявлений при малярии.

Защитные механизмы включаются в действие на самых ранних этапах болезни. Защитную функцию берут на себя макрофаги, уничтожающие инфицированные эритроциты, а также Т-лимфоци- ты, клетки-киллеры и т. д. Определенная (хотя и не основная) роль принадлежит селезенке, в которой депонируются и разрушаются инвазированные эритроциты. Важная роль IgG — они стимулируют распознавание и фагоцитоз макрофагами спорозоитов, свободных мерозоитов, инвазированных эритроцитов. Антитела фиксируются на мерозоитах, которые при этом теряют способность проникать в эритроциты и становятся добычей фагоцитов, а также на поверхности пораженных эритроцитов, что приводит к их гибели.

B процессе болезни формируются также аутоиммунные реакции — антитела появляются к измененным структурам (фрагментам) эритроцитов. Для аутоантител уязвимы преимущественно эритроциты с измененной мембраной, что бывает обусловлено пенет- рацией их паразитами, комплексами антиген — антитело, энзимами. Ho такие аутоантитела могут проявлять активность и в отношении неповрежденных эритроцитов.

Как выяснилось, несмотря на то что уровень комплемента бывает достаточно высоким, в освобождении организма от паразитов (деструкции их) он существенной роли не играет.

Таблица 17. Патогенезклиническихсимптомов

Продолжение табл. 17

При отсутствии специфической терапии выздоровление или ремиссия при всех видах малярии наступает в результате активации иммунных реакций.

B последние годы выявлены новые особенности противомалярийного иммунитета, в значительной мере объясняющие сложность создания вакцин против малярии. Дело в том, что у каждой новой генерации малярийных паразитов, образующихся в процессе эритроцитарной шизогонии, появляются новые измененные антигены на поверхности их, в результате чего они становятся малочувствительными к антителам, образовавшимся ранее. Кроме того, на иммунную систему падает большая нагрузка, так как выяснилось, что при малярии образуется более 1000 различных антигенов; большая часть антител, образующихся как ответ на их присутствие, непосредственного участия в борьбе с малярийными паразитами не принимает, но они играют как бы роль прикрытия, уменьшая силу иммунного ответа, направленного именно на уничтожение малярийных возбудителей.

Ранние рецидивы возникают на фоне ослабления иммунитета в сроки до 6 мес после первичных приступов, если паразиты в крови сохранялись (шла подпороговая эритроцитарная шизогония). Поздние рецидивы могут наступить лишь при наличии гипнозоитов (vivax- и ovale-малярия) или активации подпороговой эритроцитар-

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ПРОСТЕЙШИМИ

388 ---------------------------------------------------------------------

ной шизогонии (длительное время — годы — она может сохраняться лишь при четырехдневной малярии). Носительство длительное (иногда пожизненное) может формироваться лишь у лиц, зараженных P. malarie, даже уехавших из эндемичного очага, что обусловлено слабым и медленно формирующимся иммунным ответом на фоне неинтенсивной паразитемии.

Приобретенный иммунитет при малярии строго видо- и штаммоспецифичен. C исчезновением возбудителя напряженность его падает (таким образом, при малярии формируется нестерильный иммунитет). При тропической малярии антитела сохраняются до 2 лет. У тех, кто выезжает из эндемичного очага на 1—2 года, иммунитет значительно снижается, и они, возвратившись и вновь заразившись, могут заболеть малярией, которая будет протекать тем тяжелее, чем больше времени человек отсутствовал в эндемичном очаге. После перенесенной малярии vivax иммунитет сохраняется до 6 лет, при четырехдневной — десятки лет (пока в организме сохраняются плазмодии).

У лиц, проживающих в эндемичной местности, формируется постепенно стойкий нестерильный иммунитет. Сначала у них возникает толерантность, проявляющаяся прекращением клинических проявлений, несмотря на то что высокий уровень паразитемии может сохраняться. Затем создается нестерильный иммунитет, напряженность которого поддерживается новыми заражениями. При этом интенсивность паразитемии может быть столь низкой, что не всегда определяется. Ho и у них при значительном снижении иммунитета (дистрофия, брюшной тиф и др.) может активироваться малярия.

Клиника (общие закономерности). Для всех видов малярии характерно циклическое течение. Это касается не только приступов, но и смены таких периодов болезни:

— инкубационный период;

— первичная атака;

— период ремиссии (безлихорадочный период);

— ближайшие рецидивы;

— латентный период (отсутствует при тропической малярии);

— отдаленный рецидив (повторная атака) — отсутствует при тропической малярии.

1. Инкубационный период. Его длительность зависит от количества спорозоитов, попавших в организм, вида малярии, состояния иммунной системы у инфицированного. B его течении выделяют 2 стадии:

— препатентная — от момента заражения до появления паразитов в крови, она соответствует периоду тканевой шизогонии;

— субпатентная (период скрытой паразитемии) — от момента поступления паразитов в кровь до появления первых клинических

симптомов болезни. Возбудители циркулируют в крови, но их количество еще недостаточно, чтобы вызвать заболевание (подпороговое количество).

2. Первичная атака (первичный приступ, первичная малярия). Начало заболевания в большинстве случаев острое, внезапное. Однако возможен продром в течение нескольких дней в виде слабости, боли в пояснице, субфебрилитета, познабливания. Обращает на себя внимание при этом цикличность ухудшения самочувствия, по срокам соответствующая будущим пароксизмам. Иногда в продроме появляется так называемая инициальная лихорадка (неправильно ремиттиру- ющего характера без выраженных ознобов); длительность продрома и инициальной лихорадки может составлять 3—5 дней.

Типичные малярийные пароксизмы могут начинаться и без продрома, внезапно. Они проходят 3 стадии.

Озноб — потрясающий, внезапный; человек не может согреться с помощью грелок, одеял. Кожа приобретает сероватый оттенок, губы цианотичны. Больных часто в это время беспокоят головная боль, ломота в пояснице, тошнота. Иногда появляются одышка, тахикардия. Температура в подмышечной впадине еще остается нормальной или слегка повышенной, тогда как ректальная температура уже в это время повышается на 2—3 °С. Длительность этой стадии

2- 3 ч.

Жар — сменяет озноб, при этом очень быстро температура начинает расти, достигая уже через 10—30 мин 40—41 °С. Больные сбрасывают с себя одежду, часто мечутся в постели. Их беспокоят сильная головная боль, тошнота, жажда, иногда возникает рвота. У некоторых появляется бред. Лицо гиперемировано, кожа сухая, глаза блестят, пульс резко учащен. Эта стадия длится при vivax-малярии

3— 5 ч, при четырехдневной — до 4—8 ч, при тропической — до 24—26 ч и дольше.

Пот — очень обильный, часто профузный сменяет жар, температура при этом в большинстве случаев падает критически, иногда до субнормальных цифр. Пот может быть настолько обильным, что больные буквально залиты им, видно, как капли пота выступают на лбу, у некоторых даже возникают признаки обезвоживания, требующие компенсации. Черты лица заостряются, пульс замедляется, АД падает.

Великолепное описание клиники малярии в художественной форме дал известный французский поэт Жан де Лафонтен:

...Опасен сей недуг, не знает снисхожденья:

И голова, и мозг в чрезмерном возбужденьи,

Томимся мы в жару, в горячечном бреду,

Сознанье потеряв, несем белиберду.

390 --------------------------------------------------------------------

...Пульс учащается, и дрожь объемлет тело,

Бросает нас в озноб, лицо все помертвело,

И, в сердце зародясь, несущий гибель жар Ha тело перейдет, охватит, как пожар.

Когда же он дойдет до крайнего излишка,

Начнется острая и роковая вспышка.

Любому органу грозится он бедой:

Bom нёбо — черное, язык совсем сухой,

Одышка мучает, дыханье преграждает И вскорости душа больного покидает.

Длительность всего пароксизма малярии зависит от вида возбудителя и колеблется от 6—12 до 24—28 ч. За этим следует период апирексии длительностью 48—72 ч (тоже зависит от вида малярии). B первые часы после снижения температуры больной ощущает резкую слабость, возникают головокружение при попытке встать с постели, тремор в ногах, сохраняется тахикардия. Ho через несколько часов самочувствие значительно улучшается и нередко больной буквально «проваливается» в сон, после чего чувствует себя вполне удовлетворительно вплоть до очередного приступа, который начинается так же внезапно, как предыдущий.

Ha фоне первичной атаки у больных уже с конца первой недели болезни отчетливо определяют увеличенные печень и селезенку, причем селезенка увеличивается значительнее и раньше, чем печень. Она напряжена, чувствительна при пальпации. Неосторожная, грубая пальпация может привести даже к разрыву селезенки, об этом должен помнить врач, обследующий больного.

Анемия — один из наиболее постоянных признаков малярии. Она нарастает с числом пароксизмов. При этом появляется желтуш- ность кожных покровов, особенно заметная в период апирексии на фоне их бледности. Часто возникает herpes labialis (следствие активации хронической инфекции на фоне снижения реактивности организма).

Тяжеспь течения малярии определяют высота лихорадки, выраженность анемии, циркуляторных нарушений и церебральных расстройств.

Легкое течение обычно наблюдается у взрослых жителей эндемичных районов. При этом температура тела не превышает 38— 38,5 °С, паразитемия невысокая, анемия и интоксикация нерезко выражены, ознобы и поты — умеренные.

Течение средней тяжести бывает у неиммунных лиц. При этом уровень паразитемии достаточно высок, температура тела достигает 39—40 °С, отчетливо вырисовываются малярийные пароксизмы и их стадии, выражена анемия.

Тяжелое течение чаще бывает у детей до 2 лет, беременных, у лиц с иммунодефицитом. При этом возникает гипертермия с лихорадкой 40—41 0C и выше, что сопровождается тяжелыми циркуляторными расстройствами, бредом, иногда судорогами. Лихорадочные пароксизмы бывают пролонгированными, резко выражена анемия.

Очень ныжелое течение бывает при уровне паразитемии > 5 % (чаще при тропической малярии).

Количество малярийных пароксизмов при первичной атаке зависит от вида малярийного плазмодия, вызвавшего заболевание, быстроты формирования иммунного ответа. Достаточная напряженность иммунитета приводит к прекращению малярийных пароксизмов, наступает период ремиссии.

3. Период ремиссии длится от 1—2 нед до 2—3 мес. B это время человек чувствует себя вполне здоровым, температура тела нормальная. Лишь при внимательном обследовании можно выявить ге- патоспленомегалию, а в крови обнаружить паразитов. Ho паразите- мия при этом подпороговая, недостаточная для того, чтобы возник малярийный приступ. Тем не менее, больные в этот период представляют реальную эпидемиологическую опасность при наличии переносчиков.

4. Ближайшие рецидивы наступают в результате усиления эритроцитарной шизогонии. Причиной этого может быть ослабление защитных сил организма на фоне перенесенного заболевания (тиф, туберкулез и др.), упадка питания, а также появление отличающихся в антигенном отношении вариантов плазмодиев, которые хуже распознаются имеющимися антителами.

Ближайших рецидивов может быть один или несколько. Между собой они разделены периодами апирексии. B пределах каждого рецидива возникают такие же пароксизмы, как при первичной атаке.

При тропической малярии ближайшие рецидивы завершаются полным освобождением (очищением) организма от паразитов. При других видах малярии заболевание переходит в очередной период (латентный).

5. Латентный период длится от 6—11 мес (при vlvax- и ovale-малярии) до нескольких лет (четырехдневная малярия). При vivax- и ovale-малярии в это время в крови паразитов нет, так как эритроцитарные формы уничтожены и дремлющие паразиты (гипнозоиты) находятся только в печени. При четырехдневной малярии печень ин- тактна, паразиты в незначительном количестве содержатся в эритроцитах, в связи с этим эпидемиологическая опасность больных с латентно протекающей малярией сохраняется, особенно если они становятся донорами.

B период латенции больные чувствуют себя совершенно здоровыми и часто, забывая о перенесенной несколько месяцев или да-

же лет назад малярии, не связывают новую волну заболевания с ней. Эту связь предстоит установить врачу.

6. Отдаленный рецидив (повторная атака) при vivax- и ovale-малярии возникает в результате активации гипнозоитов, находящихся в печени. При этом, как и при первичном заражении, паразит проходит последовательно преэритроцитарный и эритроцитарный циклы развития, прежде чем возникнет атака болезни. Так как в организме «запущена» новая генерация паразитов, дальнейшее течение болезни повторяет периоды 2—4 по всем клиническим параметрам. Ho латенция не наступает, так как все гипнозоиты «просыпаются» и уходят из печени практически одновременно, и стихание всех проявлений болезни теперь уже наступает после завершения ближайших рецидивов и полного удаления паразитов из организма.

При четырехдневной малярии отдаленным рецидивам не предшествует преэритроцитарная стадия, они возникают вследствие активации эритроцитарной шизогонии. Заболевание может тянуться годами, давая рецидивы с типичными пароксизмами (идет чередование латентных периодов и отдаленных рецидивов).

Особенноспи течения малярии, вызванной различньши возбудителями.

1. Малярия vivax характеризуется длительным, но относительно доброкачественным течением. Наличие тахи- и брадиспорозоитов обеспечивает возможность возникновения ранних и поздних рецидивов.

У первично заболевших часто заболевание начинается с продрома (2—5 дней). Лихорадка сначала может быть неправильного типа за счет наличия нескольких генераций паразитов в крови, так как человек мог подвергаться нападению инфицированных комаров в различные сроки и, следовательно, получать разные «порции» паразитов, каждые из которых должны будут проделать свой цикл развития. Затем вырисовываются типичные малярийные приступы, возникающие в утренние и дневные часы. Максимально высокая температура бывает в конце 2-й недели, самая высокая паразитемия — в конце 1-й недели (рис. 33).

Увеличение селезенки отмечается уже на 1-й неделе болезни, его степень зависит от длительности течения болезни. У отдельных больных селезенка может на 6—7 см выступать из-под реберного края. При трехдневной малярии наиболее часто создаются условия для разрыва селезенки. Практически у всех больных увеличена печень. Почти у 1/3 больных появляется herpes labialis. Анемия развивается постепенно, отчетливо выражена она обычно через 2 нед, Часто у больных бывает расстройство стула, выслушиваются сухие хрипы в легких (признаки бронхита).

Рис. 33

Vivax-малярия, первичное заражение

При естественном течении болезни (т. e. без лечения) приступы продолжаются 4—6 нед (иногда до 3 мес). Тяжелые осложнения возникают редко, преимущественно у детей, ослабленных людей, при микст-патологии.

Малярия vivax может протекать с ранними и поздними рецидивами. Рецидивы обычно похожи на первичные приступы, но их отличают:

— начало острое, продромальный период обычно отсутствует; температурная кривая с первых дней может приобретать типичный вид, инициальная лихорадка отсутствует;

— более легкое течение, ниже температура, несмотря на то что уровень паразитемии бывает выше, чем при первичной малярии;

—меньше число пароксизмов;

— увеличение селезенки обнаруживается раньше (иногда с первых дней).

Очень важно помнить, что химиопрофилактика гаметошизотроп- ными препаратами не предотвращает первичные проявления болезни через 6—14 мес после выезда из очага (т. e. поздние рецидивы). Это связано с тем, что данные препараты не действуют на дремлющие формы (гипнозоиты), в результате чего формируется первично-латентная инфекция.

Имеются различные штаммы P. vivax (пакистанский, новогвинейский, африканский и др.), различающиеся, в частности, по чувствительности к химиопрепаратам, определяющие и некоторые особенности в течении болезни.

2. Тропическая малярия — самая тяжелая, на ее долю приходится до 98 % всех случаев летальности от малярии. Своеобразие и тяжесть клинического течения тропической малярии обусловлены:

— очень высокой инвазивностью возбудителя, который способен размножаться значительно быстрее, чем другие малярийные паразиты, поражая как зрелые, так и незрелые эритроциты. Ни при какой другой малярии не бывает такой высокой паразитемии, как при тропической (в тяжелых случаях поражается до 20—30 % эритроцитов независимо от их возраста);

— асинхронностью и длительностью малярийных пароксизмов, наличием в крови одновременно нескольких крупных генераций паразитов, что приводит к искажению температурной кривой, сглаживанию приступов апирексии. При этом температурная кривая бывает самая разная, даже continua (рис. 34). При рецидивах (а при тропической малярии бывают только ранние рецидивы) асинхронность выражена меньше;

Рис. 34

Тропическая малярия, первичное заражение

—особенностями эритроцитарной шизогонии, которая происходит преимущественно в капиллярах внутренних органов и мозга (см. патогенез). Образующиеся при этом тромбы способствуют возникновению более тяжелых нарушений в различных органах, в том числе в ЦНС.

Продромальные явления бывают преимущественно у неиммунных лиц.

Первичная атака чаще начинается с выраженной лихорадочной реакции, но без явного озноба (скорее — познабливание), что является следствием отсутствия резких перепадов температуры тела. Этим же обусловлена менее выраженная, чем при друтих видах малярии, потливость в течение всего малярийного приступа, если температура не сопровождается значительными перепадами. B том случае, когда температурная кривая приобретает классический вид, четко вырисовываются и все признаки малярийного пароксизма — озноб, жар, пот.

Продолжительность первичной атаки обычно не более 2—3 нед. Селезенка отчетливо пальпируется уже в начале 2-й недели, а иногда и с первых дней. Увеличивается печень, могут выявляться признаки токсического гепатита, обычно выраженные нерезко. Часто возникают диспептические явления, в легких могут выслушиваться не только сухие, но и влажные хрипы (там тоже возможно нарушение микроциркуляции).

После кратковременного периода апирексии (7—12 дней) может следовать серия ранних рецидивов. Обычно общая длительность периода активности (клинических проявлений паразитемии) не более 2 мес.

У взрослых и детей старшего возраста, проживающих в эндемичных районах, тропическая малярия может протекать легко, при этом печень и селезенка пальпируются не всегда, поэтому такие случаг диагностируются главным образом паразитологическими методами

При тяжелой малярии (чаще бывает у неиммунных приезжих i детей первых лет жизни) возникают выраженные нарушения с развитием шока, острой почечной недостаточности (ОПН), комы и других тяжелых осложнений, не встречающихся при других видах малярии. Анемия при тропической малярии тяжелее, чем при других видах. Выраженный гемолиз эритроцитов может сопровождаться появлением гемолитической желтухи. ВОЗ (1995) указывает на следующие критерии тяжести тропической малярии;

— глубокая кома;

— тяжелая нормоцитарная анемия (гемоглобин ниже 50 г/л), гематокрит < 15 %, выраженная паразитемия (100 000 паразитов в 1 мкл крови);

— ОПН, диурез менее 400 мл за 24 ч;

— отек легких;

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗЫВАИМЫЕ ПРОСТЕЙШИМИ

396 --------------------------------------------------------------------

— дистресс-синдром;

— гипогликемия (глюкозы меньше 2,2 ммоль);

— сосудистый шок (систолическое давление менее 70 мм рт. ст. у взрослых);

— спонтанная кровоточивость (носа, десен, пищеварительного тракта и др.);

— макроскопическая гемоглобинурия;

— генерализованные судороги чаще двух раз за 24 ч.

Гаметоциты в крови больных появляются на 1,5—2 нед позже

трофозоитов, но циркулируют длительнее (до 1 мес и более), их можно обнаружить в периферической крови даже после исчезновения бесполых форм. Таким образом, наличие в крови только кольцевидных форм — показатель небольшой длительности болезни, появление гаметоцитов — признак того, что человек болеет не менее 10—15 дней. При неосложненной тропической малярии в периферической крови обнаруживаются только кольца и гаметоциты, так как развитие шизонтов происходит в эритроцитах, находящихся в капиллярах внутренних органов.

Возбудители тропической малярии неоднородны, имеются различные штаммы (итальянский, индийский, восточноафриканский и др.), что сказывается на особенностях течения болезни.

3. Ovale-малярия характеризуется длительным течением, возможны ранние и поздние рецидивы болезни.

Это название (ovale) малярия получила из-за особой, овальной формы пораженных эритроцитов. Для своего развития в организме комара возбудитель требует более высокой, чем друтие паразиты, температуры внешней среды, что ограничивает ареал его распространения. Эпидемиологической опасности для Украины не представляет.

При первичной атаке редко встречается инициальная лихорадка, типичная температура вырисовывается практически с первых приступов. Пароксизмы возникают преимущественно в вечерние часы, при этом их проявления выражены в большинстве случаев умеренно: температура тела обычно не превышает 39,5 0C, редко возникают тяжелые ознобы. Таким образом, заболевание протекает преимущественно легко. Увеличение печени и селезенки весьма умеренное. Паразитемия обычно невысока, но в эритроците может выявляться 2—4 кольца. Спонтанное прекращение приступов наступает быстро—нередко уже после 4—7 пароксизмов (рис. 35).

При ovale-малярии инкубационный период в эндемичном очаге составляет 11 —18 дней. Ho могут возникать и первично-латентные формы с длительной (6—14 мес) инкубацией, особенно при завозной малярии. Химиопрофилактика, как и при малярии vivax, не предотвращает наступления поздних рецидивов.

Рис. 35

Ovale-малярия

4. Четырехдневная малярия в отличие от всех предыдущих характеризуется длительной апирексией между пароксизмами лихорадки — 72 ч (рис. 36).

При первичной малярии продром встречается редко. Заболевание обычно начинается с типичного пароксизма, который может возникнуть в любое время суток, но чаще все-таки в утренние или дневные часы. Типичная температурная кривая формируется уже с первыми приступами, но при наличии дополнительных генераций в начальный период бывает сдвоенная четырехдневная лихорадка или даже ежедневная.

Для четырехдневной малярии характерен длительный (до 4 мес и более) период клинической активности, сопровождающийся регулярными пароксизмами. Паразитемия относительно невысока, но тем не менее подпороговая паразитемия может сохраняться десятилетия, иногда всю жизнь, если не проводится соответствующая этиотропная терапия. Именно длительная подпороговая эритроцитарная шизогония является причиной возникновения ранних и поздних рецидивов.

Иногда в отдаленные от заражения сроки (спустя несколько лет) четырехдневная малярия может проявляться лишь периодически возникающей головной болью, тошнотой, слабостью, периодическими (иногда нерегулярными) подъемами температуры тела. Такая малярия обычно не распознается при отсутствии 'соответствующего

Рис. 36

Четырехдневная малярия (сдвоенная лихорадка в начальный период)

анамнеза. Причиной возникновения рецидива может быть появление у больного другого заболевания (пневмония, сепсис). При этом обнаружение паразитов в крови может быть причиной серьезных диагностических ошибок, когда врач не распознает патологию, спровоцировавшую рецидив.

Увеличение печени и селезенки происходит медленно. Анемия обычно не достигает высокой степени. Пожалуй, наиболее уязвимым органом являются почки: при четырехдневной малярии может возникнуть нефротический синдром, особенно у детей.

Длительно существующая слабо выраженная паразитемия является наиболее частой причиной развития трансфузионной четырехдневной малярии. При парентеральном и особенно внутривенном заражении инкубационный период может колебаться от нескольких дней до нескольких месяцев, определяясь полученной дозой паразитов. При трансфузионном заражении лихорадка может приобретать менее правильный характер, что значительно затрудняет клиническое распознавание таких случаев.

B табл. 18 изложены некоторые особенности малярии, вызванной различными возбудителями.

Таблица 18. Особенности малярии, вызванной разными плазмодиями

Продолжение табл. 18

Продолжение табл. 18

Продолжение табл, 18

Варианты течения малярии. 1. Микст-патология. При одно- в p e м e н н о м з a p а ж e н и и человека P. vivax и P. falciparum активность P. vivax подавляется до тех пор, пока не заканчиваются пароксизмы тропической малярии. Таким образом, между этими возбудителями в организме человека возникают конкурентные отношения, взаимного отягощающего течения не отмечено. Аналогичны отношения между P. falciparum и P. ovale. И вообще у малярийных паразитов наблюдается четкая «иерархия»; при заражении одновременно двумя или более видами малярии клинические проявления будут определяться тем паразитом, который вызывает наиболее тяжелое течение.

При сыпном и брюшном тифе малярийнаяинфекцияпо- давляется, и приступы малярии возникают лишь в период реконва- лесценции тифов.

Выраженное отягощающее влияние оказывает присоединившаяся малярия на течение таких заболеваний, как туберкулез (возникает часто гематогенная диссеминация) и пневмония (может развиться сепсис). B свою очередь, эти заболевания способствуют возникновению рецидивов малярии и более тяжелому ее течению.

Депрессивное влияние малярии на иммунную систему приводит к обострению хронических воспалительных заболеваний на фоне малярии.

2. Малярия, возникающая у беременных, оказывает неблагоприятное влияние на организм самой беременной и плод.

Ha фоне беременности обычно возникает состояние иммуносупрессии, что увеличивает риск заражения беременной малярией. Более того, женщины, постоянно проживающие в эндемичном регионе, утрачивают во время беременности иммунитет к малярии, в связи с чем среди них возрастает заболеваемость, особенно во второй половине беременности. При этом возникает более высокая паразитемия, велик риск развития тяжелых осложнений (кома, тяжелая анемия, дыхательная недостаточность), особенно при тропической малярии. У неиммунных беременных, заболевших тропической малярией, летальность выше в 2—3 раза. Малярия является одной из главных причин материнской смертности в развивающихся странах, эндемичных по малярии. Особенно чувствительны к малярии первородящие (большая возможность тяжелой анемизации не только вследствие разрушения эритроцитов, но и нарушения эритропоэза).

Проникновение малярийных паразитов через плаценту и заражение плода (плацентарная малярия) могут привести к самопроизвольным абортам, выкидышам, развитию различных дефектов развития и гибели плода. Женщина с паразитемией может заразить ребенка в процессе родоразрешения. Если же беременность протекает нормально, а у женщины в течение всего периода беременности сохраняются высокие титры IgG, родившийся ребенок первые 3—4 мес будет защищен от малярии материнскими антителами (пассивный иммунитет).

3. Врожденная малярия — еще встречается в эндемичных районах при заражении через плаценту. Ребенок при этом рождается со сниженной массой тела, бледным или желтушным, с увеличенными печенью и селезенкой. Температура тела часто повышена, хотя типичные чароксизмы не характерны. Ребенок отказывается от пищи, в связи с іем нарастает упадок питания, появляются рвота, диарея, он становится вялым, сонливым или беспокойным. Врожденная малярия часто приводит к смерти. Лечение примахином неэффективно, так как отсутствует экзаэритроцитарный цикл развития. B крови выявляются паразиты.

4. Малярия у детей. B эндемичных районах заболеваемость малярией детей и детская смертность от нее высока, особенно в возрастной группе 4—24 мес.

При малярии vlvax приступы лихорадки возникают сразу со строгой цикличностью, отмечается раннее и значительное увеличение селезенки, выражена анемия; нередко появляются диспептиче- ские явления, судороги, геморрагии, нередка желтуха. B особо тяжелых случаях у детей и подростков может возникать молниеносная малярия (см. далее).

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ПРОСТЕЙШИМИ

404 --------------------------------------------------------------------

Тропическая малярия у детей редко осложняется комой, чаще возникает малярийный алгид.

Четырехдневная малярия у детей значительно чаще, чем у взрослых, осложняется нефротическим синдромом, прогноз при этом весьма серьезен.

C возрастом (после 2 лет) интенсивность паразитемии падает, уменьшается тяжесть течения. B этой возрастной группе иногда встречается «малярийная кахексия», для которой характерны задержка роста и развития, истощение, анемия, выраженная гепатосплено- мегалия.

5. Молниеносная малярия встречается чаще у детей и подростков. Развивается бурно. Ha фоне первичных приступов или рецидива резко повышается температура тела, возникают сильная головная боль, потеря сознания, судороги, нарушение дыхания и уже через 2—3 ч наступает смерть. Ha вскрытии выявляют признаки отека мозга, отека легких. Генез этой формы недостаточно изучен, не исключают роль генетических и конституциональных особенностей организма.

6. Шизонтная малярия (трансфузионная) связана с переливанием крови или ее компонентов (эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов), взятой у больного малярией или носителя, а также с использованием инфицированных их кровью шприцев (чаще шприцевой путь заражения наблюдается у наркоманов). Особую опасность как источник инфекции представляют инфицированные четырехдневной малярией. При этом в организм человека поступают эритроцитарные шизонты, минуя стадию тканевого (в печени) развития. Они сразу проникают в эритроциты, давая начало стадии эритроцитарной шизогонии.

При шизонтной малярии, особенно если заражение возникает трансфузионным путем (т. e. вводится большое количество крови и, следовательно, инвазированных эритроцитов), инкубационный период значительно сокращается (иногда до 1—3 дней); более длительная инкубация (до 3—4 нед) возможна лишь при четырехдневной малярии. При шприцевом заражении инкубационный период может удлиняться до 2—3 мес.

Осложнения. Как видно из табл. 18, малярия, вызванная различными возбудителями, отличается не только по клиническим проявлениям, но и по характеру осложнений, исходам.

Наиболее тяжело протекает тропическая малярия, самое благоприятное течение наблюдается при малярии, вызванной P. ovale.

Малярийная кома — одно из наиболее серьезных осложнений тропической малярии. Чаще возникает у первично заболевших. Определенную роль играют генетические особенности организма. Отягощающие факторы — истощение, беременность, поздно начатое лечение.

B патогенезе развития этого осложнения существенная роль принадлежит закупорке сосудов скопившимися эритроцитами, содержащими плазмодии, паразитарными тромбами (помнить, что только при тропической малярии эритроцитарная шизогония проходит в сосудах внутренних органов и ЦНС) и повышению уровня биологически активных веществ (кинины, гистамин и др.), в результате чего повышаются проницаемость сосудов и вязкость крови, что еще более предрасполагает к развитию стазов.

Чаще кома развивается после 2—3 приступов, иногда даже на фоне нормальной температуры. При этом осложнение может развиваться очень бурно, в течение суток и даже часов, но иногда удается выделить 3 стадии развития комы:

1- я — стадия сомноленции, для которой характерны изменение поведения (возбуждение или сонливость, негативизм, дезориентация), уже в этот период часто удается обнаружить снижение сухожильных рефлексов;

2- я — прекоматозная стадия (сопорозная), при которой усугубляются все симптомы первой стадии, могут появляться судороги, больного не всегда даже на короткое время удается вывести из состояния глубокого сна. Кожа приобретает землисто-серую окраску, иногда с желтушным оттенком, заострены черты лица, сухие слизистые оболочки, тахикардия, тахипноэ, гипотензия. Появляются патологические рефлексы;

3-я — истиная кома. Больной без сознания, не реагирует на окружающее. Зрачки широкие, их реакция на свет угасает, резко снижены или даже полностью отсутствуют сухожильные рефлексы. Часто появляются различные очаговые нарушения в виде парезов и параличей, выраженность и локализация которых зависят от локализации и тяжести процесса в ЦНС.

Ha этом фоне нередко выявляются и другие осложнения малярии — ОПН, отек легких, гемолитическая анемия, гемолитическая желтуха (см. далее). Могут возникать геморрагии за счет повышения проницаемости сосудов, но истинный ДВС-синдром может развиваться лишь в терминальной стадии тяжелой тропической малярии.

Малярийный алгид — может развиваться самостоятельно или на фоне малярийной комы. Это осложнение в большинстве случаев заканчивается смертью. B основе его — сосудистый шок, возникающий на фоне тяжелых нарушений гемодинамики и метаболизма, острой надпочечниковой недостаточности.

Основные клинические признаки малярийного алгида:

— снижение (часто резкое) температуры тела, иногда до субнормальной;

— падение АД ниже 80 мм рт. ст.;

— тахикардия;

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ПРОСТЕЙШИМИ

406 --------------------------------------------------------------------

— резкая бледность, влажность кожных покровов, цианоз; часто — facies hyppocratica;

— прострация или возбуждение;

— анурия.

Смерть наступает на фоне прогрессирующих явлений острой сосудистой недостаточности.

Острый внутрисосудистый гемолиз (медикаментозный и паразитарный) у больных тропической малярией — одна из наиболее частых причин смерти.

Медикаментозный (иммунный) возникает у неиммунных лиц на фоне лечения хинином (хиномалярийная гемоглобинурия). Предрасполагают к развитию этого осложнения врожденный дефицит фермента Г-6-ФДГ, нерегулярный прием хинина при приступах малярии в дозах, недостаточных для ее излечения. B результате постепенно формируется иммуноаллергическая реакция с образованием аутоантигенов, в состав которых входит хинин. Образующиеся иммунные комплексы фиксируются на эритроцитах, после очередной (разрешающей) дозы хинина при участии комплемента возникает острый внутрисосудистый гемолиз с массовой гибелью эритроцитов (это состояние часто описывают под названием «гемо- глобинурийная лихорадка»). Практически во всех органах при этом возникают тяжелые метаболические нарушения. Признаки гемогло- бинурийной лихорадки:

— острое начало с высокой лихорадкой (до 40 °С и выше);

— резкая анемизация;

— гемолитическая желтуха;

— падение АД, тахикардия;

— олигурия, а затем и анурия на фоне нарушения внутрипочеч- ного кровотока и снижения клубочной фильтрации;

— ведущий симптом — резкое изменение цвета мочи из-за наличия в ней оксигемоглобина (если реакция мочи щелочная или нормальная) или метгемоглобина (при кислой реакции мочи) — моча становится черной, а при отстаивании — двухслойной: верхний слой — прозрачный, цвета красного вина, а нижний — темно-коричневый (при развивающейся в последующем ОПН — черный), состоит из кровяного детрита и цилиндров.

Основная причина смерти — ОПН, наступающая после приступа. Поражение почек усугубляется тем, что в канальцах быстро образуются цилиндрические слепки из гемоглобина, обтурирующие их просвет. Однако у некоторых больных гемоглобинурийная лихорадка может протекать относительно легко, сопровождаясь лишь незначительным повышением температуры и выделением черной мочи (этот симптом всегда должен настораживать!).

Ha фоне гемоглобинурийной лихорадки активируется функция костного мозга, что проявляется резким увеличением числа ретику- лоцитов крови (до 20—30 %).

Острый внутрисосудистый гемолиз может наступить при злокачественном течении тропической малярии у неиммунных, когда на фоне очередного пароксизма резко выраженная паразитемия приводит к массовому распаду эритроцитов (паразитарный гемолиз). Клинические проявления весьма сходны, основная причина смерти — тоже ОПН. B таких случаях главное — немедленное назначение противомалярийных препаратов в сочетании с соответствующей патогенетической терапией.

Острая почечная недостаточность (ОПН), как видно из изложенного ранее, может сопровождать тяжелые осложнения малярии (малярийный алгид, гемоглобинурию), но она может возникать и самостоятельно. Почечная патология при малярии vivax и ovale нерезко выражена, носит функциональный характер. При тропической малярии может возникать истинная, быстро прогрессирующая ОПН, в основе развития нефротического синдрома лежит нарушение микроциркуляции в почках, обусловленное особенностями расположения малярийных паразитов (сосуды внутренних органов). Важная роль принадлежит и аутоиммунным и иммунокомплексным механизмам.

Ho наиболее часто нефротический синдром и последующая ОПН, особенно у детей, развиваются при четырехдневной малярии. B основе этой патологии лежат аутоиммунные реакции. Клинические проявления такого аутоиммунного нефрозонефрита:

— неуклонно, хотя и медленно, заболевание прогрессирует;

— повышается АД;

— нарастает протеинурия;

— ведущий симптом — резко выраженные отеки, особенно заметные на лице.

Отек легких — чаще возникает при тропической малярии. Предрасполагает к такому осложнению избыточное введение жидкости на фоне сосудистых нарушений. При других формах малярии практически не встречается.

Малярийный гепатит — как отдельная форма признается не все ми. Ho при тропической малярии бывает небольшое повышение активности АлАТ и AcAT1 что позволяет некоторым исследователям говорить о «малярийном гепатите». Однако реакция печени при малярии, даже если она возникает, не сопровождается развитием тяжелого гепатита, а в дальнейшем — цирроза печени.

Анемия — один из наиболее постоянных признаков малярии. Она развивается быстро при тропической малярии, при других видах проявляется позже, на 2—3-й неделе, нарастая постепенно при длительном течении заболевания. Проявления анемии:

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ПРОСТЕЙШИМИ

408 --------------------------------------------------------------------

— бледность кожных покровов;

— тахикардия;

— быстрая утомляемость, одышка при ходьбе;

— в крови — уменьшение числа эритроцитов с умеренной гипохромией (у больных тропической малярией уровень гемоглобина может быть ниже 50 г/л).

Спленомегалия — наиболее постоянный признак малярии. Ho при vivax-малярии увеличение селезенки может быть настолько быстрым и значительным, что наступает ее разрыв, в результате больные погибают от кровопотери. Иногда способствовать разрыву может даже грубая пальпация резко увеличенной селезенки.

У больных, леченных хинином, а также у детей младшего возраста и беременных может развиваться тяжелая гипогликемия — уровень глюкозы снижается до 2,2 ммоль/л и ниже. Возникающие при этом неврологические расстройства могут настолько напоминать те, которые развиваются при церебральной малярии, что гипогликемия не распознается и больной получает неадекватную терапию, увеличивающую вероятность его смерти. Поэтому при малярии обязателен контроль зауровнем глюкозы в крови. Чаще всего такое состояние развивается при тропической малярии, но гипогликемия, хотя и не достигающая критических величин, бывает и при других видах малярии.

При тропической малярии возможно возникновение спонтанной кровоточивости слизистой оболочки носа, десен, желудка и др., обусловленной повышением проницаемости сосудов и уменьшением числа тромбоцитов. Она не бывает массивной, хотя может продолжаться длительно.

B некоторых регионах (Западная и Восточная Африка, Новая Гвинея и др.) у отдельных жителей (преимущественно взрослых) возникает генетически обусловленный неадекватный иммунный ответ на малярию, при котором селезенка превращается в иммунопатологический фактор, — формируется синдром тропической сплено- мегалии («болезнь большой селезенки»). При этом состояние больных остается относительно удовлетворительным, хотя селезенка резко увеличена (в несколько раз) и развивается анемия.

Значительное снижение иммунного статуса у больных малярией способствует обострению хронических заболеваний или развитию различных инфекций даже при небольшой заражающей дозе.

Исходы. По данным ВОЗ, от малярии ежегодно умирают 1,5— 3 млн человек. B среднем летальность от малярии составляет 1 %, в эндемичных районах — 3—5 %, а в отдельных регионах достигает 20—40 %. Малярия представляет опасность прежде всего для детей, беременных и неиммунных лиц.

Трехдневная малярия (vivax, ovale), как правило, заканчивается выздоровлением; летальные исходы являются редкостью (0,2—0,5 %).

При четырехдневной малярии вследствие поражения почек летальность выше, особенно у детей. Наибольшую опасность представляет тропическая малярия, на долю которой приходится 95 % всех случаев смерти от малярии.

Методы диагностики. Общеклинические методы исследования.

Общий анализ крови. При тяжелом и длительном течении малярии развиваются гипохромная анемия, анизоцитоз, пойкилоцитоз, рети- кулоцитоз. Выраженное падение гемоглобина сопровождается значительным увеличением СОЭ, которая при обычном течении болезни не выходит за пределы нормы. Количество тромбоцитов также уменьшено, особенно во время приступов. Анемия и тромбоцитопе- ния быстро прогрессируют при тропической малярии, значительно медленнее —- при vivax-малярии. При ovale- и четырехдневной малярии анемия может быть незначительной. Количество лейкоцитов чаще уменьшается (лейкопения) или остается в пределах нормальных величин. Лимфоцитоз не является постоянным признаком малярии. B тяжелых случаях лейкопения и лимфоцитоз сменяются нейтро- фильным лейкоцитозом, нарастает число ретикулоцитов. Для периода реконвалесценции характерны лимфоцитоз, моноцитоз. СОЭ нормализуется тем медленнее, чем выраженнее была анемия.

Общий анализ мочи при легком течении заболевания не претерпевает изменений, лишь на высоте приступа может появляться преходящая лихорадочная альбуминурия. Существенные сдвиги возникают при осложнении малярии острой почечной недостаточностью, гемолитическим кризом (см. осложнения малярии).

Биохимические методы исследования. Необходимость в проведении биохимических исследований определяется особенностью течения малярии и характером осложнений. При возникновении желту-' хи для выяснения ее причин и характера определяют содержание общего билирубина крови и его фракций. Исследуют показатели активности трансаминаз (АлАТ, A.cAT), тимоловую пробу, которые при малярии не претерпевают особенных изменений.

Объем биохимических исследований существенно расширяется при тяжелых и осложненных формах малярии, когда возникает необходимость в изучении большого числа показателей (глюкоза, КОС, электролиты, белок и белковые фракции крови, креатинин, остаточный азот, коагулограмма и др.). Спектр изучения показателей, выраженность их изменений зависят от тяжести течения малярии и характера возникших нарушений.

Дополнительные методы. При отдельных клинических формах и вариантах течения возникает необходимость в ЭКГ-исследованиях в динамике, рентгенографии легких (при угрозе отека легких и пневмонии), исследовании глазного дна. При наличии общемозговых явлений может возникнуть необходимость в проведении люм-

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ПРОСТЕЙШИМИ

410 --------------------------------------------------------------------

бальной пункции. B каждом случае объем и характер исследований определяются индивидуально.

Специфическая диатостика. K ним относятся паразитологические методы (исследование толстой капли и мазка крови), ДНК-зон- ды, серологические методы.

Диагностические возможности каждого из этих методов различны. Ho следует помнить, что малярия относится к числу заболеваний, при котором требуется обязательное паразитологическое подтверждение диагноза.

1. Паразитологические методы. А. Исследование толстой капли. Это исследование является абсолютно обязательным при малейшем подозрении на малярию. Случаи, когда при развернутой клинике малярии плазмодии в крови не обнаруживаются, чрезвычайно редки и связаны либо с нарушением правил забора крови для исследования, либо с недостаточной квалификацией лаборантов. Чтобы не допустить ошибок в диагностике, следует также помнить, что паразиты могут не обнаруживаться в крови первые 1—2 дня болезни.

При взятии толстой капли и мазка крови для исследования необходимо соблюдать следующие правила:

— кровь необходимо брать до назначения специфического лечения, так как на фоне приема даже первых доз противомалярийных препаратов плазмодии могут быстро исчезать из крови;

— кровь для исследования берется немедленно при поступлении больного, причем не только во время озноба и на высоте лихорадки, но и в период апирексии, при нормальной температуре;

— необходимо исследование повторить не менее 3—4 раз с интервалом 4—6 ч, это повышает вероятность обнаружения возбудителя;

— исследование проводится срочно (cito) в любое время суток.

Окраска препаратов крови проводится чаще по методу Романовского — Гимзы, при этом ядро плазмодиев окрашивается в красный цвет, а протоплазма — в голубой. Толстую каплю готовят следующим образом: большую каплю крови помещают на предметное стекло, осторожно размазывают по стеклу, придав ей форму овала или круга до 1 —1,5 см в диаметре. При окрашивании толстой капли крови (окраска препарата проводится без предварительной его фиксации) 1 каплю краски предварительно добавляют к 1 мл дистиллированной воды и полученный состав наносят на препарат, При таком методе эритроциты разрушаются и вымываются, а в препарате остаются лишь несколько деформированные малярийные паразиты. Их концентрация в поле зрения в 30—50 раз больше, чем в обычном мазке, поэтому и обнаруживаются они легче. Исследование толстой капли только помогает выявить наличие у больного воз-

будителей малярии и подтвердить диагноз. Ho отсутствие инвазиро- ванных эритроцитов и деформация малярийных паразитов при исследовании толстой капли не позволяют установить их видовую принадлежность. Она определяется в мазке крови.

Б. T о н к и e м а з к и к p о в и делают одновременно с «толстой каплей», их фиксируют и тоже окрашивают по Романовскому — Гимзе. При этом концентрация возбудителей в препарате, конечно, уменьшается, но сохраняется естественная структура инвазирован- ных и неинвазированных эритроцитов, внутриклеточно и внекле- точно расположенных паразитов.

Структурные особенности инвазированных эритроцитов и паразитов различных видов представлены в табл. 19.

Таблица 19. Идентификациямалярийныхпаразитоввмазке крови

Продолжение табл. 19

Диагностическое значение имеет и малярийный пигмент, обнаруживаемый в пораженных эритроцитах на ранних стадиях развития малярийного паразита: его расположение и цвет позволяют судить не только о виде малярийного плазмодия, но и о его возрасте.

2. За рубежом разрабатываются новые методы диагностики малярии, достаточно специфичные, технически легко выполнимые при массовом обследовании больных (ПЦР-зонды). Принцип этого метода основан на специфичности ДНК для различных организмов, в том числе для плазмодиев.

Исследование мазков крови с целью обнаружения малярийных плазмодиев информативно как на фоне приступов, так и в межпри- ступный период.

Наличие в мазках только гамонтов не является основанием для постановки диагноза «малярия», так как может свидетельствовать о ранней реконвалесценции. B этих случаях можно говорить о гаме- тоносительстве. Прежде всего такое состояние возможно при тропической малярии, так как после исчезновения других форм гаме- тоциты могут обнаруживаться еще несколько недель. При других видах малярии половые клетки исчезают из крови почти одновременно с эритроцитарными мерозоитами.

Наличие в крови только эритроцитарных форм — показатель самой ранней стадии болезни, потому что половые формы появляются не ранее 2-й недели (10—11-й день).

Появление в крови при тропической малярии не только колец и гамонтов — показатель особой тяжести процесса, так как обычно эритроцитарная шизогония проходит в сосудах внутренних органов.

Одним из показателей тяжести течения малярии является интенсивность паразитемии. Существуют различные методики определения этого показателя, но, по мнению К. M. Лобана и E. С. Полозок (1983), наиболее простым и приемлемым в практике является подсчет числа паразитов в поле зрения в толстой капле (при числе лейкоцитов в поле зрения около 10):

— 10 паразитов в поле зрения соответствуют 5000 паразитов в 1 мкл (H—I—I—H);

— 1—10 — соответствуют 500—5000 плазмодиев в 1 мкл (+ + +);

— 10—100 паразитов на 100 полей зрения (такой подсчет ведется при скудной паразитемии) соответствуют 5—500 паразитам в 1 мкл (+ +);

— 1—10 паразитов на 100 полей зрения — 5—50 плазмодиям в 1 мкл (+);

— наличие 100 и более паразитов в поле зрения в толстой кап- ле — показатель очень высокой паразитемии (50 000—100 000 и более в 1 мкл). Это свидетельствует о возможности неблагоприятного течения болезни и требует проведения неотложных лечебных мероприятий.

3. Серологические методы диагностики (РНИФ, ELISA, РНГА) не нашли пока широкого применения в клинической практике ввиду сложности и длительности исследования. Антитела в крови появляются после 2—3-го приступа, достигая максимума на 4—6-й неделе, затем, снижаясь, определяются до 6—24 мес. У жителей эндемичных регионов антитела обнаруживаются постоянно, поэтому серологические методы используются для выявления степени инфици- рованности малярией населения в очаге заболевания.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ПРОСТЕЙШИМИ

414 --------------------------------------------------------------------

Поиски информативных, высокоспецифичных, доступных методов диагностики продолжаются.

Критерии диагноза. Своевременная диагностика малярии, санация больных и носителей имеют огромное значение в предупреждении осложнений болезни, для профилактики распространения малярии и возникновения новых очагов.

Существенную помощь в постановке диагноза оказывают:

— тщательно собранный эпидемиологический анамнез. Имеет значение пребывание, даже кратковременное, в странах, эндемичных по малярии. Уточняются сроки пребывания в этих странах с учетом ареала отдельных видов малярии, какие химиопрепараты принимались больным с целью лечения и профилактики, их эффективность и переносимость;

— изучение клинических проявлений болезни, из которых наибольшее диагностическое значение имеют:

• начало болезни (острое в большинстве случаев);

• перемежающийся приступообразный характер лихорадки, сопровождающейся ознобами и потами, наличие классической триады (озноб, жар, пот);

• строгая цикличность приступов лихорадки (через 48 или 72 ч) и их длительность: более короткая при малярии vivax и ovale (6—8 ч), несколько длиннее при четырехдневной малярии (6—10 ч) и самая длительная при тропической малярии (24—36 ч);

• начало приступа в одно и то же время суток (первая половина дня при vivax- и четырехдневной малярии, вторая — при ovale-малярии, любое время — при тропической); помнить о возможности смещения приступа во времени при переезде в страны с другими временными поясами(!);

• относительно удовлетворительное состояние больных в меж- приступный период (кроме тропической малярии);

• раннее увеличение селезенки (в первую очередь) и печени;

• признаки прогрессирующей (по мере продолжения приступов) гемолитической анемии и желтухи;

• характерные для малярии лабораторные показатели: лейкопения, лимфоцитоз, тромбоцитопения, появление ретикулоцитов, развитие прогрессирующей анемии и связанной с ней увеличенной СОЭ.

Диагноз подтверждается обнаружением малярийных плазмодиев в толстой капле и уточнением морфологических признаков и количества их в мазке крови.

Диагностика малярии vivax при правильном учете эпидемиологического анамнеза и наличии классических признаков болезни (малярийный пароксизм в виде последовательных лихорадки, жара, пота, увеличение селезенки и печени) относительно проста. Сложности

возникают при развитии отдаленных рецидивов, в этом случае тем большее значение приобретает эпидемиологический анамнез, изучение перечня перенесенных в прошлом заболеваний. Малярия ovale и четырехдневная на территории Украины встречаются относительно редко, преимущественно в виде типично протекающих завозных случаев или носительства у беженцев, прибывших из эндемичных регионов. Ho всегда следует помнить о возможности трансфузион- ной или шприцевой форм малярии, при которых резко изменяется длительность инкубационного периода. O малярии не следует забывать и при возникновении почечных осложнений после гемотрансфузии (возможное проявление четырехдневной малярии).

Особые трудности могут возникать при распознавании тропической малярии. Вследствие длительности приступа лихорадка теряет свою строгую цикличность и может носить даже постоянный характер, без выраженных ознобов и потов. Поражение различных органов и систем создает многообразие клинических проявлений болезни. Вместе с тем, ответственность врача в этих случаях особенно велика, так как тропическая малярия представляет большую угрозу для жизни из-за тяжелых осложнений. B распознавании тропической малярии особая роль принадлежит эпидемиологическому анамнезу (важно сопоставить инкубационный период со временем убытия из неблагополучного очага).

Дифференциальный диагноз. Своеобразие клиники малярии, бурное начало болезни, приступообразная лихорадка, ознобы, поты, гепатоспленомегалия с учетом эпидемиологического анамнеза должны облегчать распознавание малярии. Однако в действительности все еще допускается много диагностических ошибок (18—22 %), а при тропической малярии частота расхождения диагнозов еще больше (48—53 %). Чаще всего ошибочно диагностируются грипп, ОРЗ, пневмония, брюшной тиф, вирусный гепатит, сепсис и другие заболевания, сопровождающиеся лихорадкой.

Особые трудности возникают при распознавании тропической малярии, когда вследствие поражения сосудов внутренних органов могут наблюдаться катаральные явления (кашель, боль в горле), диспептиче- ские расстройства (тошнота, рвота, понос, боль в животе), поражения ЦНС (менингеальный синдром, судороги, потеря сознания).

Клинические и эпидемиологические различия отдельных видов малярии представлены в табл. 18 (на них можно ориентироваться при постановке клинического диагноза), особенности лабораторной диагностики — втабл. 19.

Несмотря на сходство малярии с другими заболеваниями, при внимательном обследовании больного всегда можно найти те существенные различия, которые должны учитываться при постановке диагноза.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ПРОСТЕЙШИМИ

416 --------------------------------------------------------------------

B ряде случаев возникает необходимость дифференциации малярии от сепсиса. Общими симптомами для этих заболеваний являются: высокая лихорадка, ознобы, поты, головная боль, увеличение печени и селезенки, возможность развития анемии и желтухи. Вместе с тем, следует обратить внимание на различия в проявлении ведущих симптомов:

— малярия протекает в виде четко сыгранных во времени пароксизмов, тогда как для сепсиса характерны беспорядочные перепады температуры в течение всего периода болезни;

— у больных сепсисом часто отсутствуют анамнестические данные, позволяющие выявить эпидемиологическую связь заболевания с пребыванием в неблагополучной по малярии местности;

— селезенка у больных малярией увеличивается раньше и значительнее, чем печень, чего не бывает при сепсисе;

— состояние больного сепсисом не улучшается даже на фоне кратковременной апирексии;

— сепсис сопровождается обычно нейтрофильным лейкоцитозом (иногда даже гиперлейкоцитозом) с отчетливым сдвигом влево, нередко до юных форм. Анемия возможна, но она не прогрессирует так быстро, как при малярии, не сопровождается таким выраженным гемолизом;

— хороший лечебный эффект дает антибактериальная терапия.

Большие сложности могут возникать при проведении дифференциального диагноза сепсиса и тропической малярии, особенно на фоне инициальной лихорадки. Помощь могут оказать такие особенности тропической малярии:

— четкий эпиданамнез, свидетельствующий о возможности инфицирования;

— быстро прогрессирующая анемия;

— тяжелое состояние, не соответствующее периоду болезни (при сепсисе интоксикация нарастает более постепенно);

— ранние признаки поражения ЦНС.

Решающими в верификации диагноза «сепсис» является уточнение эпидемиологической ситуации, обнаружение первичного очага инфекции и выделение из крови соответствующего возбудителя.

Острое начало болезни, высокая температура тела (39—40 °С), головная боль, гиперемия лица и конъюнктив, а при тропической малярии еще и возможность появления кашля заставляют думать о грште. Тем не менее при тщательном анализе данных выявляются такие существенные различия:

. — грипп нередко в виде эпидемий возникает в зимнее (холодное) время года, тогда как малярия — преимущественно в весенне-лет-

ний сезон. При малярии возможны рецидивы в осеннее и зимнее время, но они возникают, в отличие от гриппа, в виде спорадических случаев;

— для гриппа характерна постоянная температура с незначительными колебаниями ее в течение суток, при этом длительность лихорадки значительно короче (4—5 дней), отсутствуют пароксизмы и рецидивы;

— при гриппе наблюдаются выраженные катаральные явления: серозно-слизистое отделяемое из носа, саднение или боль в горле и за грудиной, сильный кашель; при малярии кашель бывает редко, без выраженного болевого синдрома, насморк отсутствует;

— увеличение печени и селезенки не характерны для гриппа и свидетельствуют в пользу малярии;

— лейкопения, лимфоцитоз наблюдаются как при гриппе, так и при малярии, но при малярии в крови появляются ретикулоциты и возможно развитие анемии, закономерно увеличение СОЭ, что не характерно для гриппа.

Рвота и понос, возникающие у некоторых больных малярией, нередко расцениваются как проявление острой кишечной инфекции (прежде всего сальмонеллеза). Ho при сальмонеллезе:

— лихорадка преимущественно постоянная, пароксизмы не характерны;

— существует определенная корреляция между выраженностью гастроинтестинального синдрома и тяжестью состояния больного;

— печень и селезенка увеличены нерезко;

— в крови — лейкоцитоз, сдвиг формулы влево, нет анемии.

Однако в эндемичных регионах малярия нередко сочетается с

различными кишечными инфекциями (дизентерия, амебиаз и даже холера), что значительно искажает ее клинические проявления.

Могут возникать сложности в распознавании малярии при появлении у больных малярией желтухи, тем более, что в районах, где есть малярия, высока заболеваемость и вирусньши гепатитами (ВГ). Общими для некоторых форм малярии и ВГ (преимущественно ВГА и ВГЕ) являются лихорадка, интоксикация, диспептические явления, гепатоспленомегалия, желтуха, лейкопения, лимфоцитоз. Ho каждый их этих признаков, рассмотренный детально, имеет свои отличия при гепатитах и малярии:

— лихорадка при ВГ может отсутствовать (ВГВ, ВГС), может быть субфебрильной и высокой, но всего 2—3 дня (при ВГА), оставаясь при этом постоянной; не характерны температурные кризы;

— желтуха у больных малярией, если и возникает, бывает менее интенсивной, кожа при этом имеет землисто-желтоватый оттенок, т. к. ведущий компонент желтухи не паренхиматозный, а гемолитический. При вирусных гепатитах окраска кожи желтовато-шафра-

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ПРОСТЕЙШИМИ

418 ---------------------------------------------------------------------

новая, желтуха бывает выражена значительно больше и сохраняется длительное время, сопровождаясь иногда зудом кожи (при холе- стазе), что не характерно при малярии;

— печень и селезенка увеличены при малярии и ВГ. Ho при малярии раньше увеличивается селезенка, печень — позже и менее значительно. При BF иная закономерность; вначале реагирует печень, а менее значительное увеличение селезенки выявляется позже;

— диспептические явления (отсутствие аппетита, тошнота, а нередко и рвота, тяжесть в надчревье, вздутие живота) отчетливо проявляются при BF уже в преджелтушный период, их выраженность — один из основных показателей тяжести течения. При малярии — это весьма непостоянные признаки: они могут наблюдаться только на высоте пароксизма лихорадки, а также при тяжелом течении тропической малярии, сочетаясь с другими ее типичными проявлениями;

— выраженная анемия и наличие ретикулоцитов не характерны для ВГ;

— так как при ВГ желтуха носит преимущественно паренхиматозный характер, в крови значительно преобладает прямой билирубин, высока активность ферментов цитолиза — АлАТ и AcAT;

— СОЭ остается нормальной или даже замедленной при ВГ.

Нередко малярию, особенно тропическую, принимают за брюшной тиф из-за сходства некоторых проявлений: длительная лихорадка, интоксикация, увеличение печени и селезенки, поражение нервной системы, угнетение кроветворения (лейкопения, эозинопе- ния, лимфоцитоз, тромбоцитопения). Ho брюшной тиф имеет существенные отличия:

— лихорадка нарастает постепенно и держится преимущественно стабильно на постоянных цифрах (continua), ознобы и поты обычно отсутствуют;

— пульс замедлен, отстает от высоты температуры;

— печень и селезенка увеличиваются несколько позже, чем при малярии, увеличение их не столь значительно, как при малярии (особенно селезенки);

— сыпь не характерна для малярии, а у больных брюшным тифом на 8—10-й день болезни довольно часто появляются розеолез- ные высыпания на коже;

— при тяжелом течении брюшного тифа может развиться тифозный статус. Ho при этом не возникают очаговые неврологические расстройства, судороги, характерные для тяжелой церебральной малярии.

Перемежающаяся лихорадка, потливость, прогрессирующая слабость, бледность кожных покровов бывают как при малярии, так и при туберкулезе. Тропическая малярия может быть причиной нарушения микроциркуляции в легких, появления кашля, одышки.

B этих случаях существенную помощь оказывают рентгенография легких (учитываются локализация и характер поражения — очаги или только усиление сосудистого рисунка, реакция регионарных лимфатических узлов), паразитологическое исследование крови и микроскопия мокроты, эффективность проводимой терапии (антибактериальной, антипаразитарной). При туберкулезе нет такой четкой сыгранности пароксизмов во времени, а если лихорадка носит постоянный характер (как иногда при тропической малярии), она не сопровождается резкой анемизацией, развитием гемолитической желтухи, гепатоспленомегалией.

Длительная лихорадка при бруцеллезе, сопровождающаяся потливостью, увеличением печени и селезенки, лейкопенией заставляет дифференцировать его с малярией. K тому же эти заболевания нередко встречаются в одних и тех же регионах. Отличают бруцеллез:

— механизм заражения;

—артралгии с преимущественным поражением крупных суставов;

— относительно неплохое самочувствие, несмотря на длительную рецидивирующую лихорадку;

— отсутствие четких пароксизмов даже при длительном течении и рецидивах;

— отсутствие выраженной анемии, гемолитической желтухи.

Дифференциальный диагноз с пароксизмальньши арбовирусньти

лихорадками, сьигньш тифом — см. в соответствующих разделах.

Bo всех случаях при проведении дифференциального диагноза между малярией и любой другой патологией обязательны:

— общий анализ крови;

— исследование мазка крови и толстой капли;

— комплекс исследований, определенных для того заболевания, с которым проводится дифференциальный диагноз (микробиологические, серологические, биохимические — см. соответствующие разделы).

B настоящее время обязательному обследованию на малярию подлежат:

— все длительно лихорадящие больные, причина лихорадки у которых не установлена;

— все длительно лихорадящие больные, побывавшие в неблагополучном по малярии регионе, независимо от того, сколько времени прошло после этого;

— все длительно лихорадящие после переливания крови или ее компонентов;

— все, у кого после переливания крови возникают признаки не- фрозонефрита.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ПРОСТЕЙШИМИ 420 --------------

Лечение. Больные малярией и лица даже при малейшем подозрении на наличие малярии подлежат срочной госпитализации в инфекционное отделение, где они проходят обследование и получают курс специфической терапии (при подтверждении диагноза), оставаясь в стационаре до полной санации (освобождения от плазмодиев).

Строгий постельный режим показан только при тяжелом течении малярии и при развитии осложнений. Больные с осложненной малярией подлежат переводу в отделение реанимации для постоянного наблюдения реаниматолога-инфекциониста, корректирующего проводимое лечение.

Диетотерапия назначается с учетом тяжести течения и клинических проявлений заболевания: в период лихорадки стол № 2 или № 5 по Певзнеру, при нормализации температуры больной переводится на общую диету.

Лечение малярии представляет определенные трудности в связи с ростом устойчивости некоторых плазмодиев к химиопрепаратам. При назначении курса лечения необходимо оказать воздействие на тканевые формы (как тахи-, так и брадизоиты), эритроцитарные формы и половые клетки (гамонты), т. e. погасить приступы лихорадки, предупредить рецидивы болезни и санировать больного как возможный источник заражения комаров и, следовательно, распространения инфекции.

Применяемые противомалярийные препараты можно разделить на несколько групп.

1. Естественныепрепараты. la. Хинин — алкалоид, содержащийся в коре различных видов хинного дерева. Он оказывает губительное действие на плазмодии (шизонты, частично — на гамонты) путем угнетения синтеза их ДНК. Назначается перорально (хинина сульфат) и внутривенно (хинина гидрохлорид). Препарат имеет горький вкус, поэтому его следует давать больным в облатках. Хинин быстро всасывается и быстро выводится из организма. Побочные реакции: шум в ушах, снижение слуха, головокружение, рвота.

Хинин был первым препаратом, который человечество начало применять в борьбе с губительной «болотной лихорадкой». Лечебный эффект был столь разителен, что в своей поэме «Кинкина» Жан де Лафонтен восторженно объясняет его появление в арсенале лечебных средств человека божьей милостью:

Сам Бог, сочувствуя страданиям людским,

Лекарство ниспослал, придуманное им,

To — древа хинного кора, то — панацея Om лихорадки злой...

16. Производные из растения хингасоу. Препараты из него стали изготовляться в Китае в 70-х годах XX в. (артемизинин, артемет, на-

трия артесунат). Эти средства активны в отношении P. falciparum с множественной устойчивостью. Клинические наблюдения, проведенные в основном в клиниках Китая, подтверждают их высокую активность. По некоторым сведениям, артемет по своей эффективности превосходит даже хинин при лечении тяжелых форм тропической малярии.

Kypc лечения артемизином — 5 дней (1200 мг 1 раз в сутки), ap- теметом — 3—5 дней (480—600 мг на курс лечения).

2. Синтетические препараты 2a. Производные 4-аминохинолина- хлорохина (делагил, резохин, хлорохин, плаквенил). Связываясь с гематином, они нарушают мембрану эритроцита, что приводит к гибели находящихся в них плазмодиев. Препарат быстро всасывается и быстро выводится. Побочные действия: дерматиты, тошнота, рвота, ретинопатия.

26. Производные 8-аминохинолина (примахин, радохин) изменяют морфологию митохондрий плазмодиев, что приводит к их гибели. Они быстро всасываются и выводятся. Переносимость хорошая, но изредка возникают бледность, слабость. Описаны случаи острого гемолиза при повторном назначении (нельзя назначать лицам с ферментопатиями!).

2в. Антифолиевые препараты (пириметамин и др.) — нарушают метаболизм фолатов, вызывают повреждение гамонтов всех видов малярийных паразитов. Активны и в отношении эритроцитарных форм всех видов. Пириметамин (хлоридин, тиндурин) всасывается и выводится медленно. Побочные явления: лейкопения, анемия (дефицит фолиевой кислоты).

2г. Сульфаниламидные препараты оказывают действие на пара- аминобензойную кислоту, в результате чего блокируются обменные процессы паразита. Однако быстрое развитие устойчивости плазмодиев к ним позволяет применять сульфаниламиды только в комбинации с другими противомалярийными средствами. Если препараты этой группы или тетрациклины, обладающие слабым шизотропным действием, назначают больным, которым ошибочно ставится диагноз «ОРЗ», вероятность выявления плазмодиев резко снижается, и малярия в таких случаях может быть диагностирована лишь при возникновении ранних рецидивов.

2g. Антибиотики (тетрациклины, эритромицин, линкомицин) тормозят синтез белка на рибосомах плазмодиев. Оказывают медленное действие на P. falciparum, развития устойчивости при их применении пока не наблюдается.

2e. Мефлохин (хинолин-метанол) изменяет структуру малярийных пигментов. Особенно эффективен для лечения хлорохинустой- чивых форм тропической малярии.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ПРОСТЕЙШИМИ 422 --------------

3. Комбинированные препараты. Из них наиболее популярны:

— фансидар (ингибитор дифолатредуктазы) — 1 таблетка содержит 500 мг сульфодоксина и 25 мг пириметамина;

— метакельфин — 1 таблетка содержит 500 мг сульфометапира- зина и 25 мг пириметамина (хлоридина).

Можно при лечении малярии в зависимости от ее вида, тяжести течения, степени устойчивости малярийных паразитов к противомалярийным препаратам (а такая устойчивость формируется очень быстро) назначать комбинации этих средств (см. далее).

B настоящее время разрабатываются и уже получены новые противомалярийные средства. Так, во Франции изготовлен препарат га- лофантин, который можно применять при устойчивости к хлорохину и мефлохину. K новым препаратам относится маларон (комбинация отовахина и прогуанина), который можно назначать и с профилактической целью. Эффективность многих лекарственных средств изучается, многие проходят апробацию. Проблема создания новых препаратов тем более важна, что резистентность комаров и малярийных паразитов быстро растет. Так, имеются сведения из Камбоджи (1993), что там сформировался особый вид малярийного паразита, на который не действует ни один из известных пока науке и практической медицине противомалярийных препаратов. Более того, некоторые из них могут даже благоприятствовать развитию паразита. Поэтому необходимо всем, кто занимается борьбой с малярией, постоянно следить за научной литературой, получать самую свежую информацию о новых противомалярийных средствах и инсектицидах. Нужно отметить, что ни один из противомалярийных препаратов, имеющихся на вооружении у современной медицины, не гарантирует 100 % защиту от малярии.

Следует помнить, что все противомалярийные препараты обладают избирательным действием, оказывая губительное влияние различной степени не на все, а на отдельные (различные) формы малярийных паразитов, на разных этапах их развития. Это всегда учитывается при назначении противомалярийного лечения, выборе схем и комбинации медикаментов.

По механизму действия все противомалярийные препараты можно разделить на 3 группы:

1. Гематошизотропные — действующие на эритроцитарные формы паразитов, в результате чего достигается купирование приступов (делагил, хинин, мефлохин, пириметамин, сульфаниламиды, тетрациклин) ;

2. Гистошизотропные — оказывающие действие на тканевые формы (гипнозоиты, тахизоиты), они препятствуют возникновению первичных приступов малярии и поздних рецидивов (примахин, хи- ноцид и др.).

3. Гаметотропные — они действуют на половые стадии (микро- и макрогаметоциты), препятствуя, таким образом, заражению комаров и распространению малярии (пириметамин, примахин, хиноцид).

Пириметамин и примахин оказывают также действие на спорозоиты, попавшие в организм человека при укусе комара (т. e. на самом раннем этапе заражения).

По лечению малярии изданы рекомендации ВОЗ, но в каждой отдельной стране и даже регионе должны быть свои подходы к лечению местной малярии в зависимости от вида плазмодиев, устойчивости их к медикаментам и степени эндемичности региона. Лечение малярии в нашей стране также регламентируется соответствующими приказами.

Для лечения трехдневной малярии (vivax, ovale) и четырехдневной в большинстве стран используют делагил и его аналоги. Препарат высокоэффективен, случаи устойчивости этих плазмодиев к нему не зарегистрированы. Для профилактики рецидивов и воздействия на гамонты применяется примахин — препарат, оказывающий действие и на тканевые формы плазмодиев (брадиспорозоиты, гипно- зоиты). Лечение этими препаратами проводится по унифицированной схеме, разработанной еще в СССР. B 1-й день дают 1 г, а через 6 ч еще 0,5 г делагила (всего 1,5 г). Ha 2-й и 3-й день лечения больной получает по 0,5 г препарата однократно. Одновременно с 1-го дня назначают примахин либо по 0,027 г 2 раза в день (курс лечения 7 дней), либо по 0,027 г однократно (утром после завтрака), но курс лечения при этом удлиняется до 14 дней (как видим, общая курсовая доза при этом не меняется). Примахин не следует назначать больным с дефицитом Г-6-ФДГ из-за возможности развития гемолитического криза. Однако при необходимости таким больным препарат дается однократно в дозе 45 мг. K сожалению, имеются случаи устойчивости P. vivax к примахину, что в ряде случаев не предупреждает развития рецидивов болезни.

Комбинированные препараты, содержащие антифоланты и сульфаниламиды (фансидар, метакельфин), не следует использовать для лечения малярии vivax, ovale в связи с устойчивостью этих плазмодиев к первым и недостаточной чувствительностью ко вторым. Малоэффективны при трехдневной малярии антибиотики. При четырехдневной малярии примахин не назначают, так как отсутствуют гипнозоиты, кроме того, в наших регионах нет условий для передачи инфекции комарам.

Для лечения тропической малярии (исключая тяжелые формы заболевания у неиммунных лиц) назначается комбинация делагила с примахином, как и при малярии vivax, но длительность курса отличается. B 1-й день болезни делагил принимают, как при трехднев- иой малярии (1 г и через 6 ч еще 0,5 г), а затем по 0,5 г 1 раз в день

еще 4 дня, курс лечения, таким образом, удлиняется до 5 дней. Курсовая доза делагила — 3,5 г. Одновременно на 5 дней назначается примахин (по 0,027 г 1 раз в сутки), он усиливает действие делагила, кроме того, это единственное средство воздействия на половые клетки (гамонты), что предупреждает возможность инфицирования комаров и передачу инфекции здоровым. B странах, где нет переносчиков тропической малярии, примахин можно не назначать. He рекомендуется его назначать лицам с ферментопатией (жители Азии, Африки).

B связи с появлением во многих странах штаммов, устойчивых к делагилу, для лечения больных в таких случаях используются другие медикаменты. Особенно быстро формируется устойчивость возбудителей тропической малярии. Выделяется три степени устойчивости плазмодиев к противомалярийным препаратам:

— 1-я степень — температура у больного после приема противомалярийного средства нормализуется, паразиты из крови полностью исчезают, но через 1—2 мес возникает рецидив болезни;

— 2-я степень — в процессе лечения численность плазмодиев в крови падает, но полностью они не исчезают;

— 3-я степень — может сохраняться высокая температура, пара- зитемия не снижается.

B этих случаях вместо делагила эксперты ВОЗ (1993) рекомендуют назначать хинин в сочетании с другими препаратами . Мы надеемся, что приведенная ниже табл. 20 облегчит врачам поиски оптимальных схем лечения.

Если больной не может принимать хинин per os из-за рвоты или тяжелого состояния, назначают внутривенно хинина дигидрохлорид (500 мг в 300—500 мл подогретого до 35—36 0C изотонического раствора натрия хлорида капельно, очень медленно — в течение 1— 1,5 ч). Помнить о большом количестве возможных противопоказаний и побочных реакций при парентеральном введении хинина! Поэтому перед процедурой следует еще раз очень тщательно ознакомиться с инструкцией и быть готовым оказать больному при необходимости реанимационную помощь. Желательно как можно скорее перейти с парентерального введения хинина на пероральный прием препарата.

Лечение малярии — задача весьма ответственная. При малейшем подозрении на малярию немедленно берут толстую каплю и мазок и срочно их исследуют (в любое время суток). После взятия мазка и до получения ответа из лаборатории больному дают 1 г делагила. Если ответ положительный (найдены плазмодии малярии), курс лечения продолжают по схеме.

B ходе лечения необходимо контролировать уровень паразите- мии, что позволяет судить (наряду с динамикой клинических проявлений болезни) об эффективности лечения. Препараты больной

T а б л и ц a 2 0. Схемы этиотропного лечения неосложненных форм малярии (ВОЗ, 1993)

Примечание. Bce препараты принимают после еды.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ПРОСТЕЙШИМИ

426 --------------------------------------------------------------------

принимает обязательно в присутствии медицинской сестры. При выявлении устойчивости плазмодиев к определенным химиопрепаратам назначают средства замены (см. табл. 20).

Если после проведенного курса лечения малярии в крови обнаруживаются только половые формы, это не является показателем устойчивости плазмодиев к гематошизотропным химиопрепаратам и в дальнейшем требует лишь применения примахина. Для санации плазмодиеносителей примахин назначают по общепринятой схеме.

Объем и характер патогенетической терапии определяются особенностями течения малярии.

Потливость у больного в период малярийного пароксизма может сопровождаться потерей значительного количества жидкости. Ee можно восполнить, вводя больному 5 % раствор глюкозы (тем более, что нередко одновременно может быть и гипогликемия), солевые растворы — ацесоль, трисоль (возможна значительная потеря электролитов). Ho при введении жидкости, особенно больным с тропической малярией, нужно помнить о возможности развития отека легких, поэтому жидкость следует вводить осторожно, небольшими порциями, лучше не в вену, а давать пить. Если имеются признаки задержки жидкости в организме, назначают лазикс.

Своевременно распознанные и правильно леченные этиотропными средствами различные формы малярии не требуют значительных по объему и характеру лечебных вмешательств. Иное отношение к тяжелым формам малярии.

Лечение тяжелых форм малярии и ее осложнений. При развитии малярийной комы нельзя медлить, лечение следует проводить экстренно в условиях отделения реанимации. Чем позже начато лечение, тем хуже прогноз (выше летальность).

Прежде всего необходимо подавить эритроцитарную шизогонию. Наибольший эффект дает внутривенное введение гематошизотроп- ных препаратов.

B странах и регионах, где сохранилась чувствительность P. falciparum к хлорохину, можно вводить этот препарат парентерально. Исключение составляют лица, которые уже применяли его с лечебной или профилактической целью.

B остальных случаях, когда штаммы P. falciparum устойчивы к хлорохину или неизвестна ситуация в регионе, а также при завозной малярии не следует рисковать и нужно назначать сразу хинин или хинидин.

B последние годы появилась перспектива применения артемизинина и его аналогов. Ho пока эти препараты применяются для лечения малярии и малярийной комы лишь в Китае, где получили положительную оценку. B других странах они еще не нашли широкого применения.

Некоторые специалисты при развитии комы рекомендуют начинать лечение с ударной дозы препарата, в том числе хинина, полагая что риск оправдан. Ho нельзя забывать о возможности развития побочных тяжелых реакций, вплоть до реакции Яриша — Герксгеймера. Эксперты ВОЗ рекомендуют 2 схемы внутривенного введения хинина (табл. 21), начиная с ударных и с переходом на поддерживающие дозы. Если на этом фоне в течении 48 ч нет улучшения, последнюю дозу хинина уменьшают вдвое. При клиническом улучшении и снижении паразитемии необходимо переходить на пероральный прием хинина в сочетании с тетрациклином по обычной схеме.

Таблица 21. Химиотерапия тяжелой тропической малярии в учреждениях высшего уровня службы здравоохранения

Продолжение табл. 21

Примечание. a B районах распространения устойчивых P. falcipamm к хинину (например, в Таиланде) дополнительный пероральный прием тетрациклина в дозе 250 мг с интервалами 6 ч на протяжении 7 дней, как только больной сможет глотать таблетки; противопоказан беременным и детям младше 8 лет.

6 Если больной в предшествующие 24 ч принимал хинин или мефлохин, ударную дозу вводить нельзя.

в Если через 48 ч больной все еще нуждается в парентеральной терапии, следует вдвое сократить поддерживающую дозу (до 5 мг/кг).

Если возникают противопоказания для внутривенного введения хинина, его можно вводить глубоко в мышцу, но возникает опасность развития некрозов и образования абсцессов в месте инъекций.

При отсутствии хинина в связи с опасностью развития малярийной комы и возможностью летального исхода рекомендуется ис-

пользовать хинидина глюконат. Учитывая его кардиотоксическое действие, больному необходимо обеспечить постоянный ЭКГ-мони- торинг и измерение АД в динамике.

B случаях значительной паразитемии и непереносимости проти- вопаразитарных препаратов проводят заменное переливание крови.

ВОЗ осуществляет постоянный контроль за ситуацией по малярии во всех регионах земного шара. Обобщение результатов по лечению различных форм малярии позволило экспертам ВОЗ разработать и рекомендовать для внедрения в практику оптимальные схемы лечения.

Подробные сведения о характере и объеме лечебных мероприятий, назначаемых при лечении тяжелых и осложненных форм малярии, основанные на рекомендациях ВОЗ (1993), представлены в табл. 21 и 22.

Таблица 22. Патогенетическоелечениемалярии (ВОЗ, 1993)

Продолжение табл. 22

Продолжение табл. 22

Патогенетическое лечение при малярии играет вспомогательную роль, оно помогает корригировать возникающие нарушения, обусловленные действием возбудителя и реакцией на медикаменты.

При малярии в определенных ситуациях развивается гиповоле- мия (причина — потливость во время малярийных пароксизмов, рвота, высокая температура). У детей даже при трехдневной малярии, а у взрослых в последней стадии комы развивается клиника, напоминающая холеру (малярийный алгид): рвота, диарея, обезвоживание, падение температуры до субнормальной.

Для лечения таких больных на фоне применения противомалярийных средств используются кристаллоиды, а в случаях ацидоза — преимущественно щелочные растворы. Введение жидкости проводится под контролем гематокрита, содержания в плазме электролитов. Жидкость нужно вводить осторожно, небольшими порциями, не более 2000 мл в сутки из-за опасности развития отека легких и мозга. По возможности отдавать предпочтение пероральной дегидратации.

Гипогликемия нередко сопровождает тяжелые формы малярии, чаще тропической. Падение глюкозы в крови связано с особенностью жизнедеятельности плазмодиев (образование TNF, потребление глюкозы) и стимуляцией синтеза инсулина некоторыми противомалярийными препаратами. При развитии гипогликемии у больных появляются резкая слабость, вплоть до обморочного состояния, потливость, дрожь в теле и даже судороги. Такого больного следует напоить горячим сладким чаем и ввести внутривенно 5 % или 20 % раствор глюкозы (концентрация и количество раствора определяются степенью гипогликемии).

Гипотензия. При нарушении гемодинамики и значительном снижении АД используют плазмозаменители, допамин. От применения стероидных гормонов при этом состоянии в последнее время отказались ввиду низкой эффективности, за исключением случаев развития острого внутрисосудистого гемолиза, особенно аутоиммунного генеза (см. далее).

Энцефалопатия. Обтурация сосудов мозга паразитарными тромбами при тропической малярии обусловливает появление резкой головной боли, тошноты, рвоты, менингеальных симптомов, психомоторного возбуждения, судорог. Таким больным показаны седативные, снотворные и противосудорожные препараты (седуксен, реланиум, оксибутират натрия).

Гиперпирексия. Малярия часто протекает с очень высокой температурой (40 °С и выше), которая плохо переносится больными, особенно детьми. Иногда бывает достаточно физических процедур, снижающих температуру (обтирание холодной водой, охлаждение вентилятором, холод на магистральные сосуды шеи), но может понадобиться введение жаропонижающих средств.

Анемия. При появлении анемии наряду с этиотропными средствами назначают препараты железа, фолиевой кислоты, при выраженной анемии — переливание крови.

ОПН. При тяжелом течении малярии, осложненной комой, алги- дом, гемолитическим кризом, развивается нарушение функций почек. B этих случаях диурез постепенно падает, вплоть до полной анурии, относительная плотность мочи снижается до 1010 и ниже, нарастает содержание мочевины и креатинина. Лечение ОПН проводится в зависимости от стадии по общепринятой методике (см. лечение ОПН далее в разделе «Критические состояния»). Назначая противомалярийные препараты таким больным, первые дозы их снижать не следует, лучше сократить поддерживающие дозы.

Острый внутрисосудистый гемолиз эритроцитов требует дифференцированной тактики в зависимости от причины, его спровоцировавшей.

Паразитарный острый гемолиз может возникать только при тропической малярии у больных с большой паразитемией (100 тыс. и более плазмодиев в 1 мкл крови) на фоне очередного пароксизма малярии с массовым разрушением эритроцитов. B этих случаях назначают дезинтоксикационную терапию, продолжают лечение противомалярийными препаратами, но следует избегать применения хинина и примахина, которые могут усиливать проявления гемолиза.

Медикаментозный гемолиз начинается остро (не позднее чем через 6 ч после очередного приема хинина или примахина) у лиц, ранее принимавших эти препараты. Лечение таких больных осуществляется в отделениях реанимации. Прием препарата, вызвавшего гемолиз, немедленно прекращают. Для выведения из организма этих медикаментов, а также аутоиммунных комплексов и продуктов распада эритроцитов проводится форсированный диурез — назначают внутривенное введение 500 мг 5 % раствора глюкозы с добавлением 6 ЕД инсулина и 10 мл 2,4 % раствора эуфиллина (учитывать ypo- веньАД), затем внутривенно вводят мочегонные препараты (лазикс идр.). При необходимости назначают ацесоль, препараты гидрокарбоната натрия (восстановление гемодинамики, электролитного баланса и кислотно-основного состояния). Для снятия аллергических реакций и стабилизации АД назначают стероидные гормоны, допамин. B случаях резкого уменьшения количества эритроцитов и гемоглобина переливают эритроцитарную массу или кровь.

Геморрагический синдром. Рекомендуется применение витамина К, переливание крови и факторов свертывания. Применение гепарина оказалось неэффективным и от него отказались. Назначение аспирина и гормонов этим больным противопоказано.

При признаках отека легких необходимо ограничить введение жидкости, назначить мочегонные средства.

При лечении малярии очень важно знать характеристику штаммов в регионе, откуда приехал больной, степень и характер устойчивости малярийных плазмодиев к противомалярийным препаратам. Bo многих странах созданы специальные консультативные центры, которые помогают решить эту проблему.

Лечение малярии — сложная проблема, в каждом случае врач должен быть предельно внимательным, назначая отдельные препараты и их комбинации. Нет ни одного противомалярийного препарата, который не был бы токсичен для больного. Поэтому необходимо учитывать степень возможного риска при лечении избранными препаратами, механизм действия их (на какие стадии развития паразита они действуют), характер вероятных осложнений и т. д. Противомалярийных препаратов очень много, поэтому у врача, который занимается лечением больных малярией, под рукой всегда должны быть новейшие справочники. И каждый раз, приступая к лечению больного, следует еще заглянуть в инструкцию и справочник, не полагаясь на память.

Порядок выписки из стационара. Больные малярией выписываются после полного клинического выздоровления и завершения полного курса лечения при двух отрицательных исследованиях крови на наличие плазмодиев малярии. После окончания курса лечения и перед взятием контрольных анализов крови делается 2-дневный перерыв. Санация плазмодиеносителей проводится также в стационаре. Лица, перенесшие малярию, находятся на диспансерном учете в СЭС до истечения сроков возможной максимальной длительности болезни.

Профилактика. Общая профилактика. Комплекс профилактических мероприятий планируется в зависимости от степени эндемич- ности района, состояния иммунитета у населения, вида плазмодиев малярии и их устойчивости к медикаментам.

Важнейшим условием успешной борьбы с малярией является уничтожение комаров и прежде всего — выявление мест выплода

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ПРОСТЕЙШИтп

434 --------------------------------------------------------------------

комаров Anopheles и обработка их инсектицидами, в первую очередь ДДТ, а также осушение болот. K сожалению, резистентность комаров к ДДТ с каждым годом возрастает.

B CCCP были изданы инструкции по диагностике, лечению и профилактике малярии. Согласно этим указаниям, незамедлительному обследованию на малярию (взятие толстой капли и мазка крови) подлежат лица, прибывшие из эндемичных регионов, а также все лихорадящие больные с неустановленным на протяжении 5 дней диагнозом, с увеличением печени и селезенки, анемией и в случае повышения температуры после переливания крови.

Аицам, выезжающим в эндемичные районы, назначается химиопрофилактика, которую начинают за 1 нед до выезда, продолжают в течении всего периода пребывания в этом регионе и еще в течение 1 мес после возвращения на родину. Профилактика проводится делагилом (0,5 г 1 раз в неделю). При устойчивости P. falciparum к делагилу назначают метакельфин (фансидар) по 2 таблетки 1 раз в 10—14 дней. B случаях полирезистентности применяют препараты 3-й линии — мефлохин.

B Средней Азии и на Кавказе в очагах P. vivax с целью профилактики назначают делагил по 0,5 г 1 раз в неделю в течение всего сезона малярии, а в межсезонный период жители этих районов получают примахин по 0,027 г 1 раз в 10 дней для воздействия на тканевые формы плазмодиев. Kypc лечения примахином проводится также лицам, прибывшим из стран, неблагополучных по малярии.

Растущая полирезистентность плазмодиев к химиопрепаратам, а также устойчивость комаров к инсектицидам усложняют борьбу с малярией, ставят под большое сомнение возможность ликвидировать эту болезнь на земном шаре.

Ведутся исследования по изготовлению противомалярийных вакцин. Сложности их получения связаны с культивированием плазмодиев и отсутствием иммунологической реакции организма человека на спорозоиты. Поэтому попытки создать вакцину пока безрезультатны.